專利名稱：維生素d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥用產(chǎn)品或其藥學(xué)上允許的溶劑合物的維生素D3衍生物，使用維生素D3衍生物的治療劑、含有維生素D3衍生物的藥用組合物及其制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及具有中性白細(xì)胞浸潤(rùn)抑制活性、惡性腫瘤細(xì)胞等的生長(zhǎng)抑制及分化誘導(dǎo)作用的1-α-羥基維生素D3衍生物，或其藥學(xué)允許的溶劑合物，用于治療炎性呼吸道疾病、惡性腫瘤等的含有作為活性成分的維生素D3衍生物的治療劑，含有維生素D3衍生物的藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
活性維生素D3衍生物在小腸中具有鈣吸收刺激活性，以及在骨中的骨吸收和骨生成的控制活性，以及用作由各種鈣代謝紊亂引起的疾病的治療劑。近年來，除上述活性外又發(fā)現(xiàn)了免疫調(diào)節(jié)活性、細(xì)胞增生抑制活性和細(xì)胞分化誘導(dǎo)活性。例如，正在研究的申請(qǐng)有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療劑(日本未審查專利公開第56-26820號(hào))、抗過敏劑(日本未審查專利公開第63-107928號(hào)，英國(guó)專利第2260904號(hào)(GB2260904-A))、牛皮癬治療劑(日本未審查專利公開第3-68009號(hào))、因血栓烷(thromboxane)A2引起的疾病的治療劑(日本未審查專利公開第5-294834號(hào))、濕疹和皮炎治療劑(日本未審查專利公開第7-291868號(hào))等。
另一方面，呼吸道感染是基于病原體侵犯克服感染防御機(jī)制時(shí)的疾病，而且治療主要基于通過使用支氣管擴(kuò)張藥，祛痰劑等改善對(duì)呼吸道的清除。但是當(dāng)感染急劇加重的情況，主要治療是針對(duì)病原細(xì)菌的強(qiáng)抗菌治療。然而，多數(shù)突出的病癥在再次急劇加重時(shí)常變得更壞。另外，極度依賴于抗菌劑的現(xiàn)行治療由于耐藥菌如MRSA的出現(xiàn)正接受重新認(rèn)識(shí)。
近來，對(duì)慢性下呼吸道感染疾病小劑量長(zhǎng)期服用紅霉素的作用已有報(bào)道，并引起了注意。慢性下呼吸道感染疾病是在下述疾病中觀察到的細(xì)菌感染的通用名，所述疾病有慢性支氣管炎、擴(kuò)張性毛細(xì)支氣管炎(panbronchiolitis)、支氣管擴(kuò)張等(有時(shí)包括伴隨感染的支氣管哮喘、慢性肺氣腫、肺結(jié)核后遺癥等)。盡管這些疾病的名稱不同，但已知全部這些疾病都有常見病癥如大量的膿性痰、疲勞、呼吸困難及血氧過少。關(guān)于紅霉素的作用機(jī)制，可以理解紅霉素的功能不是簡(jiǎn)單依賴其抗菌活性，即，紅霉素不作用于細(xì)菌本身，而是作用于聚集在支氣管上的伴隨細(xì)菌的炎性細(xì)胞，特別是在中性白細(xì)胞上。即中性白細(xì)胞通過由感染引起的各種刺激浸潤(rùn)到組織中以便釋放蛋白酶以及活性氧，而這些物質(zhì)產(chǎn)生上皮的損傷、纖毛(ciliary)運(yùn)動(dòng)困難和粘膜過度分泌對(duì)呼吸道生理功能產(chǎn)生壞的影響，紅霉素作用于這些過程?；诖朔N考慮，藥物抑制肺組織中性白細(xì)胞的浸潤(rùn)或抑制中性白細(xì)胞的活性，可以用作炎癥呼吸困難，例如慢性下呼吸道感染疾病的治療劑。
另外，關(guān)于惡性腫瘤細(xì)胞的影響，已有報(bào)道活性維生素D3衍生物具有各種生理活性如增生抑制、分化誘導(dǎo)及免疫功能的調(diào)節(jié)作用。例如，已有報(bào)道，活性維生素D3衍生物顯示對(duì)下述細(xì)胞的增生抑制作用或分化誘導(dǎo)作用，所述細(xì)胞有白血病細(xì)胞(Cancer TreatmentReports,69,1399-1407(1985)及Cancer Res.,43,5862-5867(1983))、結(jié)腸癌癥細(xì)胞(Gut,33,1660-1663(1992)和Jpn.J.Cancer Res.,88,1052-1062(1997))、哺乳動(dòng)物腫瘤細(xì)胞(CancerRes.,53,2534-2537(1993)、前列腺癌細(xì)胞(Endocrinology,132,1952-1960(1993))等。此外，關(guān)于人結(jié)腸癌癥的發(fā)生，已有關(guān)于發(fā)生率與維生素D3吸收之間的相互關(guān)系的報(bào)道(Lancet,1,307-309(1985))。
從治療的角度而言，惡性腫瘤的治療是重要的難題，已經(jīng)開發(fā)了許多惡性腫瘤的治療劑。然而，多數(shù)這些治療劑的作用機(jī)制是基于細(xì)胞功能失調(diào)，并且經(jīng)常伴隨嚴(yán)重的副作用。另外，對(duì)有些種類的腫瘤沒有有效的治療劑。再這些情況下，開發(fā)顯示基于不同于常規(guī)治療劑的作用機(jī)制并且副作用小的治療作用的惡性腫瘤治療劑是迫切需要的。
盡管迄今已經(jīng)研究了維生素D的作用，尤其是活性維生素D3及其衍生物對(duì)惡性腫瘤的治療作用(列如，日本未審查專利公開第57-149224號(hào))，由于高鈣血癥(認(rèn)為是歸因于于維生素D的的特殊生理作用)在實(shí)際人的治療中引起嚴(yán)重副作用的事實(shí)，一直沒有得到滿意的治療效果。為了開發(fā)這些化合物成為惡性腫瘤的治療劑，因而假定使用這些化合物是有效的，在保持維生素D對(duì)惡性腫瘤的增生抑制作用和分化誘導(dǎo)作用的同時(shí)不誘導(dǎo)產(chǎn)生高鈣血癥。
本發(fā)明的介紹本發(fā)明的目的是提供作為炎性呼吸道疾病的有效的治療劑并具有對(duì)中性白細(xì)胞浸潤(rùn)的抑制作用而不誘導(dǎo)高鈣血癥的新的維生素D3衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供作為惡性腫瘤有效的治療劑并具有對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制及分化誘導(dǎo)作用而不誘導(dǎo)高鈣血癥的新的維生素D3衍生物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供通過使用這些維生素D3衍生物作為活性成分治療炎性呼吸道疾病的治療方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供通過使用這些維生素D3衍生物作為活性成分治療惡性腫瘤的治療方法。
本發(fā)明的另一目的是提供由這些維生素D3衍生物作為活性成分構(gòu)成的藥用組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供生產(chǎn)這些維生素D3衍生物的方法。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的上述目的通過由下述通式[1]所示的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽來完成，所述通式如下
。
在上述式[1]20-位的碳原子的構(gòu)型可以是(S)-構(gòu)型或(R)構(gòu)型。當(dāng)R3和R4、R5和R6、R7和R8、X和Y、或A和B連接的碳原子成為不對(duì)稱中心時(shí)，碳原子的構(gòu)型可以是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型。此外，當(dāng)A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵時(shí)，雙鍵的構(gòu)型可以是(E)-構(gòu)型或(Z)構(gòu)型。另外，本發(fā)明包括此類立體異構(gòu)體任意比例的混合物。
此外，根據(jù)本發(fā)明，上述本發(fā)明的目的通過使用治療有效量的上述維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物作為活性成分對(duì)炎性呼吸道疾病治療的方法來完成。
另外，根據(jù)本發(fā)明，上述本發(fā)明的目的通過使用治療有效量的上述維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物作為活性成分對(duì)惡性腫瘤治療的方法來完成。
再有，根據(jù)本發(fā)明，上述本發(fā)明的目的通過會(huì)有上述維生素D3衍生物或其藥學(xué)允許的溶劑合物及藥學(xué)上允許的載體的藥用組合物來完成。
另外，根據(jù)本發(fā)明，上述本發(fā)明的目的通過生產(chǎn)活性維生素D3衍生物來完成，其中維生素D3衍生物在第一和第三位的用三(C1-C7烷基)硅烷基保護(hù)的羥基，用由四氟硼酸堿金屬鹽與無機(jī)酸組合構(gòu)成的試劑脫保護(hù)處理來完成。
圖式的簡(jiǎn)單說明

