制備具有硫醇連接子和聚乙二醇化形式的前列環(huán)素化合物的方法
【專利說明】制備具有硫醇連接子和聚乙二醇化形式的前列環(huán)素化合物 的方法
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2013年3月25日提交的美國臨時申請61/805, 048號的優(yōu)先權(quán)，其全 文以引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本技術(shù)涉及前列環(huán)素衍生物的立體選擇性合成的方法，以及在該方法中有用的新 的中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 前列環(huán)素衍生物，包括曲前列環(huán)素（treprostinil)、貝前列環(huán)素（beraprost)、伊 洛前列素（iloprost)和依前列醇（epoprostenol)，是具有活性（例如抑制血小板聚集、減 少胃液分泌、抑制病變部位以及支氣管擴張）的有用的藥物化合物。它們可以用于防止、控 制和治療多種疾病和病理狀況。
[0005]曲前列環(huán)素是R.emoduhrn_?)dulin'Tyv￡_?:和Orenitram?中的活性 成分，它在美國專利4, 306, 075號中首次被描述。制備曲前列環(huán)素和其他前列環(huán)素 衍生物的方法例如在Moriarty,etalinJ.Org.Chem. 2004, 69, 1890-1902、Drug oftheFuture, 2001，26 (4) ,364-374、美國專利 6, 441，245、6, 528, 688、6, 700, 025、 6, 809, 223、6, 756, 117 ;8, 461，393 ;8, 481，782 ;8, 242, 305 ;8, 497, 393 號；美國專利申請 2012-0190888 和 2012-0197041 號；PCT公開W02012/009816 號中被描述。
[0006] 曲前列環(huán)素的多種用途和/或多種形式例如在美國專利5, 153, 222、 5, 234, 953、6, 521，212、6, 756, 033、6, 803, 386、7, 199, 157、6, 054, 486、7, 417, 070、 7, 384, 978、7, 879, 909、8, 563, 614、8, 252, 839、8, 536, 363、8, 410, 169、8, 232, 316、 8,609,728、8,350,079、8,349,892、7,999,007、8,658,694、8,653137 號；美國專利申 請公開 2005/0165111、2009/0036465、2008/0200449、2010-0076083、2012-0216801、 2008/0280986、2009-0124697、2013-0261187 號；PCT公開W000/57701 號；2013 年 3 月 15 日 提交的61/791，015號和2013年3月14日提交的61/781，303號美國臨時申請中被公開。
[0007]在美國專利 5, 202, 447 號和TetrahedronLett. 31，4493(1990)中公開了式（I) 的貝前列環(huán)素和相關(guān)的苯并前列環(huán)素類似物。進一步地，如在美國專利7, 345, 181號中公 開的，已知數(shù)種合成方法來制備苯并前列環(huán)素類似物。在美國專利申請公開2012/0323025 號和PCT公開W02013/040068中公開了制備貝前列環(huán)素和相關(guān)的化合物的方法。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 在一個方面，本發(fā)明提供了一種制備基本上同分異構(gòu)純（isomericallypure)的 形式的由通式（I)和（II)表示的藥物化合物的方法。所述方法以比已知的合成方法更少 的步驟完成，并且可以被進行來制備商業(yè)上有用的量。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種制 備前列環(huán)素衍生物（例如曲前列環(huán)素和貝前列環(huán)素）的類似物的合成方法，所述方法具有 立體選擇性、高效性、可擴展性和經(jīng)濟性。在另一個方面，通過上述方法制備了基本上同分 異構(gòu)純的化合物和中間體。此外，本發(fā)明包含治療肺高壓的方法，所述方法包括向有此需要 的個體施用所述化合物。