圖1所繪顯示在兩周重復(fù)給已在腎囊中植入人惡性腫瘤細(xì)胞的小鼠服以活性維生素D3(1α,25(OH)2D3)或本發(fā)明化合物(第1126b號(hào))后測(cè)得的血中鈣濃度。
C對(duì)照組*相對(duì)于對(duì)照組有顯著統(tǒng)計(jì)意義。
(Dunnett方法5％的顯著性水平)***相對(duì)于對(duì)照組有顯著統(tǒng)計(jì)意義。
(Dunnett方法0.01％的顯著性水平)圖2所繪顯示在兩周重復(fù)給已在腎囊中植入HL-60細(xì)胞的小鼠服以活性維生素D3(1α,25(OH)2D3)或本發(fā)明化合物(第1126b號(hào))后測(cè)得的移植細(xì)胞聚集的大小(腫瘤面積)。
C對(duì)照組*相對(duì)于對(duì)照組有顯著統(tǒng)計(jì)意義。
(Dunnett方法5％的顯著性水平)圖2所繪顯示在兩周重復(fù)給已在腎囊中植入HT-29細(xì)胞的鼠服以活性1α維生素D3(1a,25(OH)2D3)或本發(fā)明化合物(第1126b號(hào))后測(cè)得的移植細(xì)胞聚集的大小(腫瘤面積)。
C對(duì)照組*相對(duì)于對(duì)照組有顯著統(tǒng)計(jì)意義。
(Dunnett方法5％的顯著性水平)***相對(duì)于對(duì)照組有顯著統(tǒng)計(jì)意義。
(Dunnett方法0.01％的顯著性水平)進(jìn)行本發(fā)明的最佳模式用于本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)定義如下。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指正常或分支脂肪族烴基或芳香族基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指正?；蚍种е咀鍩N氧基或芳族烴氧基。
術(shù)語(yǔ)“?；笔侵刚；蚍种е咀鍩N羰基或芳族烴羰基。
術(shù)語(yǔ)“酰氧基”是指正?；蚍种е咀鍩N-羰基氧基或正常或分支芳族烴羰基氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指正常或分支脂肪族烴硫基或芳族烴硫基。
在上述式[1]中，Z是1a、1b或1c。其中優(yōu)選1a或1b。
在上述式[1]中，R1和R2可以彼此相同或不同，可分別為氫原子、三(C1-C7烴基)硅烷基、乙酰基、甲氧基甲基或四氫吡喃基團(tuán)。其中最優(yōu)選的情況是R1和R2都為氫原子。
另外，當(dāng)R1和R2各為三(C1-C7烷基)硅烷基時(shí)，例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基及三芐基硅烷基等，可引用作為優(yōu)選的具體實(shí)施例。
在上述式[1]中，R3和R4可以彼此相同或不同，可分別為氫原子、羥基、C2-C8酰氧基、C1-C7烷氧基、C1-C6烷硫基或任選由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基。
當(dāng)R3和R4分別為C1-C7烷氧基時(shí)，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和芐氧基等可引用作為具體的實(shí)例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基和芐氧基。特別是甲氧基、乙氧基和丙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
當(dāng)R3和R4分別為C1-C6烷硫基時(shí)，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲-丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和苯硫基等可引用作為具體的實(shí)施例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲-丁硫基和叔丁硫基。特別是甲硫基、乙硫基和丙硫基是最優(yōu)選的。
當(dāng)R3和R4分別為C2-C8酰氧基時(shí)，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲-丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基和苯甲酰氧基等可引用作為具體的實(shí)例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選C2-C4酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲-丁酰氧基和苯甲酰氧基。
當(dāng)R3和R4分別為任選由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基時(shí)，所述C1-C7烷基可在任一位置由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代。作為此類烷基的具體實(shí)例，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、芐基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基、羥庚基、羥芐基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、苯甲酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基丙基、苯甲酰氧基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、芐氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、芐氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和芐氧基丙基等可以引用。在這些基團(tuán)中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、芐基、羥甲基、羥乙基、羥芐基、乙酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、苯甲酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、苯甲酰氧基丙基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、甲氧基乙基、芐氧基乙基、甲氧基丙基和芐氧基丙基。特別是，甲基、乙基、丙基、芐基、羥甲基、甲氧基甲基和芐氧基甲基是最優(yōu)選的。
優(yōu)選的R3和R4的結(jié)合如下R3和R4之一是羥基，而另一個(gè)為任選由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R3和R4之一是氫原子，而另一個(gè)為任選由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R3和R4都分別是氫原子；或R3和R4都分別是任選由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基，其中取代基在R3和R4上是相同的或不同的。在上述式[1]中，R5,R6,R7和R8可以彼此相同或不同，可各自為氫原子、羥基、C1-C7烷基或C2-C8酰氧基。其中優(yōu)選氫原子和C1-C7烷基。當(dāng)R5,R6,R7和R8各自為C1-C7烷基時(shí)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基和芐基可引用作為具體的實(shí)例。其中優(yōu)選，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別優(yōu)選甲基、乙基和丙基。當(dāng)R5,R6,R7和R8各自為C2-C8酰氧基時(shí)，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲-丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基和苯甲酰氧基等可引用作為具體的實(shí)例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選C2-C4酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲-丁酰氧基和苯甲酰氧基。
在上述式[1]中，R9是氫原子、羥基、C1-C7烷氧基和C1-C6烷硫基。當(dāng)R9是C1-C7烷基時(shí)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和芐基可引用作為具體的實(shí)例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選C1-C4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別是，甲基、乙基和丙基是最優(yōu)選的。
當(dāng)R9是C1-C6烷硫基時(shí)，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲-丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和苯硫基等可引用作為具體的實(shí)例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選C1-C4烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲-丁硫基和叔丁硫基。特別是甲硫基、乙硫基和丙硫基是最優(yōu)選的。另外，除上述基團(tuán)外，R9優(yōu)選氫原子或羥基。
在上述式[1]中，R10是氫原子、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基，及其中，氫原子是優(yōu)選的。
當(dāng)R10是C1-C7烷基時(shí)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和芐基等可引用作為具體的實(shí)例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選C1-C4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。特別是，甲基、乙基和丙基是最優(yōu)選的。
另外，當(dāng)R10是C1-C7烷氧基時(shí)，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和芐氧基等可引用作為具體的實(shí)例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基和叔丁氧基。特別是甲氧基、乙氧基和丙氧基是最優(yōu)選的。
在上述式[1]中，A和B可以彼此相同或不同，可分別為氫原子、羥基、或一起表示單鍵。其中優(yōu)選的情況是A和B分別為氫，A是羥基和B是氫原子，及A和B一起表示單鍵。特別是，在A和B分別為氫，及A和B一起表示單鍵的情況是最優(yōu)選的。
在上述式[1]中，X和Y與其所連接的碳原子接合一起形成羰基，其中之一為氫原子而另一個(gè)為羥基，或其中之一為氫原子而另一個(gè)為C2-C8酰氧基。其中最優(yōu)選的情況是X和Y與其所連接的碳原子接合一起形成羰基，其中之一為氫原子而另一個(gè)為羥基。
當(dāng)X和Y之一為氫及另一個(gè)為C2-C8酰氧基時(shí)，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲-丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基和苯甲酰氧基等可引用作為C2-C8酰氧基的具體實(shí)例。在這些基團(tuán)中優(yōu)選C2-C4酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基和仲-丁酰氧基。
在式[1]中，n是0-2的整數(shù)。特別是n優(yōu)選為0或1。
在式[1]中，m是0-2的整數(shù)。特別是m優(yōu)選為0或1。本發(fā)明的維生素D3衍生物可任選轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上允許的溶劑合物。為了此目的所用的溶劑的例子包括水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲醚、苯、甲苯、DMF、DMSO等。特別是，水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯可引用作為優(yōu)選的實(shí)例。由上述式[1]表示的本發(fā)明的維生素D3衍生物優(yōu)選的具體實(shí)例見于表1-1至表1-14和表2-1至表2-3。此外，在這些化合物中，在20-位的碳原子構(gòu)型包括(S)-構(gòu)型和(R)-構(gòu)型。當(dāng)R3和R4、R5和R6、R7和R8、X和Y、或A和B連接的碳原子成為不對(duì)稱中心時(shí)，碳原子的構(gòu)型可以是(S)-構(gòu)型和(R)構(gòu)型。此外，當(dāng)A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵時(shí)，雙鍵的構(gòu)型包括(E)-構(gòu)型和(Z)-構(gòu)型。
表1-1化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào) n m A,B X,Y R1,R2R3,R4R5,R6R7,R81101 0 0 雙鍵羰基 H,H H,H H,H H,H1102 1 0 雙鍵羰基 H,H H,H H,H H,H1103 2 0 雙鍵羰基 H,H H,H H,H H,H1104 0 1 雙鍵羰基 H,H H,H H,H H,H1105 1 1 雙鍵羰基 H,H H,H H,H H,H1106 2 1 雙鍵羰基 H,H H,H H,H H,H11070 2 雙鍵 羰基 H,H H,HH,H H,H11081 2 雙鍵 羰基 H,H H,HH,H H,H11092 2 雙鍵 羰基 H,H H,HH,H H,H11100 0 雙鍵 羰基 H,H H,Me H,H H,H11111 0 雙鍵 羰基 H,H H,Me H,H H,H11120 0 雙鍵 羰基 H,H H,Et H,H H,H11131 0 雙鍵 羰基 H,H H,Et H,H H,H11140 0 雙鍵 羰基 H,H H,Pr H,H H,H11151 0 雙鍵 羰基 H,H H,Pr H,H H,H11160 0 雙鍵 羰基 H,H Me,Me H,H H,H11171 0 雙鍵 羰基 H,H Me,Me H,H H,H11180 1 雙鍵 羰基 H,H H,Me H,H H,H11191 1 雙鍵 羰基 H,H H,Me H,H H,H11200 1 雙鍵 羰基 H,H H,Et H,H H,H11211 1 雙鍵 羰基 H,H H,Et H,H H,H11220 1 雙鍵 羰基 H,H H,Pr H,H H,H11231 1 雙鍵 羰基 H,H H,Pr H,H H,H11240 1 雙鍵 羰基 H,H Me,Me H,H H,H11251 1 雙鍵 羰基 H,H Me,Me H,H H,H11260 0 雙鍵 羰基 H,H Me,OH H,H H,H11271 0 雙鍵 羰基 H,H Me,OH H,H H,H11282 0 雙鍵 羰基 H,H Me,OH H,H H,H11290 1 雙鍵 羰基 H,H Me,OH H,H H,H11301 1 雙鍵 羰基 H,H Me,OH H,H H,H11312 1 雙鍵 羰基 H,H Me,OH H,H H,H11320 0 雙鍵 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H11331 0 雙鍵 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H11342 0 雙鍵 羰基 H,H Me,OAc H,H H,H1135 0 1 雙鍵 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1136 1 1 雙鍵 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1137 2 1 雙鍵 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1138 0 0 雙鍵 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1139 1 0 雙鍵 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1140 2 0 雙鍵 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1141 0 1 雙鍵 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1142 1 1 雙鍵 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1143 2 1 雙鍵 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1144 0 0 雙鍵 羰基 H,HEt,OH H,HH,H1145 1 0 雙鍵 羰基 H,HEt,OH H,HH,H表1-2化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81146 0 1 雙鍵 羰基 H,HEt,OH H,HH,H1147 1 1 雙鍵 羰基 H,HEt,OH H,HH,H1148 0 0 雙鍵 羰基 H,HPr,OH H,HH,H1149 1 0 雙鍵 羰基 H,HPr,OH H,HH,H1150 0 1 雙鍵 羰基 H,HPr,OH H,HH,H1151 1 1 雙鍵 羰基 H,HPr,OH H,HH,H1152 0 0 雙鍵 羰基 H,HCH2Ph,OH H,HH,H1153 1 0 雙鍵 羰基 H,HCH2Ph,OH H,HH,H1154 0 1 雙鍵 羰基 H,HCH2Ph,OH H,HH,H1155 1 1 雙鍵 羰基 H,HCH2Ph,OH H,HH,H1156 0 0 雙鍵 羰基 H,HMe,CH2OH H,HH,H1157 1 0 雙鍵 羰基 H,HMe,CH2OH H,HH,H1158 0 1 雙鍵 羰基 H,HMe,CH2OH H,HH,H11591 1 雙鍵 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H11600 1 雙鍵 羰基 H,H H,OMe H,H H,H11611 1 雙鍵 羰基 H,H H,OMe H,H H,H11620 1 雙鍵 羰基 H,H H,OEt H,H H,H11631 1 雙鍵 羰基 H,H H,OEt H,H H,H11640 1 雙鍵 羰基 H,H H,SMe H,H H,H11651 1 雙鍵 羰基 H,H H,SMe H,H H,H11660 1 雙鍵 羰基 H,H H,tBu H,H H,H11671 1 雙鍵 羰基 H,H H,tBu H,H H,H11680 1 雙鍵 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H11691 1 雙鍵 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H11700 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Me H,H11711 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Me H,H11720 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Et H,H11731 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Et H,H11740 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Pr H,H11751 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Pr H,H11760 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Me H,H11771 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Me H,H11780 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Et H,H11791 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Et H,H11800 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Pr H,H11811 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,Pr H,H11820 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,H H,Me11831 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,H H,Me11840 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,H H,Et11851 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,H H,Et11860 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,H H,tBu1187 1 1 雙鍵 羰基 H,H H,H H,HH,tBu表1-3化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81201 0 0 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1202 1 0 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1203 2 0 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1204 0 1 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1205 1 1 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1206 2 1 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1207 0 2 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1208 1 2 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1209 2 2 H,H 羰基 H,HH,H H,HH,H1210 0 0 H,H 羰基 H,HH,MeH,HH,H1211 1 0 H,H 羰基 H,HH,MeH,HH,H1212 0 0 H,H 羰基 H,HH,EtH,HH,H1213 1 0 H,H 羰基 H,HH,EtH,HH,H1214 0 0 H,H 羰基 H,HH,PrH,HH,H1215 1 0 H,H 羰基 H,HH,PrH,HH,H1216 0 0 H,H 羰基 H,HMe,Me H,HH,H1217 1 0 H,H 羰基 H,HMe,Me H,HH,H1218 0 1 H,H 羰基 H,HH,MeH,HH,H1219 1 1 H,H 羰基 H,HH,MeH,HH,H1220 0 1 H,H 羰基 H,HH,EtH,HH,H1221 1 1 H,H 羰基 H,HH,EtH,HH,H1222 0 1 H,H 羰基 H,HH,PrH,HH,H1223 1 1 H,H 羰基 H,HH,PrH,HH,H1224 0 1 H,H 羰基 H,HMe,Me H,HH,H1225 1 1 H,H 羰基 H,HMe,Me H,HH,H1226 0 0 H,H 羰基 H,HMe,OH H,HH,H1227 1 0 H,H 羰基 H,HMe,OH H,HH,H1228 2 0 H,H 羰基 H,HMe,OH H,HH,H1229 0 1 H,H 羰基 H,HMe,OH H,HH,H1230 1 1 H,H 羰基 H,HMe,OH H,HH,H1231 2 1 H,H 羰基 H,HMe,OH H,HH,H1232 0 0 H,H 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1233 1 0 H,H 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1234 2 0 H,H 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1235 0 1 H,H 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1236 1 1 H,H 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1237 2 1 H,H 羰基 H,HMe,OAc H,HH,H1238 0 0 H,H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1239 1 0 H,H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1240 2 0 H,H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1241 0 1 H,H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1242 1 1 H,H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1243 2 1 H,H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1244 0 0 H,H 羰基 H,HEt,OH H,HH,H1245 1 0 H,H 羰基 H,HEt,OH H,HH,H表1-4 化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n m A,B X,Y R1,R2R3,R4 R5,R6 R7,R812460 1 H,H 羰基 H,HEt,OH H,H H,H12471 1 H,H 羰基 H,HEt,OH H,H H,H12480 0 H,H 羰基 H,HPr,OH H,H H,H12491 0 H,H 羰基 H,HPr,OH H,H H,H12500 1 H,H 羰基 H,HPr,OH H,H H,H12511 1 H,H 羰基 H,HPr,OH H,H H,H12520 0 H,H 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H12531 0 H,H 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H12540 1 H,H 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H12551 1 H,H 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H12560 0 H,H 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H12571 0 H,H 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H12580 1 H,H 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H12591 1 H,H 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H12600 1 H,H 羰基 H,HH,OMe H,H H,H12611 1 H,H 羰基 H,HH,OMe H,H H,H12620 1 H,H 羰基 H,HH,OEt H,H H,H12631 1 H,H 羰基 H,HH,OEt H,H H,H12640 1 H,H 羰基 H,HH,SMe H,H H,H12651 1 H,H 羰基 H,HH,SMe H,H H,H12660 1 H,H 羰基 H,HH,tBu H,H H,H12671 1 H,H 羰基 H,HH,tBu H,H H,H12680 1 H,H 羰基 H,HH,烯丙基 H,H H,H12691 1 H,H 羰基 H,HH,烯丙基 H,H H,H12700 0 H,H 羰基 H,HH,H H,Me H,H12711 0 H,H 羰基 H,HH,H H,Me H,H12720 0 H,H 羰基 H,HH,H H,Et H,H12731 0 H,H 羰基 H,HH,H H,Et H,H1274 0 0 H,H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1275 1 0 H,H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1276 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1277 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Me H,H1278 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1279 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Et H,H1280 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1281 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1282 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,Me1283 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,Me1284 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,Et1285 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,Et1286 0 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,tBu1287 1 1 H,H 羰基 H,H H,H H,H H,tBu表1-5合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n mA,BX,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81301 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1302 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1303 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1304 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1305 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1306 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1307 0 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1308 1 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1309 2 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH,H H,H1310 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,Me H,H H,H13111 0 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Me H,H H,H13120 0 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Et H,H H,H13131 0 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Et H,H H,H13140 0 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Pr H,H H,H13151 0 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Pr H,H H,H13160 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,Me H,H H,H13171 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,Me H,H H,H13180 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Me H,H H,H13191 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Me H,H H,H13200 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Et H,H H,H13211 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Et H,H H,H13220 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Pr H,H H,H13231 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,Pr H,H H,H13240 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,Me H,H H,H13251 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,Me H,H H,H13260 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OH H,H H,H13271 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OH H,H H,H13282 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OH H,H H,H13290 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OH H,H H,H13301 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OH H,H H,H13312 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OH H,H H,H13320 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H13331 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H13342 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H13350 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H13361 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H13372 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H13380 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1339 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1340 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1341 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1342 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1343 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1344 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,HEt,OH H,H H,H1345 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,HEt,OH H,H H,H表1-6化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n mA,B X,Y R1,R2 R3,R4R5,R6 R7,R81346 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,HEt,OH H,H H,H1347 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,HEt,OH H,H H,H1348 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,HPr,OH H,H H,H1349 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,HPr,OH H,H H,H1350 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,HPr,OH H,H H,H1351 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,HPr,OH H,H H,H1352 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H1353 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H1354 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H1355 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H1356 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H1357 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H1358 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H1359 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H1360 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,OMe H,H H,H1361 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,OMe H,H H,H1362 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,HH,OEt H,H H,H13631 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,OEt H,H H,H13640 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,SMe H,H H,H13651 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,SMe H,H H,H13660 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,tBu H,H H,H13671 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,tBu H,H H,H13680 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H13691 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,烯丙基 H,H H,H13700 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Me H,H13711 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Me H,H13720 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Et H,H13731 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Et H,H13740 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H13751 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H13760 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Me H,H13771 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Me H,H13780 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Et H,H13791 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Et H,H13800 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H13811 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,Pr H,H13820 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,Me13831 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,Me13840 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,Et13851 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,Et13860 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,tBu13871 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H,H H,tBu表1-7合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81401 0 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1402 1 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1403 2 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1404 0 1 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1405 1 1 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1406 2 1 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1407 0 2 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1408 1 2 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1409 2 2 雙鍵 OH,H H,HH,H H,HH,H1410 0 0 雙鍵 OH,H H,HH,MeH,HH,H1411 1 0 雙鍵 OH,H H,HH,MeH,HH,H1412 0 0 雙鍵 OH,H H,HH,EtH,HH,H1413 1 0 雙鍵 OH,H H,HH,EtH,HH,H1414 0 0 雙鍵 OH,H H,HH,PrH,HH,H1415 1 0 雙鍵 OH,H H,HH,PrH,HH,H1416 0 0 雙鍵 OH,H H,HMe,Me H,HH,H1417 1 0 雙鍵 OH,H H,HMe,Me H,HH,H1418 0 1 雙鍵 OH,H H,HH,MeH,HH,H1419 1 1 雙鍵 OH,H H,HH,MeH,HH,H1420 0 1 雙鍵 OH,H H,HH,EtH,HH,H1421 1 1 雙鍵 OH,H H,HH,EtH,HH,H1422 0 1 雙鍵 OH,H H,HH,PrH,HH,H1423 1 1 雙鍵 OH,H H,HH,PrH,HH,H1424 0 1 雙鍵 OH,H H,HMe,Me H,HH,H1425 1 1 雙鍵 OH,H H,HMe,Me H,HH,H1426 0 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OH H,HH,H1427 1 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OH H,HH,H1428 2 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OH H,HH,H1429 0 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OH H,HH,H1430 1 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OH H,HH,H1431 2 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OH H,HH,H1432 0 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OAc H,HH,H1433 1 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OAc H,HH,H1434 2 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OAc H,HH,H1435 0 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OAc H,HH,H1436 1 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OAc H,HH,H1437 2 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OAc H,HH,H1438 0 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1439 1 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1440 2 0 雙鍵 OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1441 0 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1442 1 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1443 2 1 雙鍵 OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,HH,H1444 0 0 雙鍵 OH,H H,HEt,OH H,HH,H1445 1 0 雙鍵 OH,H H,HEt,OH H,HH,H表1-8 化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合號(hào)n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81446 0 1 雙鍵 OH,H H,HEt,OH H,HH,H1447 1 1 雙鍵 OH,H H,HEt,OH H,HH,H1448 0 0 雙鍵 OH,H H,HPr,OH H,HH,H1449 1 0 雙鍵 OH,H H,HPr,OH H,HH,H1450 0 1 雙鍵 OH,H H,HPr,OH H,HH,H1451 1 1 雙鍵 OH,H H,HPr,OH H,HH,H14520 0 雙鍵 OH,H H,HCH2Ph,OH H,HH,H14531 0 雙鍵 OH,H H,HCH2Ph,OH H,HH,H14540 1 雙鍵 OH,H H,HCH2Ph,OH H,HH,H14551 1 雙鍵 OH,H H,HCH2Ph,OH H,HH,H14560 0 雙鍵 OH,H H,HMe,CH2OH H,HH,H14571 0 雙鍵 OH,H H,HMe,CH2OH H,HH,H14580 1 雙鍵 OH,H H,HMe,CH2OH H,HH,H14591 1 雙鍵 OH,H H,HMe,CH2OH H,HH,H14600 1 雙鍵 OH,H H,HH,OMe H,HH,H14611 1 雙鍵 OH,H H,HH,OMe H,HH,H14620 1 雙鍵 OH,H H,HH,OEt H,HH,H14631 1 雙鍵 OH,H H,HH,OEt H,HH,H14640 1 雙鍵 OH,H H,HH,SMe H,HH,H14651 1 雙鍵 OH,H H,HH,SMe H,HH,H14660 1 雙鍵 OH,H H,HH,tBu H,HH,H14671 1 雙鍵 OH,H H,HH,tBu H,HH,H14680 1 雙鍵 OH,H H,HH,烯丙基H,HH,H14691 1 雙鍵 OH,H H,HH,烯丙基H,HH,H14700 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Me H,H14711 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Me H,H14720 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Et H,H14731 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Et H,H14740 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Pr H,H14751 0 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Pr H,H14760 1 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Me H,H14771 1 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Me H,H14780 1 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Et H,H14791 1 雙鍵 OH,H H,HH,H H,Et H,H1480 0 1 雙鍵 OH,H H,H H,HH,Pr H,H1481 1 1 雙鍵 OH,H H,H H,HH,Pr H,H1482 0 1 雙鍵 OH,H H,H H,HH,HH,Me1483 1 1 雙鍵 OH,H H,H H,HH,HH,Me1484 0 1 雙鍵 OH,H H,H H,HH,HH,Et1485 1 1 雙鍵 OH,H H,H H,HH,HH,Et1486 0 1 雙鍵 OH,H H,H H,HH,HH,tBu1487 1 1 雙鍵 OH,H H,H H,HH,HH,tBu表1-9化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n m A,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81501 0 0 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1502 1 0 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1503 2 0 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1504 0 1 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1505 1 1 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1506 2 1 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1507 0 2 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1508 1 2 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1509 2 2 H,H OH,H H,H H,HH,HH,H1510 0 0 H,H OH,H H,H H,Me H,HH,H1511 1 0 H,H OH,H H,H H,Me H,HH,H1512 0 0 H,H OH,H H,H H,Et H,HH,H1513 1 0 H,H OH,H H,H H,Et H,HH,H1514 0 0 H,H OH,H H,H H,Pr H,HH,H1515 1 0 H,H OH,H H,H H,Pr H,HH,H1516 0 0 H,H OH,H H,H Me,Me H,HH,H15171 0 H,H OH,H H,H Me,Me H,HH,H15180 1 H,H OH,H H,H H,Me H,HH,H15191 1 H,H OH,H H,H H,Me H,HH,H15200 1 H,H OH,H H,H H,Et H,HH,H15211 1 H,H OH,H H,H H,Et H,HH,H15220 1 H,H OH,H H,H H,Pr H,HH,H15231 1 H,H OH,H H,H H,Pr H,HH,H15240 1 H,H OH,H H,H Me,Me H,HH,H15251 1 H,H OH,H H,H Me,Me H,HH,H15260 0 H,H OH,H H,H Me,OH H,HH,H15271 0 H,H OH,H H,H Me,OH H,HH,H15282 0 H,H OH,H H,H Me,OH H,HH,H15290 1 H,H OH,H H,H Me,OH H,HH,H15301 1 H,H OH,H H,H Me,OH H,HH,H15312 1 H,H OH,H H,H Me,OH H,HH,H15320 0 H,H OH,H H,H Me,OAcH,HH,H15331 0 H,H OH,H H,H Me,OAcH,HH,H15342 0 H,H OH,H H,H Me,OAcH,HH,H15350 1 H,H OH,H H,H Me,OAcH,HH,H15361 1 H,H OH,H H,H Me,OAcH,HH,H15372 1 H,H OH,H H,H Me,OAcH,HH,H15380 0 H,H OH,H H,H Me,OCOn-BuH,HH,H15391 0 H,H OH,H H,H Me,OCOn-BuH,HH,H15402 0 H,H OH,H H,H Me,OCOn-BuH,HH,H15410 1 H,H OH,H H,H Me,OCOn-BuH,HH,H15421 1 H,H OH,H H,H Me,OCOn-BuH,HH,H15432 1 H,H OH,H H,H Me,OCOn-BuH,HH,H15440 0 H,H OH,H H,H Et,OH H,HH,H1545 1 0 H,H OH,H H,H Et,OH H,HH,H表1-10化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合號(hào)n m A,B X,Y R1,R2R3,R4R5,R6 R7,R81546 0 1 H,H OH,H H,H Et,OH H,HH,H1547 1 1 H,H OH,H H,H Et,OH H,HH,H1548 0 0 H,H OH,H H,H Pr,OH H,HH,H1549 1 0 H,H OH,H H,H Pr,OH H,HH,H1550 0 1 H,H OH,H H,H Pr,OH H,HH,H1551 1 1 H,H OH,H H,H Pr,OH H,HH,H1552 0 0 H,H OH,H H,H CH2Ph,OH H,HH,H1553 1 0 H,H OH,H H,H CH2Ph,OH H,HH,H1554 0 1 H,H OH,H H,H CH2Ph,OH H,HH,H1555 1 1 H,H OH,H H,H CH2Ph,OH H,HH,H1556 0 0 H,H OH,H H,H Me,CH2OH H,HH,H1557 1 0 H,H OH,H H,H Me,CH2OH H,HH,H1558 0 1 H,H OH,H H,H Me,CH2OH H,HH,H1559 1 1 H,H OH,H H,H Me,CH2OH H,HH,H1560 0 1 H,H OH,H H,H H,OMe H,HH,H1561 1 1 H,H OH,H H,H H,OMe H,HH,H1562 0 1 H,H OH,H H,H H,OEt H,HH,H1563 1 1 H,H OH,H H,H H,OEt H,HH,H1564 0 1 H,H OH,H H,H H,SMe H,HH,H1565 1 1 H,H OH,H H,H H,SMe H,HH,H1566 0 1 H,H OH,H H,H H,tBu H,HH,H1567 1 1 H,H OH,H H,H H,tBu H,HH,H1568 0 1 H,H OH,H H,H H，烯丙基 H,HH,H1569 1 1 H,H OH,H H,H H，烯丙基 H,H H,H1570 0 0 H,H OH,H H,H H,H H,Me H,H1571 1 0 H,H OH,H H,H H,H H,Me H,H1572 0 0 H,H OH,H H,H H,H H,Et H,H1573 1 0 H,H OH,H H,H H,H H,Et H,H1574 0 0 H,H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1575 1 0 H,H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1576 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,Me H,H1577 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,Me H,H1578 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,Et H,H1579 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,Et H,H1580 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1581 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,Pr H,H1582 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,Me1583 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,Me1584 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,Et1585 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,Et1586 0 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,tBu1587 1 1 H,H OH,H H,H H,H H,H H,tBu表1-11化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n m A,BX,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81601 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1602 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1603 2 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1604 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H1605 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,H16062 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,HH,H H,H16070 2 A=H,B=OH 羰基 H,HH,HH,H H,H16081 2 A=H,B=OH 羰基 H,HH,HH,H H,H16092 2 A=H,B=OH 羰基 H,HH,HH,H H,H16100 0 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Me H,H H,H16111 0 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Me H,H H,H16120 0 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Et H,H H,H16131 0 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Et H,H H,H16140 0 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Pr H,H H,H16151 0 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Pr H,H H,H16160 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,Me H,H H,H16171 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,Me H,H H,H16180 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Me H,H H,H16191 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Me H,H H,H16200 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Et H,H H,H16211 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Et H,H H,H16220 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Pr H,H H,H16231 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,Pr H,H H,H16240 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,Me H,H H,H16251 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,Me H,H H,H16260 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OH H,H H,H16271 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OH H,H H,H16282 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OH H,H H,H16290 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OH H,H H,H16301 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OH H,H H,H16312 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OH H,H H,H16320 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H16331 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H1634 2 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H1635 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H1636 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H1637 2 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OAc H,H H,H1638 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1639 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1640 2 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1641 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1642 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1643 2 1 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1644 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,HEt,OH H,H H,H1645 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,HEt,OH H,H H,H表1-12 化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n mA,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81646 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,HEt,OH H,H H,H1647 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,HEt,OH H,H H,H1648 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,HPr,OH H,H H,H1649 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,HPr,OH H,H H,H1650 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,HPr,OH H,H H,H1651 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,HPr,OH H,H H,H1652 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H1653 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H1654 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H1655 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,HCH2Ph,OH H,H H,H1656 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,HMe,CH2OH H,H H,H1657 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1658 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1659 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H Me,CH2OH H,H H,H1660 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1661 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,OMe H,H H,H1662 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1663 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,OEt H,H H,H1664 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1665 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,SMe H,H H,H1666 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1667 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,tBu H,H H,H1668 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H，烯丙基 H,H H,H1669 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H，烯丙基 H,H H,H1670 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Me H,H1671 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Me H,H1672 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Et H,H1673 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Et H,H1674 0 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1675 1 0 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1676 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Me H,H1677 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Me H,H1678 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Et H,H1679 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Et H,H1680 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1681 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,Pr H,H1682 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,Me1683 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,Me1684 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,H H,H H,H H,Et1685 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,H H,H H,Et1686 0 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,H H,H H,tBu1687 1 1 A=H,B=OH 羰基 H,HH,H H,H H,tBu表1-13化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n mA,BX,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R81701 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1702 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1703 2 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1704 0 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1705 1 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1706 2 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1707 0 2 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1708 1 2 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1709 2 2 A=OH,B=H OH,H H,HH,H H,H H,H1710 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,Me H,H H,H1711 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,Me H,H H,H1712 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,Et H,H H,H1713 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,Et H,H H,H1714 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,Pr H,H H,H1715 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,Pr H,H H,H1716 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,Me H,H H,H1717 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,Me H,H H,H1718 0 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,Me H,H H,H1719 1 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,Me H,H H,H1720 0 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,Et H,H H,H1721 1 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,Et H,H H,H1722 0 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,Pr H,H H,H1723 1 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,Pr H,H H,H1724 0 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,Me H,H H,H1725 1 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,Me H,H H,H1726 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OH H,H H,H1727 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OH H,H H,H1728 2 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OH H,H H,H1729 0 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OH H,H H,H1730 1 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OH H,H H,H1731 2 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OH H,H H,H1732 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OAc H,H H,H1733 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OAc H,H H,H1734 2 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OAc H,H H,H1735 0 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OAc H,H H,H1736 1 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OAc H,H H,H1737 2 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OAc H,H H,H1738 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1739 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1740 2 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1741 0 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1742 1 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1743 2 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,OCOn-Bu H,H H,H1744 0 0 A=OH,B=H OH,H H,HEt,OH H,H H,H1745 1 0 A=OH,B=H OH,H H,HEt,OH H,H H,H表1-14化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1a]化合物編號(hào)n mA,B X,Y R1,R2 R3,R4 R5,R6 R7,R817460 1 A=OH,B=H OH,H H,HEt,OH H,H H,H17471 1 A=OH,B=H OH,H H,HEt,OH H,H H,H17480 0 A=OH,B=H OH,H H,HPr,OH H,H H,H17491 0 A=OH,B=H OH,H H,HPr,OH H,H H,H17500 1 A=OH,B=H OH,H H,HPr,OH H,H H,H17511 1 A=OH,B=H OH,H H,HPr,OH H,H H,H17520 0 A=OH,B=H OH,H H,HCH2Ph,OH H,H H,H17531 0 A=OH,B=H OH,H H,HCH2Ph,OH H,H H,H17540 1 A=OH,B=H OH,H H,HCH2Ph,OH H,H H,H17551 1 A=OH,B=H OH,H H,HCH2Ph,OH H,H H,H17560 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,CH2OH H,H H,H17571 0 A=OH,B=H OH,H H,HMe,CH2OH H,H H,H17580 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,CH2OH H,H H,H17591 1 A=OH,B=H OH,H H,HMe,CH2OH H,H H,H17600 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,OMe H,H H,H17611 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,OMe H,H H,H17620 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,OEt H,H H,H17631 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,OEt H,H H,H17640 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,SMe H,H H,H17651 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,SMe H,H H,H17660 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,tBu H,H H,H17671 1 A=OH,B=H OH,H H,HH,tBu H,H H,H17680 1 A=OH,B=H OH,H H,HH，烯丙基 H,H H,H17691 1 A=OH,B=H OH,H H,HH，烯丙基 H,H H,H17700 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,HH,Me H,H17711 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,HH,Me H,H17720 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,HH,Et H,H17731 0 A=OH,B=H OH,H H,HH,HH,Et H,H17740 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Pr H,H17751 0 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Pr H,H17760 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Me H,H17771 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Me H,H17780 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Et H,H17791 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Et H,H17800 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Pr H,H17811 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,Pr H,H17820 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,Me17831 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,Me17840 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,Et17851 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,Et17860 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,tBu17871 1 A=OH,B=H OH,H H,H H,H H,H H,tBu表2-1化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1b]化合物編號(hào)n m A,B X,Y R1,R2 R7,R8R9R102101 0 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H H2102 1 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H H2103 2 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H H2104 0 0 雙鍵 羰基 H,H H,H Me H2105 1 0 雙鍵 羰基 H,H H,H Me H2106 2 0 雙鍵 羰基 H,H H,H Me H2107 0 0 雙鍵 羰基 H,H H,H 戊基 H2108 1 0 雙鍵 羰基 H,H H,H 戊基 H2109 2 0 雙鍵 羰基 H,H H,H 戊基 H2110 0 0 雙鍵 羰基 H,H H,H H Me21111 0 雙鍵 羰基 H,HH,HHMe21122 0 雙鍵 羰基 H,HH,HHMe21130 0 雙鍵 羰基 H,HH,HMe Me21141 0 雙鍵 羰基 H,HH,HMe Me21152 0 雙鍵 羰基 H,HH,HMe Me21160 0 雙鍵 羰基 H,HMe,Me HH21171 0 雙鍵 羰基 H,HMe,Me HH21182 0 雙鍵 羰基 H,HMe,Me HH21190 0 雙鍵 羰基 H,HH,HHOMe21201 0 雙鍵 羰基 H,HH,HHOMe21212 0 雙鍵 羰基 H,HH,HHOMe21220 0 雙鍵 羰基 H,HH,HHOEt21231 0 雙鍵 羰基 H,HH,HHOEt21242 0 雙鍵 羰基 H,HH,HHOEt21250 1 雙鍵 羰基 H,HH,HHH21261 1 雙鍵 羰基 H,HH,HHH21272 1 雙鍵 羰基 H,HH,HHH21280 1 雙鍵 羰基 H,HH,HHMe21291 1 雙鍵 羰基 H,HH,HHMe21302 1 雙鍵 羰基 H,HH,HHMe21310 1 雙鍵 羰基 H,HMe,Me HH21321 1 雙鍵 羰基 H,HMe,Me HH21332 1 雙鍵 羰基 H,HMe,Me HH21340 1 雙鍵 羰基 H,HMe,Me Me H21351 1 雙鍵 羰基 H,HMe,Me Me H21362 1 雙鍵 羰基 H,HMe,Me Me H21370 1 雙鍵 羰基 H,HH,HHOEt21381 1 雙鍵 羰基 H,HH,HHOEt2139 2 1 雙鍵 羰基 H,H H,HH OEt2140 0 2 雙鍵 羰基 H,H H,HH H2141 1 2 雙鍵 羰基 H,H H,HH H2142 2 2 雙鍵 羰基 H,H H,HH H表2-2化合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1b]化合物編號(hào)n mA,B X,Y R1,R2 R7,R8 R9R102201 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH H2202 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH H2203 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH H2204 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH H2205 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH H2206 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH H2207 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H戊基 H2208 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H戊基 H2209 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H戊基 H2210 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HMeMe2211 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HMeMe2212 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HMeMe2213 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HMeMe2214 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HMeMe2215 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HMeMe2216 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2217 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2218 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2219 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH OMe2220 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,HH OMe2221 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OMe2222 0 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2223 1 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2224 2 0 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2225 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2226 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2227 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2228 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H Me2229 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H Me2230 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H Me2231 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2232 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2233 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me H H2234 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me MeH2235 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me MeH2236 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H Me,Me MeH2237 0 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2238 1 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2239 2 1 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H OEt2240 0 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2241 1 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H2242 2 2 A=OH,B=H 羰基 H,H H,H H H表2-3合物結(jié)構(gòu)式[1],Z=[1b]化合物編號(hào)n m A,BX,Y R1,R2 R7,R8R9 R102301 0 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H H2302 1 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H H2303 2 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H H23040 0 雙鍵 H,OH H,H H,H Me H23051 0 雙鍵 H,OH H,H H,H Me H23062 0 雙鍵 H,OH H,H H,H Me H23070 0 雙鍵 H,OH H,H H,H 戊基 H23081 0 雙鍵 H,OH H,H H,H 戊基 H23092 0 雙鍵 H,OH H,H H,H 戊基 H23100 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H H23111 0 雙鍵 H,OH H,H H,H Me H23122 0 雙鍵 H,OH H,H H,H Me H23130 0 雙鍵 H,OH H,H H,H Me Me23141 0 雙鍵 H,OH H,H H,H Me Me23152 0 雙鍵 H,OH H,H H,H Me Me23160 0 雙鍵 H,OH H,H Me,Me H H23171 0 雙鍵 H,OH H,H Me,Me H H23182 0 雙鍵 H,OH H,H Me,Me H H23190 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H OMe23201 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H OMe23212 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H OMe23220 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H OEt23231 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H OEt23242 0 雙鍵 H,OH H,H H,H H OEt23250 1 雙鍵 H,OH H,H H,H H H23261 1 雙鍵 H,OH H,H H,H H H23272 1 雙鍵 H,OH H,H H,H H H23280 1 雙鍵 H,OH H,H H,H H Me23291 1 雙鍵 H,OH H,H H,H H Me23302 1 雙鍵 H,OH H,H H,H H Me23310 1 雙鍵 H,OH H,H Me,Me H H23321 1 雙鍵 H,OH H,HMe,MeHH23332 1 雙鍵 H,OH H,HMe,MeHH23340 1 雙鍵 H,OH H,HMe,MeMe H23351 1 雙鍵 H,OH H,HMe,MeMe H23362 1 雙鍵 H,OH H,HMe,MeMe H23370 1 雙鍵 H,OH H,HH,H HOEt23381 1 雙鍵 H,OH H,HH,H HOEt23392 1 雙鍵 H,OH H,HH,H HOEt23400 2 雙鍵 H,OH H,HH,H HH23411 2 雙鍵 H,OH H,HH,H HH23422 2 雙鍵 H,OH H,HH,H HH由上述式[1]表示的維生素D3衍生物的生產(chǎn)可以例如，通過下述式[2]表示的醛與下述式[3]或下述式[4]表示的化合物在堿催化劑存在下以醛醇縮合反應(yīng)及任選脫水、脫保護(hù)、還原、異構(gòu)化等的組合反應(yīng)來進(jìn)行。