[0010] 在多個實施方式中，本發(fā)明了提供了一種制備式I和II的化合物的方法：
[0011]
.〇
[0012] 在式I和II中：
[0013] X是 0或CH2;
[0014] Z是 0或CH2;
[0015]
[0016] p = 0gSc1 ；
[0017] r = 1-8 ；
[0018] t=l、2 或 3;并且
[0019] w=1、2或 3。
[0020] 一個實施方式提供了一種制備式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所述 方法包括：在存在手性配體的情況下，將式III的內(nèi)消旋酸酐與式IV的酯化合物結(jié)合，以提 供式V的化合物：
[0021]
[0022] 將式V的化合物與式VI的化合物結(jié)合以形成硫醇，用水解劑將所述硫醇水解以形 成式VIII的化合物：
[0023]
[0024] 將式VIII的化合物去保護（deprotecting)，以形成式II的化合物：
[0025]
[0026] 將式II的化合物與PEG-馬來酰亞胺化合物結(jié)合，以形成式I的化合物；
[0027] 其中
[0028]X是 0 或CH2;
[0029]Z是 0 或CH2;
[0030]
[0031] p=0gSc1；
[0032] r=1-8 ；
[0033] t=1、2或3;
[0034]w=1、2或3 ;
[0035] PEG是聚乙二醇部分；
[0036] R1代表酸保護基團；并且
[0037] R4代表硫醇保護基團。
[0038] 在一些實施方式中，R1是芐基、叔丁基、二甲氧基芐基、硝基芐基或二硝基芐基基 團。
[0039] 在一些實施方式中，所述手性配體是奎寧或奎尼丁衍生物。在一些實施方式中， 所述奎寧或奎尼丁衍生物是氫化奎寧蒽醌-1，4-二基二醚（(DHQ)2AQN)、氫化奎尼丁蒽 醌-1，4-二基二醚（(DHQD) 2AQN)。
[0040] 在一些實施方式中，所述水解劑是三甲基氫氧化錫。在一些實施方式中，使用酸將 式VIII的化合物去保護。在一些實施方式中，所述酸是三氟乙酸。
[0041] 另一個實施方式提供了一種制備式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所 述方法包括：使用醇將結(jié)構(gòu)III的內(nèi)消旋酸酐去對稱化（desy_eterizing)，以提供式IX 的半酯：
[0042]
[0043] 將式IX的化合物與式X的化合物結(jié)合：
[0044]
[0045] 將式IX與式X結(jié)合的產(chǎn)物去保護，以形成式XI的化合物：
[0046]
[0047] 將式XI的化合物與式VI的化合物結(jié)合，以得到式VII的化合物：
[0048]
*
[0049] 將式VII的化合物去保護，以形成式II的化合物：
[0050]
[0051] 將式II的化合物與聚乙二醇馬來酰亞胺化合物結(jié)合，以形成式I的化合物；
[0052] 其中冗~匕口~^界^和…是如在本文中定義的：
[0053] L1 是
[0054] 并且
[0055] R5和R6中的一個代表H而另一個代表C i 6烷基、烯丙基或芳基基團。
[0056] 在一些實施方式中，R1是芐基、叔丁基、二甲氧基芐基、硝基芐基或二硝基芐基基 團。
[0057] 在其他實施方式中，R2是四氫吡喃基、芐基、甲氧基芐基、硝基芐基、叔丁基二甲基 甲硅烷基或叔甲基二甲基甲硅烷基基團。
[0058] 在一些實施方式中，使用酸將式VII的化合物去保護。在一些實施方式中，所述酸 是三氟乙酸。
[0059]另一個實施方式提供了一種制備式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，所 述方法包括：使用醇將式III的內(nèi)消旋酸酐去對稱化，以提供式IX的半酯：
[0060]
[0061] 將式IX的化合物與式VI的化合物結(jié)合，以提供式XII的化合物：
[0062]
[0063] 將式XII的化合物與式X的化合物結(jié)合：
[0064]
[0065] 將式XII與式X結(jié)合的產(chǎn)物去保護，以形成式II的化合物：
[0066]