的定義相同；R3a和R4a彼此相同或不同，可分別是氫原子、羥基、保護(hù)的羥基、C2-C8酰氧基、C1-C7烷氧基、C1-C6烷硫基或任選由羥基、保護(hù)的羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R5a、R6a、R7a和R8a彼此相同或不同，可分別是氫原子、羥基、保護(hù)的羥基、C1-C7烷基或C2-C8酰氧基；R9a是氫原子、羥基、保護(hù)的羥基、C1-C7烷氧基或C1-C6烷硫基]。由[1](Z是[1a]；A是羥基及B是氫原子；X和Y與它們結(jié)合的碳原子一起表示羰基)或[1](Z是[1b]；A是羥基及B是氫原子；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物，或由[1](Z是[1a]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)或由[1](Z是[1b]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物通過由上述式[2]表示的醛與上述式[3]或式[4]表示的化合物之間的醛醇縮合反應(yīng)，然后任選通過R3a至R9a分別是保護(hù)的羥基的情況下脫保護(hù)得到的。由[1](Z是[1a]；A是羥基及B是氫原子；X和Y它們與結(jié)合的碳原子一起表示羰基)或[1](Z是[1b]；A是羥基及B是氫原子；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物可通過對(duì)之進(jìn)行脫水反應(yīng)轉(zhuǎn)化成由[1](Z是[1a]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)或由[1](Z是[1b]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物。
在上述醛醇縮合反應(yīng)中的堿催化劑的實(shí)例包括，例如，無機(jī)堿催化劑如碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫化鈉，有機(jī)堿催化劑如1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳烯(DBU)及有機(jī)金屬堿催化劑如二異丙基氨基化鋰、六甲基二硅烷基氨基化鋰或六甲基二硅烷基氨基化鈉。特別是，氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙基氨基化鋰或六甲基二硅烷基氨基化鋰可引用作為優(yōu)選的實(shí)施例。所用堿催化劑的量為基于用作原料醛的0.1-10當(dāng)量，優(yōu)選0.5-3當(dāng)量。此外，用于激發(fā)反應(yīng)的添加量任選加入反應(yīng)體系中。此處，由上述式[2]表示的醛與上述式[3]或[4]表示的化合物進(jìn)行化學(xué)計(jì)量等摩爾反應(yīng)，但為了確保反應(yīng)完成，使用時(shí)優(yōu)選其中任一物質(zhì)(是易得的)稍微過量于另一物質(zhì)。
用于醛醇縮合反應(yīng)的有機(jī)溶劑實(shí)例包括醇溶劑如甲醇或乙醇，含鹵素溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，烴溶劑如己烷或甲苯，醚溶劑如四氫呋喃或二噁烷水溶性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，所述溶劑的混合物等。溶劑可考慮化合物的溶解性和反應(yīng)性進(jìn)行選擇。對(duì)于反應(yīng)溫度，一般使用在-78℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間一般取決于堿催化劑、反應(yīng)溶劑及所用的反應(yīng)溫度。一般優(yōu)選反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行直至當(dāng)使用分析方法如薄層色譜檢測(cè)時(shí)，由上述式[3]或[4]表示的化合物，或由上述式[2]表示的醛消失時(shí)止。
在脫水反應(yīng)中使用的脫水劑的實(shí)例包括酸如硫酸氫鉀、草酸、對(duì)-甲苯磺酸、碘或無水硫酸銅，鹵化劑如亞硫酰氯或磷酰氯，磺化劑如甲磺酰氯等。所用試劑的量是基于[1](Z是[1a]；A是羥基及B是氫原子；X和Y與它們結(jié)合的碳原子一起表示羰基)或[1](Z是[1b]；A是羥基及B是氫原子；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)醛醇縮合加合物的1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
通過還原如此得到的由[1](Z是[1a]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)或由[1](Z是[1b]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物的側(cè)鏈上的羰基可以得到由下式[1](Z是[1a]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y之一是氫原子，另一個(gè)是羥基)或由[1](Z是[1b]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y之一是氫原子，另一個(gè)是羥基)表示的維生素D3衍生物。

在此還原反應(yīng)中，硼氫化鈉-氯化銫、二異丁基氫化鋁(DIBAH)、9-硼雙環(huán)[3,3,1]壬烷(9-BBN)、正丁基硼氫化鋁、K-Selectride、三異丁基鋁等可用作還原劑。類似的還原反應(yīng)可通過由[1](Z是[1a]；A是羥基及B是氫原子；X和Y與它們結(jié)合的碳原子一起表示羰基)或[1](Z是[1b]；A是羥基及B是氫原子；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物來進(jìn)行，以及在此情況下，可以得到由下式[1](Z是[1a]；A是羥基及B是氫原子；X和Y之一是氫原子，另一個(gè)是羥基)或由[1](Z是[1b]；A是羥基及B是氫原子；X和Y之一是氫原子，另一個(gè)是羥基)表示的維生素D3衍生物。

另外，由上述還原反應(yīng)得到的[1](Z是[1a]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y之一是氫原子，另一個(gè)是羥基)可以通過在側(cè)鏈酮的α,β-位上雙鍵的環(huán)氧化及接著處理所得環(huán)氧環(huán)進(jìn)行還原開環(huán)反應(yīng)，然后進(jìn)行仲羥基的氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成由[1](Z是[1a]；A是氫原子及B是羥基；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物。

此外，如下所示，在如上式[1](Z是[1a]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)的側(cè)鏈酮的α,β-位上雙鍵的還原可以得到下式[1](Z是[1a]；A和B分別是氫原子；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物。

在此還原反應(yīng)中，用硼氫化鈉、Na2S2O4、NaHTe、氫化三正丁基錫、K-Selectride、或氫化鋁鋰-碘化銅(Ⅰ)還原，或Birch還原等是合適的。
此外，如下所示，在如上式[1](Z是[1a]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(E構(gòu)型)；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)的側(cè)鏈酮的α,β-位上雙鍵的異構(gòu)化可以得到下式[1](Z是[1c]；X和Y與其的碳原子合作一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物，或下式[1](Z是[1a]；A和B作為一個(gè)整體一起表示雙鍵(Z構(gòu)型)；X和Y與其結(jié)合的碳原子一起表示羰基)表示的維生素D3衍生物。

在此異構(gòu)化中，可以使用過渡金屬化合物如氯化銠或紫外線。這樣得到的由上式[1]表示的化合物可以任選轉(zhuǎn)變成由下述式[1]表示的維生素D3衍生物，其中R1和R2分別為經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)的氫。
本發(fā)明的維生素D3衍生物例鏈的轉(zhuǎn)變將由實(shí)施例詳細(xì)說明。
脫保護(hù)反應(yīng)可以按照已知方法(例如,Caverly,Tetrahedron,20,4609-4619(1987))進(jìn)行，并且可以使用脫保護(hù)劑例如，四丁基氟化銨、對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓、氟化氫等。在此反應(yīng)中可以使用的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括含鹵素溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，烴溶劑如己烷或甲苯，醚溶劑如四氫呋喃或二噁烷，水溶性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，所述溶劑的混合物等。溶劑可考慮化合物的溶解性和反應(yīng)性進(jìn)行選擇。反應(yīng)溫度一般在-20℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間取決于脫水劑、脫保護(hù)劑、反應(yīng)溶劑及所用的反應(yīng)溫度，以及一般優(yōu)選反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行直至當(dāng)使用分析方法如薄層色譜檢測(cè)時(shí)，反應(yīng)原料消失時(shí)止。此外，在脫保護(hù)反應(yīng)中，由式[1]表示的維生素D3衍生物(其中R1和R2是三(C1-C7烷基)硅烷基)的脫保護(hù)可以通過結(jié)合使用由四氟硼酸或無機(jī)酸的堿金屬鹽組成的試劑進(jìn)行?？梢允褂盟姆鹚岬膲A金屬鹽、四氟硼酸鋰、四氟硼酸鈉或四氟硼酸鉀，及可以使用無機(jī)酸、鹽酸、硫酸等。優(yōu)選以基于欲脫保護(hù)羥基的1-3當(dāng)量使用四氟硼酸的堿金屬鹽，并且以0.05-3當(dāng)量使用無機(jī)酸。對(duì)于反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間可以與上述脫保護(hù)反應(yīng)的情況相似的條件進(jìn)行。特別是當(dāng)使用乙腈或二氯甲烷作溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選在0℃至室溫及反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選在10分鐘至約1小時(shí)。
另外，使用由四氟硼酸的堿金屬鹽與無機(jī)酸合用組成的試劑的脫保護(hù)反應(yīng)一般適合于在1-和3-位羥基用三(C1-C7烷基)硅烷基保護(hù)的維生素D3衍生物。
由上述式[2]表示的醛可以例如，按照下述圖示合成。
n是0的醛可通過已知方法(國(guó)際專利WO90/0991；Caverly,Tetrahedron,20,4609-4619(1987))由維生素D2得到。n是1或2的醛化合物可由下述圖示1或圖示2所示的已知的組合方法得到。圖示1


另外，上述式[3]及[4]表示的化合物可由商業(yè)購(gòu)得或可由結(jié)合已知方法生產(chǎn)。此外，由本發(fā)明的上述式[1]表示的維生素D3衍生物也可由下述生產(chǎn)方法制備。即上述式[1]表示的維生素D3衍生物可由下述式[5]表示的化合物與由下述式[6]表示的烯-炔化合物在鈀催化劑存在下偶合得到。
所得衍生物可進(jìn)一步任選通過進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成由上述式[1]表示的維生素D3衍生物(其中R1和R2分別是氫原子)。
中定義的相同；Q為溴原子或碘原子]。
作為在偶合反應(yīng)中的鈀催化劑例如，可使用0-或2-價(jià)有機(jī)鈀化合物和三取代磷化合物的混合物[摩爾比率是(1∶1)-(1∶10)]。鈀化合物的實(shí)施例可包括例如，四(三苯膦)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)鈀(O)-氯仿加合物和乙酸鈀。三取代磷化合物的實(shí)例進(jìn)一步包括三苯基膦和三丁基膦。作為優(yōu)選的鈀催化劑的實(shí)例，可以引用三(二亞芐基丙酮)鈀(O)-氯仿加合物與三苯基膦合用[(1∶1)-(1∶10)]。另外所用的鈀催化劑的量在基于上述式[5]表示的化合物的1-100mol％的范圍，優(yōu)選5-30mol％。此處，上述式[5]表示的化合物與上述式[6]表示的烯-炔化合物進(jìn)行化學(xué)計(jì)量等摩爾反應(yīng)，但為了確保反應(yīng)完成，使用時(shí)優(yōu)選其中任一物質(zhì)(是易得的)稍微過量于另一物質(zhì)。
用于偶合反應(yīng)的有機(jī)溶劑實(shí)例包括烴溶劑如己烷或甲苯，醚溶劑如四氫呋喃或二噁烷，水溶性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，所述溶劑的混合物等并優(yōu)選在充分脫氣之后使用。關(guān)于反應(yīng)溫度，一般使用在室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溶劑及所用的反應(yīng)溫度，以及一般優(yōu)選反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行直至當(dāng)使用分析方法如薄層色譜檢測(cè)時(shí)，由上述式[5]表示的環(huán)烷酮化合物與由上述式[6]表示的烯-炔化合物消失時(shí)止。此外，優(yōu)選反應(yīng)在除鈀催化劑存在外，例如，還在堿存在下如三乙胺或二異丙基胺吸收氯化氫進(jìn)行。至于堿的量，優(yōu)選一當(dāng)量或更多基于上述式[5]表示的環(huán)烷酮化合物，及同時(shí)可任選使用堿作為溶劑。另外，脫保護(hù)反應(yīng)可按照上述方法進(jìn)行。
在本發(fā)明的生產(chǎn)方法中用作原料的上述式[5]表示的化合物可以例如，經(jīng)由下述式[7]表示的化合物與下述式[3]或[4]以發(fā)生醛醇縮合反應(yīng)及任選對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物脫水、脫保護(hù)、還原、異構(gòu)化等處理制得，如圖示3所示。這些反應(yīng)基本上以如上述的在由上述式[2]表示的化合物與由上述式[3]或[4]表示的化合物之間的醛醇縮合反應(yīng)及任選在醛醇縮合反應(yīng)后進(jìn)行脫水、脫保護(hù)、還原、異構(gòu)化等相同的方式進(jìn)行，得到上述式[1]表示的化合物。