[0067]將式II的化合物與聚乙二醇馬來酰亞胺化合物結(jié)合，以形成式I的化合物；
[0068] 其中乂^上上^口~^^尺^妒和…是如在本文中定義的：并且…代表酸保護基 團。
[0069] 在一些實施方式中，R1是芐基、叔丁基、二甲氧基芐基、硝基芐基或二硝基芐基基 團。在一些實施方式中，R2是四氫吡喃基、芐基、甲氧基芐基、硝基芐基、叔丁基二甲基甲硅 烷基或叔甲基二甲基甲硅烷基基團。在一些實施方式中，R7是Ci6烷基基團。
[0070] 在一些實施方式中，X是0，w是l，r是6并且t是2。在其他實施方式中，X是CH2， w是2,r是6并且t是2。
[0071]在一些實施方式中，式（I)、（II)、（IV)、（V)、（VII)、（VIII)、（IX)、（X)、（XI)的化 合物可以是基于曲前列環(huán)素的，即X是0,Z是CH2,w是1，p是1并且L是
(或者L'j
[0072]在一些實施方式中，式（I)、（II)、（IV)、（V)、（VII)、（VIII)、（IX)、（X)、 (XI)的化合物可以是基于貝前列環(huán)素的，即X是CH2,Z是0,w是2,p是0并且L是
[0073] 在一些實施方式中，式I的化合物的純度水平是至少90%、95%或99%。在其他 實施方式中，式II的化合物的純度水平是至少90%、95%或99%。更優(yōu)選地，式I和II的 化合物的純度水平是至少 99. 1%、99. 2%、99. 3%、99. 4%、99. 5%、99. 6%、99. 7%、99. 8% 或 99. 9%。
[0074] 在一些實施方式中，所述聚乙二醇馬來酰亞胺化合物是4-臂20KDa PEG馬來酰亞 胺。
[0075] -個實施方式提供了由本文所述的任何一種方法制備的IA的化合物：
[0076]
.6
[0077] 另一個實施方式提供了由本文所述的任何一種方法制備的IIA的化合物：
[0078]
sJil I〇.
[0079] -個實施方式提供了由本文所述的任何一種方法制備的IB的化合物：
[0080] p
[0081] 另一個實施方式提供了由本文所述的任何一種方法制備的IIB的化合物：
[0082]
[0083] 詳細說明
[0084] 此后描述了各種實施方式。應(yīng)該注意的是，具體的實施方式并非旨在作為窮盡的 描述或作為對本文討論的寬廣的方面的限制。結(jié)合特定的實施方式描述的一個方面，并非 必須被限制至該實施方式，而能夠通過任何其他實施方式來實施。
[0085] 在描述元素的內(nèi)容中（特別是在隨后的權(quán)利要求書的內(nèi)容中）的術(shù)語"一"和"一 個"和"該"以及相似的指示物的使用，應(yīng)該被解釋為覆蓋單數(shù)和復數(shù)，除非本文另有說明或 者與上下文明顯矛盾。本文的值的范圍的描述，僅僅旨在作為單獨地指向落入該范圍的每 個獨立的值的速記方法，除非本文另有說明，并且每個獨立的值猶如它在本文中被單獨地 描述地被結(jié)合進本說明書中。本文描述的所有方法可以以任何合適的順序進行，除非本文 另有說明或者除非與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有例子的或示例性語言（例如 "例如"）的使用，僅僅旨在更好地說明該實施方式，而不會造成對權(quán)利要求的范圍的限制， 除非另有說明。在本說明書中的任何語言都不應(yīng)被解釋為表示任何未請求的元素是必要 的。
[0086] 表達"包含"意為"包括但不限于"。因此，可以存在其他未提及的物質(zhì)、添加物、載 體或步驟。除非另有說明，否則"一"或"一個"意為一個或多個。
[0087] 除非另有說明，否則在說明書和權(quán)利要求書中使用的表達成分的含量、反應(yīng)條件 等的所有數(shù)字，應(yīng)該被理解為在所有情況下通過術(shù)語"約"而被修改。相應(yīng)地，除非有相反 說明，否則在以下說明書和附屬的權(quán)利要求書中列出的數(shù)值參數(shù)是近似值。每個數(shù)值參數(shù) 都應(yīng)該至少根據(jù)報導的顯著數(shù)字的數(shù)值并施加一般的的四舍五入技術(shù)而被解釋。當被用在 數(shù)字標號（例如溫度、時間、含量和濃度）（包括范圍）之前時，術(shù)語"約"表示近似值，它可 以改變（+)或㈠1〇%、5%或1%。
[0088] 如本文使用的，當被用在基團之前時，（；_" (例如(；-12、或C i-e)指該基團含有 m至n個碳原子。