用于上述圖示3中的化合物[7]可以進(jìn)一步由如圖示4(n=0)、圖示5(n=1)和圖示6(n=2)所示的綜合己知方法來制備。圖示4

文獻(xiàn)1:J.Org.Chem.,51,1264(1986)圖示5

圖示6

此外，由上述式[3]和[4]表示的化合物是商業(yè)化產(chǎn)品或可由結(jié)合的已知方法生成。
這樣得到的維生素D3衍生物如上述任選轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上允許的溶劑合物。
另外，本發(fā)明提供包含對(duì)上述炎性呼吸道疾病治療有效量的維生素D3衍生物治療劑以及使用此類藥劑治療所述疾病的方法。
作為本發(fā)明治療劑及治療方法的目的的炎性呼吸道疾病包括，例如一種或不少于兩種選自下述疾病的炎性呼吸道疾病急性上呼吸道感染、慢性竇炎、過敏性鼻炎、慢性下呼吸道感染、肺氣腫、肺炎、氣喘、肺結(jié)核后遺癥、急性呼吸窘迫綜合征及肺纖維變性。
尤其是，一種或不少于兩種選自例如，感冒、急性咽炎、急性鼻炎、急性竇炎、急性扁桃體炎、急性喉炎、急性會(huì)厭炎、及急性支氣管炎的急性上呼吸道感染或一種或不少于兩種選自例如，慢性支氣管炎、擴(kuò)散性毛細(xì)支氣管炎及支氣管擴(kuò)張的慢性下呼吸道感染是優(yōu)選引用作為本發(fā)明目的的炎性呼吸道疾病。
另外，本發(fā)明提供包含對(duì)惡性腫瘤治療有效量的維生素D3衍生物作為活性成份的治療劑以及使用該藥劑治療所述疾病的方法。給予該治療劑可以用于癌癥確診后減小腫瘤體積及抑制腫瘤的生長(zhǎng)，或用于手術(shù)或放療后防止癌癥的復(fù)發(fā)。進(jìn)一步而言，治療目標(biāo)的惡性腫瘤的類別沒有特殊限制，但特別是，白血病、結(jié)腸癌、前列腺腫瘤、乳腺癌、肺癌、腦瘤及黑素瘤可以引用作為優(yōu)選的目的。
此外，本發(fā)明提供治療選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、高血壓、脫發(fā)、痤瘡、牛皮癬和皮炎疾病的包含治療有效量的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物的治療劑以及使用該治療劑治療所述疾病的方法。
用于各種疾病的本發(fā)明治療劑可以口服、或經(jīng)靜脈、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮膚、鼻內(nèi)、或直腸途徑的胃腸外給藥，或吸入給藥。
用于口服給藥的劑型包括片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、液體劑、懸浮劑、糖漿劑、膠囊劑等。
片劑可按照常規(guī)方法使用由下述賦形劑組成的添加劑制備如乳糖、淀粉、碳酸鈣、結(jié)晶纖維素或硅酸；粘合劑如羧甲基纖維素、甲基纖維素、磷酸鈣或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如藻酸鈉、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、或硬脂酸單甘油酯；濕潤(rùn)劑如甘油；吸收劑如高嶺土或膠體二氧化硅；潤(rùn)滑劑如滑石或顆粒硼酸等。
丸劑、粉劑及顆粒劑由常規(guī)方法也使用類似于上述的添加劑制備。
液體制劑如液體劑、懸浮劑及糖漿劑也可按照常規(guī)方法制備。作為載體例如，甘油酯如甘油三辛酸酯、甘油三乙酸酯或碘化的罌粟油脂肪酸酯；水；醇如乙醇；以及油性基質(zhì)如液體石蠟、椰子油、大豆油、芝麻油或玉米油等。
膠囊劑可通過向明膠囊等填充粉末、顆?；蛞后w藥用組合物等制備。
用于靜脈、皮下及肌內(nèi)給藥的劑型包括滅菌水溶液、非水溶液等形式的注射劑。在水溶液的情況下使用例如，生理鹽水等作溶劑。在非水溶液情況下使用例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、注射允許的有機(jī)酯如油酸乙酯或碘化的罌粟油脂肪酸酯等作為溶劑?？上蜃⑸渌幱媒M合物中任選加入等滲劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑等，及制劑可通過充分的滅菌處理如通過細(xì)菌阻留(bacterium-retaining)漏斗過濾、混合殺菌或照射處理滅菌。制劑也可以制成無菌固體制劑，在注射使用前用滅菌水或滅菌溶劑溶解。
此外，本發(fā)明化合物可以用α,β或γ-環(huán)糊精、甲基化環(huán)糊精等制備的籠形化合物的形式使用。所述化合物也可作為類脂形式的注射劑使用。
經(jīng)皮膚給藥的劑型包括膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、溶液劑等?br> 膏劑的基質(zhì)包括例如，脂肪酸如蓖麻油、橄欖油、芝麻油、或紅花油；羊毛脂；白或黃凡士林或親水凡士林；石蠟；高級(jí)醇如油醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇或己基癸醇；二元醇如甘油、雙甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇或1,3-丁二醇等。另外，作為本發(fā)明化合物的溶解劑，可以復(fù)合使用乙醇、二甲基亞砜、聚乙二醇等?？梢匀芜x加入保護(hù)劑如對(duì)氧基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、水楊酸、山梨酸或硼酸；抗氧化劑如丁基羥基茴香醚或二丁基羥基甲苯等。
此外，為了刺激膏劑經(jīng)皮膚吸收，可以復(fù)合使用吸收促進(jìn)劑如己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯。為了提高穩(wěn)定性，也可以使用以α,β或γ-環(huán)糊精、甲基化環(huán)糊精等制成的籠形化合物形式的本發(fā)明化合物。膏劑可以按常規(guī)方法制備。
對(duì)于霜?jiǎng)?，?yōu)選水包油型的劑型以穩(wěn)定本發(fā)明化合物?？梢赃M(jìn)一步使用上述脂肪油、高級(jí)醇、二元醇等作為霜?jiǎng)┑幕|(zhì)，及使用二乙二醇、丙二醇、山梨醇單脂肪酸酯、多乙氧基醚、十二烷基硫酸鈉等。也可進(jìn)一步加入上述防腐劑、抗氧化劑等。另外，在膏劑的情況下，可以使用以環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等制成的籠形化合物形式的本發(fā)明化合物。霜?jiǎng)┛砂闯Ｒ?guī)方法制備。
洗劑的實(shí)例包括懸浮型洗劑、乳化型洗劑和溶液型洗劑。懸浮型洗劑是使用懸浮劑如藻酸鈉、黃蓍膠(traganth)、或羧甲基纖維素鈉，及任選加入抗氧化劑、防腐劑等制備的。
乳化型洗劑是按照常規(guī)方法使用乳化劑如山梨醇單脂肪酸酯、多乙氧基醚或十二烷基硫酸鈉制得的。將本發(fā)明化合物溶于醇如乙醇并任選加入抗氧化劑、防腐劑等。
除上述劑型外，還可以引用糊劑、泥敷劑、氣霧劑等。具有這些劑型的藥用制劑可按照常規(guī)方法制備。
用于鼻腔給藥的藥用制劑可按液體或粉末組合物的形式提供。液體制劑的基質(zhì)使用水、鹽水、磷酸緩沖液、乙酸緩沖液等，并且液體制劑可進(jìn)一步含有表面活性劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或增稠劑。作為粉末制劑的基質(zhì)優(yōu)選水吸收基質(zhì)。水吸收基質(zhì)的實(shí)例包括溶于水的聚丙烯酸鹽如聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀和聚丙烯酸銨；纖維素低級(jí)烷基醚如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；直鏈淀粉；支鏈淀粉(pullulan)等，以及水難溶的纖維素化合物如結(jié)晶纖維素、α-纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；淀粉化合物如羥丙基淀粉、羧甲基淀粉、交聯(lián)淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉和果膠；蛋白質(zhì)如明膠、酪蛋白和酪蛋白酸鈉；膠類如阿拉伯膠、黃蓍膠和葡甘露聚糖膠；聚乙烯聚吡咯烷酮(polyvinyl polypyrrolidion)、交聯(lián)聚丙烯酸及其鹽、交聯(lián)聚乙烯醇等。這些化合物可以單獨(dú)使用或以其兩種或多種的混合物形式使用。所述粉末制劑可進(jìn)一步復(fù)合使用抗氧化劑、著色劑、保護(hù)劑、崩解劑、防腐劑等。這些液體和粉末制劑可以通過例如，分別使用噴霧裝置應(yīng)用等。
對(duì)于直腸給藥使用普通栓劑如明膠軟膠囊。
另外，對(duì)于吸入劑，通過單獨(dú)使用本發(fā)明的維生素D3衍生物的活性成分或與適當(dāng)?shù)纳锵嗳莸妮d體混合制備的粉末或液體組合物可以使用應(yīng)用器如噴射裝置、噴霧器或霧化器給藥至患病部位。同時(shí)，活性成分也可以懸浮于氣霧劑如flon的噴射劑中制得的劑型給藥至患病的部位。
本發(fā)明活性成分的藥學(xué)上的有效劑量取決于給藥途徑、患者的年齡及性別、疾病種類及疾病的病情，但是一般約每日0.001-100μg，優(yōu)選每日約0.1-10μg，以及給藥次數(shù)一般為每日1-3次。優(yōu)選制備所述藥用制劑以滿足這些條件。
用于各種疾病的本發(fā)明治療劑可以進(jìn)一步與常規(guī)藥物結(jié)合給藥。由上述式[1]表示的本發(fā)明維生素D3衍生物對(duì)于炎性呼吸道疾病的有效性已由使用廣泛用作炎性肺炎疾病模型的LPS-誘導(dǎo)的呼吸道炎癥的倉(cāng)鼠的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，并在下述實(shí)例中具體顯示。也就是說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物經(jīng)呼吸道內(nèi)或口服給藥后明顯抑制LPS-誘導(dǎo)的呼吸道炎癥。
另外，由上述式[1]表示的本發(fā)明。維生素D3衍生物對(duì)于惡性腫瘤的有效性已由下述實(shí)例中具體所示的使用人白血病細(xì)胞(HL-60)、人結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29)或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移小鼠的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。也就是說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明維生素D3衍生物經(jīng)口服給藥后顯示的對(duì)人白血病細(xì)胞(HL-60)的分化誘導(dǎo)作用及對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29)的生長(zhǎng)抑制作用，并且它們抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移小鼠的癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
另一方面，已經(jīng)清楚，本發(fā)明化合物的血鈣濃度升高作用比1α,25-二羥基維生素D3的低很多，盡管一般活性維生素D3化合物最令人擔(dān)憂的副作用就是升高血中的鈣濃度。例如，對(duì)大鼠口服給以本發(fā)明維生素D3衍生物的血鈣濃度升高作用與1α,25-二羥基維生素D3的比較如下所示化合物No.1101,1/＞500,化合物No.1105b,1/17化合物No.1110b,1/111化合物No.1112b,1/27化合物No.1126b,1/47化合物No.1126d,1/115化合物No.1127a,1/41化合物No.1127b,1/79化合物No.1128a,1/16化合物No.1128b,1/11化合物No.1129b,1/55化合物No.1130b,1/11化合物No.1131a,1/10化合物No.1401a,1/158。
從上述結(jié)果可以確證在上述式[1]表示的維生素D3衍生物中，已經(jīng)可以區(qū)分抗炎作用及抗惡性腫瘤作用與血鈣濃度升高作用的變化濃度，并且將不產(chǎn)生副作用。
這樣，含有上述式[1]表示的維生素D3衍生物作為活性成分的治療劑可以認(rèn)為對(duì)炎性呼吸道疾病或惡性腫瘤是有效的。
順便而言，已有報(bào)道活性維生素D3對(duì)細(xì)胞代謝的各種作用。此種報(bào)道的實(shí)例包括細(xì)胞成熟和分化的刺激(Tanaka等，Biochem.J.,204,713-719(1982)；Amento等，J.Clin.Invest.,73,731-739(1984)；Colston等，Endocrinology,108,1083-1086(1981)；Abeetl等，Proc.Natl.Acad.Sci.,78,4990-4994(1981))及免疫抑制作用如白介素-2的生成抑制(Rigby,Immunology Today,9,54-58(1988))。另外，也已經(jīng)測(cè)得免疫協(xié)同作用，及已經(jīng)發(fā)現(xiàn)刺激生成殺菌氧代謝物和刺激白細(xì)胞趨化性響應(yīng)。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到上述式[1]表示的維生素D3衍生物還具有如上所述的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用。這個(gè)事實(shí)證明上述式[1]表示的維生素D3衍生物具有在很多領(lǐng)域包括，例如牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性疾病如皮炎和自身免疫疾病的治療可能性，及感染疾病(特別是細(xì)菌、病毒或真菌)及其他與單核吞噬細(xì)胞有關(guān)的的治療的化學(xué)治療的補(bǔ)充劑。
另外，已有報(bào)道活性維生素D3治療高血壓是有效的(Lind等，ActaMed.Scand.,222,423-427(1987))、糖尿病的治療(Inomata等，BoneMineral,1,187-192(1986))，刺激毛發(fā)生長(zhǎng)(Lancet,March 4,478(1989))及痤瘡治療(Malloy等，Tricontinental Meeting forInvestigative Dermatology,Washington,1989)，期望本發(fā)明的維生素D3衍生物在這些治療上也是有效的。
有些上述式[1]表示的維生素D3衍生物具有極強(qiáng)的接合力鍵合于1α,25-二羥基維生素D3受體上，即它們的鍵合力范圍為與1α,25-二羥基維生素D3的相同級(jí)別至1α,25-二羥基維生素D3的1/50，并且可以預(yù)期更強(qiáng)的維生素D3樣作用。
也使用其他細(xì)胞系分析體系，例如化合物No.1127a以劑量依賴方式促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞系(MCJT)的膠原合成及非膠原蛋白質(zhì)合成?；衔颪o.1127a的膠原合成促進(jìn)作用強(qiáng)于1α,25-二羥基維生素D3的作用。此外，已經(jīng)測(cè)得所述化合物在人成骨細(xì)胞系(SAM-1)中的鈣化促進(jìn)作用。另外，當(dāng)分析破骨細(xì)胞形成促進(jìn)作用時(shí)，化合物No.1128a及No.1130a顯示明顯的破骨細(xì)胞形成促進(jìn)作用。這提示這些化合物在激活骨代謝的同時(shí)，反過來也伴隨破骨細(xì)胞形成的促進(jìn)，因而這些化合物有可能成為骨質(zhì)疏松的治療劑。
實(shí)施例本發(fā)明將通過隨后的實(shí)例進(jìn)一步詳細(xì)解釋，同時(shí)本發(fā)明不受實(shí)例的限制。各實(shí)例中化合物的號(hào)碼相應(yīng)于上述表1-1至表1-14或表2-1至表2-3中所示的化合物號(hào)碼。具有字母標(biāo)示的化合物號(hào)碼顯示化合物的立體異構(gòu)體(包括幾何異構(gòu)體)。參考實(shí)施例1化合物7(n=0)的制備

于室溫將[a](2.15g)溶于50ml二氯甲烷中，所得溶液用冰冷卻。向該冷卻液中連續(xù)加入二異丙基乙胺(1.58g)和叔丁基二甲基硅烷基氯(1.54g)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物倒至冰冷卻的水中并用二氯甲烷提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并濃縮得粗品[b]。
將所得的[b]溶于20ml二氯甲烷中并用冰冷卻。將氯鉻酸吡啶鎓(PCC)(3.3g)和硅藻土(約3g)的混合物加至該溶液中，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。攪?.5小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，并將濾液濃縮并經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)純化得到[c](3.2g，得率80％)。1H NMR(CDCl3)δ:3.33(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),2.57(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),2.27(dd,J=2.6,6.3Hz,1H),1.23-2.29(m,1H),1.03(d,J=6.3Hz,3H),0.89(s,9H),0.65(s,3H),0.03(s,6H)。
使帶有加熱槍(heat gun)并裝有0.45g的4A分子篩的容器在減壓下加熱干燥。將溴代甲基三苯膦溴化物(13.26g)和70ml四氫呋喃加至其中，并將該混合物冷至-70℃。向該混合物中滴加26ml的1M雙三甲基硅烷基氨基化鈉的四氫呋喃溶液，期間溫度緩慢升至-40℃。將反應(yīng)混合物再冷至-78℃并通過套管將之滴加至預(yù)先冷至-15℃的[c](1.23g)四氫呋喃(15ml)溶液中。滴加結(jié)束后，連續(xù)攪拌該混合物30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒至懸浮有硅膠的己烷中，所得混合物通過硅藻土過濾，硅膠用乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)濾液，殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=100∶1-10∶1)得到與三苯基膦成混合物形式的[d]。
使得到的[d]溶于5ml二氯甲烷和5ml乙腈中并將該溶液冷至0℃。將四氟硼酸鋰(739mg)加至其中，然后滴加由稀釋濃硫酸與乙腈制得的溶液。當(dāng)[d]在薄層層析(TLC)上消失后，加入水和飽和碳酸氫鈉溶液，混合物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1-4∶1)純化得到[e](660mg，得率59％)。1H NMR(CDCl3)δ:5.66(d,J=1.7Hz,1H),3.65(dd,J=3.3,10.6Hz,1H),3.4(dd,J=6.6,10.6Hz,1H),2.85-2.90(m,1H),1.23-2.03(m,12H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H).
將所得[e](660mg)溶于18ml丙酮。向該溶液中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(546mg)和三三苯膦銠(Ⅱ)氯化物(67mg)，并將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒至有懸浮硅膠的醚中，將該混合物經(jīng)硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=30∶1-1∶1)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物(432mg，得率67％)。1H NMR(CDCl3)δ:9.59(d,J=3.3Hz,1H),5.68(s,1H),2.88-2.93(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.33-1.98(m,9H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.61(s,3H).參考實(shí)施例2化合物7(n=1)的制備

將溴代亞甲基三苯基膦溴化物(2.39g)置于100-ml茄型(eggplant-type)燒瓶中，加入40ml干燥THF，將之?dāng)嚢璨⒗渲?70℃。向該溶液中滴加5.28ml的1M六甲基二硅烷基疊氮化鈉的TFH溶液并將該混合物于同樣的溫度下攪拌1小時(shí)。接著，滴加由在10ml干燥THF中溶解[f](300mg)制得的的溶液，然后除去冷浴后將該混合物攪拌1小時(shí)。加入己烷以除去不溶物后接著使反應(yīng)混合物過濾，并將過濾物減壓蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=14∶1-9∶1)純化得到[g](178mg，得率48％)。1H NMR(CDCl3)δ:7.78(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),5.64(s,1H),3.96(dd,J=3.9Hz,1H),3.82(dd,J=6.9Hz,1H),2.45(s,3H),0.99(d,J=7Hz,3H),0.53(s,3H).
向置有[g](178mg)的50ml茄型燒瓶中加入6ml DMF溶解[g]。將KCN(215mg)加至溶液中，并將該混合物于50℃攪拌24小時(shí)。加入50ml水后，反應(yīng)混合物用醚提取。有機(jī)層用水，然后用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物(110mg)。用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=14∶1)純化得到[h](84mg，得率69％)。1H NMR(CDCl3)δ:5.67(s,1H),2.86-2.91(m,1H),2.21-2.35(m,2H),1.18(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H)。
向置有[h](84mg)的25ml茄型燒瓶中加入5ml干燥二氯甲烷溶解[h]。該混合物冷至-70℃后，滴加660μl的1.5M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。該混合物于相同溫度攪拌1小時(shí)，然后加入0.5ml飽和硫酸鈉水溶液、0.3ml甲醇、0.5ml的2N鹽酸及15ml乙酸乙酯，將所得混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液用飽和氯化銨水溶液并接著用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)得到目標(biāo)化合物(85mg)。參考實(shí)施例3化合物7(n=2)的制備

在80ml吡啶中溶解[a](10.05g)，將溶液冷至0℃，加入6.1ml三甲基乙酰氯，將所得混合物攪拌1小時(shí)。接著，在加入三甲基硅烷基氯(6.6ml)后，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用醚提取該混合物。有機(jī)層用飽和硫酸氫鉀溶液洗滌，接著用水，然后用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮得到粗品[i]。
將所得粗品[i]的醚溶液于0℃滴加至叔丁醇鉀(2.1.2g)和水(2ml)在乙醚(270ml)中的混懸液中。該混合物的溫度升至室溫，并將該混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物倒至冰水中并用醚提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)純化得到[j](12.86g，得率96％)。1H NMR(CDCl3)δ:4.00(br.,1H),3.63(dd,J=3.3,10.6Hz,1H),3.36(dd,J=6.9,10.6Hz,1H),1.10-1.96(m,13H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.90(s,3H),0.05(s,9H).
所得的[j]經(jīng)與參考實(shí)施例1中轉(zhuǎn)變[e]成為[7](n=0)相同的處理得到[k]。1H NMR(CDCl3)δ:9.58(d,J=3.2Hz,1H),4.02(br.,1H),2.31-2.41(m,1H),1.24-1.83(m,12H),1.09(d,J=6.5Hz,3H),0.93(s,3H),0.06(s,9H).
向所得的[k](3.46g)的70ml甲苯溶液中加入甲基(三苯基正膦葉立德(triphenylphosphoranylidene))乙酸鹽(12.24g)，并將該混合物加熱至回流過夜。濾除不溶物，蒸發(fā)濾液，殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)純化得到[l](3.88g，得率94％)。1H NMR(CDCl3)δ:6.84(dd,J=8.9,15.5Hz,1H),5.74(d,J=15.5Hz,1H),3.99(br.,1H),3.72(s,3H),2.21-2.30(m,1H),1.11-1.96(m,12H),1.06(d,J=6.3Hz,3H),0.92(s,3H),0.05(s,9H).
將得到的[l](2.08g)溶于10ml甲醇和5ml乙酸乙酯中。向所得溶液中加入一滴濃鹽酸，然后加入約100mg的鈀-碳并將該反應(yīng)系統(tǒng)用氫替換。將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，過濾該反應(yīng)混合物，及將過濾物濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到[m](1.58g，得率96％)。1H NMR(CDCl3)δ:4.08(d,J=3.0Hz,1H),3.66(s,3H),1.05-2.42(m,17H),0.93(s,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H).
將二鉻酸吡啶鎓(PDC)(3.64g)溶于20ml二甲基甲酰胺中，并將該溶液冷至0℃。向所得溶液中滴加前述所得[m](1.29g)的5ml二甲基甲酰胺溶液，并立即將該混合物攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒至在己烷∶乙酸乙酯=2∶1的混合溶劑中的硅膠懸浮液中，所得混合物通過硅藻土過濾，過濾物濃縮。殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=8∶1-4∶1)純化得到[n](1.24g，得率97％)。1H NMR(CDCl3)δ:3.67(s,3H),1.26-2.48(m,17H),0.96(d,J=4.6Hz,3H),0.64(s,3H).
所得的[n]經(jīng)與參考實(shí)施例1中轉(zhuǎn)變[c]成為[d]相同的處理得到[o]，得率50％。1H NMR(CDCl3)δ:5.64(d,J=1.7Hz,1H),3.66(s,3H),2.84-2.90(m,1H),2.23-2.42(m,2H),1.21-2.04(m,14H),0.93(d,J=6.3Hz,3H),0.56(s,3H).
于-78℃向所得的[o](292mg)的5ml二氯甲烷的溶液中加入1ml的0.93M的二異丁基銨氫化物。該混合物攪拌30分鐘后，加入2ml甲醇并將所得混合物充分?jǐn)嚢?。向該反?yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，將所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，用乙酸乙酯提取該反?yīng)混合物。將該有機(jī)層順序用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=25∶1)純化得到[7](n=2)(234mg，得率91％)。1H NMR(CDCl3)δ:9.78(t,J=1.8Hz,1H),5.65(d,J=1.7Hz,1H),2.85-2.90(m,1H),2.36-2.54(m,1H),1.26-2.05(m,16H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.57(s,3H).實(shí)施例1化合物No.1144的制備