[0089] 術(shù)語"烷氧基"指-0-烷基。
[0090] 如本文使用的，"鹵代"或"鹵素"或"鹵化物"可以指氟代、氯代、溴代和碘代。
[0091] 術(shù)語"烷基"指具有1至12個碳原子（即Ci-Cu烷基）或1至8個碳原子（即 Q-C；烷基）或1至4個碳原子的一階飽和脂族烴基基團。該術(shù)語以示例性的方式包含 直鏈和支鏈的羥基基團，例如甲基（ch3-)、乙基（ch3ch2-)、正丙基（ch3ch2ch2-)、異丙基 ((CH3) 2CH_)、正丁基（CH3CH2CH2CH 2_)、異丁基（(CH3) 2CHCH2_)、仲丁基（(CH3) (CH3CH2) CH-)、 叔丁基（(ch3)3c-)、正戊基（ch3ch2ch2ch2ch2-)、以及新戊基（(ch3)3cch2-)。
[0092] 術(shù)語"芳基"指具有6至10個環(huán)碳原子的一階芳族單環(huán)或雙環(huán)。芳基的例子包括 苯基和萘基。稠合的環(huán)可以是或不是芳族的，條件是連接點是位于芳族碳原子。
[0093] 取代基和變量的組合僅僅是導致形成穩(wěn)定的化合物的組合。如本文使用的術(shù)語 "穩(wěn)定的"指具有如下穩(wěn)定性的化合物，它足以允許制備并且維持化合物的完整性足夠長的 時間來被用于本文詳述的目的。
[0094] 如本文使用的，術(shù)語"前藥"指能夠在生物條件下（體外或體內(nèi)）水解、氧化或反 應(yīng)以提供活性化合物的化合物的衍生物。前藥的例子包括但不限于包含可生物水解的基團 的化合物的衍生物，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、 可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸鹽類似物（例如單磷酸鹽、 二磷酸鹽或三磷酸鹽）。
[0095] 如本文使用的，"水合物"是化合物的如下形式，其中水分子以某個比例結(jié)合為化 合物的結(jié)構(gòu)復合物的組成部分。
[0096] 如本文使用的，"溶劑化物"是化合物的如下形式，其中溶劑分子以某個比例結(jié)合 為化合物的結(jié)構(gòu)復合物的組成部分。
[0097]"藥學上可接受的"在本說明書中是指可用于制備通常是安全的、無毒的并且既非 生物的亦非不希望的藥物組合物，并且包含可用于獸醫(yī)用途以及人類藥物用途。
[0098]"藥學上可接受的鹽"是指如上定義的藥學上可接受的鹽，并且它具有所需的藥 理活性。這些鹽包含用有機和無機酸形成的酸加成鹽，例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、 磷酸、乙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸、抗壞血酸等?？梢杂糜袡C和無機的堿形成堿加成鹽，例如鈉、氨、鉀、鈣、乙醇胺、 二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、膽堿等。被包含的是本文的任何通式的化合物的藥學上可接受 的鹽。
[0099] 根據(jù)其結(jié)構(gòu)，如本文使用的短語"藥學上可接受的鹽"是指化合物的藥學上可接 受的有機或無機酸或堿鹽。代表性的藥學上可接受的鹽包括例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽、 銨鹽、水溶性和水不溶性鹽，例如乙酸鹽、安索西?。?, 4-二氨基芪-2, 2-二磺酸鹽）、苯磺 酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、 樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽（clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽 (edetate)、乙二磺酸鹽、依托酸鹽（estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸 鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸基阿散酸鹽（glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽 (hexylresorcinate)、哈胺、氫溴酸