將按上述方法由維生素D2制得的醛[A](232mg)和酮[B](52mg)溶于3ml乙醇中，加入KOH(54mg)后，將所得溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。在加入乙酸乙酯和1N鹽酸后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取兩次。合并兩次的有機(jī)相，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=100∶3-100∶7)層析以分離兩個(gè)分別含有[C]的斑點(diǎn)。得率51mg和55mg(總計(jì)106mg,38％)。無色油。將得自[C]的相應(yīng)于TLC上部斑點(diǎn)的產(chǎn)物(51mg)溶于0.5ml二氯甲烷和2.5ml乙腈的混合溶劑中，將所得溶液用冰冷卻。向該溶液中加入四氟硼酸鋰(21mg)，并進(jìn)一步滴加67.2ml的1N硫酸的乙腈溶液并立即攪拌該混合物1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取兩次。合并兩次的有機(jī)相并用鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留物用HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)純化分別得到具有較高極性的化合物(化合物No.1144a)和具有較低極性的化合物(化合物No.1144b)的目標(biāo)產(chǎn)物。這些為旋光異構(gòu)體，它們?cè)从?0-位的碳原子和加入的酮[B]的不對(duì)稱碳原子。
將得自[C]的相應(yīng)于TLC下部斑點(diǎn)的產(chǎn)物(55mg)進(jìn)一步進(jìn)行類似于上述方法的脫保護(hù)反應(yīng)和純化方法的處理，并且得到具有較高極性的化合物(化合物No.1144c)和具有較低極性的化合物(化合物No.1144d)的目標(biāo)產(chǎn)物。這些旋光異構(gòu)體源于20-位的碳原子和加入的酮[B]的不對(duì)稱碳原子。[化合物No.1144a]1H NMR(CDCl3)δ:6.62(dt,J=2.5,10.7Hz,1H),6.35(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.43(br.,1H),4.99(s,1H),4.22(br.,1H),2.78-2.82(m,1H),2.56-2.65(m,2H),2.10-2.45(m,4H),1.85-2.06(m,4H),1.48-1.65(m,10H),1.15-1.46(m,5H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.92(d,J=7.3Hz,3H),0.43(s,3H).MS m/e=477.3[M+Na]+。[化合物No.1144b]1H NMR(CDCl3)δ:6.53(dt,J=2.5,10.7Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.24(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.58-2.68(m,2H),2.28-2.43(m,3H),2.07-2.18(m,1H),1.64-2.05(m,8H),1.37-1.59(m,10H),1.11-1.19(m,1H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H).MS m/e=477.3[M+Na]+。[化合物No.1144c]1H NMR(CDCl3)δ:6.63(d,J=10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.79-2.84(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.10-2.43(m,4H),1.79-2.07(m,4H),1.16-1.70(m,15H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.41(s,3H).MS m/e=477.3[M+Na]+。[化合物No.1144d]1H NMR(CDCl3)δ:6.54(dt,J=2.5,10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.57-2.67(m,2H),2.28-2.44(m,3H),2.04-2.18(m,1H),1.26-2.01(m,19H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.57(s,3H).MS m/e=477.3[M+Na]+。實(shí)施例2化合物No.1144的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.57(d,J=11Hz,1H),6.42(d,J=10Hz,1H),5.87(d,J=11Hz,1H),5.12(m,1H),4.98(m,1H),4.50(m,1H),4.23(m,1H),1.10-2.89(m,27H),1.02(d,J=6Hz,3H),0.60(s,3H).實(shí)施例3化合物No.1105a的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.67-6.70(m,1H),6.38(d,J=10Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(m,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.23-2.85(m,29H),0.94(d,J=6Hz,3H),0.55(s,3H).實(shí)施例4化合物No.1106的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.61(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(m,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.22-2.85(m,31H),0.95(d,J=6Hz,3H),0.54(s,3H).實(shí)施例5化合物No.1126的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。脫保護(hù)后，粗產(chǎn)物用HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)得到目標(biāo)產(chǎn)物(四種異構(gòu)體)。數(shù)據(jù)以保留時(shí)間最短的順序排序如下。產(chǎn)物為源于20-位的碳原子和加入的酮不對(duì)稱碳原子的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1126a]1H NMR(CDCl3)δ:6.63(d,J=10.7Hz,1H),6.35(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),1.00-3.00(m,21H),1.25(s,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.44(s,3H).[化合物No.1126b]1H NMR(CDCl3)δ:6.54(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),0.88-2.62(m,20H),1.26(s,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).[化合物No.1126c]1H NMR(CDCl3)δ:6.64(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,lH),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.79-2.82(m,1H),1.21-2.79(m,26H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.41(s,3H).[化合物No.1126d]1H NMR(CDCl3)δ:6.56(d,J=10.2Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=12.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),2.81-2.87(m,1H),1.13-2.62(m,20H),1.27(s,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).實(shí)施例6化合物No.1129的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。醛醇縮合反應(yīng)后。反應(yīng)產(chǎn)物分成具有較低極性和較高極性的兩組化合物，分別經(jīng)硅膠柱層析，兩組化合物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)處理，所得兩個(gè)粗產(chǎn)物分別用HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化。這樣，各組分別得到一對(duì)具有較高極性和較低極性化合物的目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物為源于20-位的碳原子和加入的酮不對(duì)稱碳原子的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1129a](醛醇縮合反應(yīng)后較低極性及HPLC分離的較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.1Hz,2H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(t,J=1.8Hz,1H),4.99(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.19-4.25(m,1H),2.78-2.83(m,2H),2.59(dd,J=3.8,13.7Hz,1H),2.17-2.35(m,3H),1.85-2.11(m,7H),1.19-1.80(m,16H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.39(s,3H).[化合物No.1129b](醛醇縮合反應(yīng)后較低極性及HPLC分離的較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.5Hz,1H),6.20(d,J=10.0Hz,1H),6.02(d,J=11.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.08-4.24(m,1H),3.75(br.,1H),2.81-2.88(m,2H),1.23-2.72(m,20H),1.25(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H).[化合物No.1129c](醛醇縮合反應(yīng)后較高極性及HPLC分離的較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.36(d,J=11.2Hz,2H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.33(t,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.41-4.46(m,1H),4.19-4.26(m,1H),2.78-2.87(m,2H),2.59(dd,J=3.5,13.5Hz,1H),2.11-2.37(m,3H),1.86-2.06(m,7H),1.15-1.78(m,16H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),0.46(s,3H).[化合物No.1129d](醛醇縮合反應(yīng)后較高極性及HPLC分離的較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.29(d,J=9.6Hz,1H),6.03(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81-2.86(m,2H),1.23-2.57(m,20H),1.30(s,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).實(shí)施例7化合物No.1148的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。醛醇縮合反應(yīng)后。反應(yīng)產(chǎn)物分成具有較低極性和較高極性的兩組化合物，分別經(jīng)硅膠柱層析，兩組化合物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)處理，所得兩種粗產(chǎn)物分別用HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化。這樣，各組分別得到一對(duì)具有較低極性和較高極性化合物的目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物為源于20-位的碳原子和加入的酮不對(duì)稱碳原子的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1148a](醛醇縮合反應(yīng)后較低極性及HPLC分離的較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.63(dt,J=2.3,10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.79-2.83(m,1H),2.52-2.66(m,2H),2.11-2.44(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.16-1.70(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H),0.41(s,3H).MS m/e=469.0[M+1]+。[化合物No.1148b](醛醇縮合反應(yīng)后較低極性及HPLC分離的較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.54(dt,J=2.6,10.2Hz,1H),6.37(d,J=10.1Hz,1H),6.01(d,J=11.6Hz,1H),5.32(d,J=1.7Hz,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.28-2.49(m,4H),2.07-2.18(m,1H),1.1.3-2.00(m,20H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H),0.58(s,3H).MS m/e=469.6[M+1]+。[化合物No.1148c](醛醇縮合反應(yīng)后較高極性及HPLC分離的較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.61(dt,J=2.5,10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.6Hz,1H),5.33(d,J=1.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.78-2.83(m,1H),2.55-2.64(m,2H),2.05-2.46(m,4H),1.79-2.02(m,5H),1.15-1.65(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H),0.44(s,3H).MS m/e=469.3[M+1]+。[化合物No.1148d](醛醇縮合反應(yīng)后較高極性及HPLC分離的較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.53(dt,J=2.3,10.4Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.7Hz,1H),5.33(d,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.87(m,1H),2.52-2.67(m,2H),2.28-2.43(m,4H),2.04-2.18(m,1H),1.65-2.01(m,7H),1.11-1.57(m,113H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.91(t,J=6.9Hz,3H),0.58(s,3H).MS m/e=469.0[M+1]+。實(shí)施例8化合物No.1152的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。醛醇縮合反應(yīng)后。反應(yīng)產(chǎn)物分成具有較低極性和較高極性的兩組化合物，分別經(jīng)硅膠柱層析，兩組化合物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)處理，所得兩種粗產(chǎn)物分別用HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化。這樣，各組分別得到一對(duì)具有較低極性和較高極性化合物的目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物為源于20-位的碳原子和加入的酮不對(duì)稱碳原子的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1152a](醛醇縮合反應(yīng)后較低極性及HPLC分離的較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:7.24-7.32(m,3H),7.15-7.18(m,2H),6.66(d,J=10.4Hz,1H),6.35(d,J=10.9Hz,1H),5.99(d,J=11.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.83(d,J=1.2Hz,2H),2.77-2.88(m,1H),2.50-2.62(m,2H),2.13-2.34(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.14-1.69(m,12H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.39(s,3H).MS m/e=517.3[M+1]+。[化合物No.1152b](醛醇縮合反應(yīng)后較低極性及HPLC分離的較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:7.20-7.32(m,3H),7.15-7.18(m,2H),6.57(dt,J=2.6,10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.31(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.82(d,J=2.1Hz,2H),2.76-2.86(m,1H),2.50-2.62(m,2H),2.12-2.40(m,4H),1.88-2.06(m,4H),1.66-1.83(m,4H),1.11-1.57(m,9H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.56(s,3H).MS m/e=517.3[M+1]+.[化合物No.1152c](醛醇縮合反應(yīng)后較高極性及HPLC分離的較高極性)1H NMR(CDCl3)6:7.21-7.27(m,3H),7.10-7.13(m,2H),6.63(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.4Hz,1H),5.33(d,J=1.7Hz,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.84(s,2H),2.80-2.84(m,1H),2.50-2.64(m,2H),2.12-2.35(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.20-1.70(m,12H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.39(s,3H).MS m/e=517.3[M+1]+。[化合物No.1152d](醛醇縮合反應(yīng)后較高極性及HPLC分離的較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:7.22-7.32(m,3H),7.10-7.16(m,2H),6.55(dt,J=2.3,10.7Hz,1H),6.38(d,J=11.4Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.34(d,J=1.7Hz,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.24(br.,1H),2.82(d,J=2.2Hz,2H),2.77-2.88(m,1H),2.54-2.65(m,2H),2.28-2.39(m,2H),2.13-2.25(m,2H),1.87-2.08(m,4H),1.64-1.84(m,4H),1.13-1.58(m,9H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H).MS m/e=517.2[M+1]+。實(shí)施例9化合物No.1156的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。醛醇縮合反應(yīng)后。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)處理，粗產(chǎn)物用HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化。得到一對(duì)具有較低極性和較高極性化合物的目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物源于為加入的酮不對(duì)稱碳原子的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1156a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.43(m,1H),6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.55-3.64(m,2H),1.28-2.86(m,27H),1.06(m,3H),0.58(s,3H).[化合物No.1156b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.43(m,1H),6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.55-3.64(m,2H),1.28-2.86(m,27H),1.09(m,3H),0.58(s,3H).實(shí)施例10化合物No.2101的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:7.56(m,1H),6.45(d,J=11Hz,1H),6.35-6.40(m,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(d,J=10Hz,1H),4.98(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.20(m,1H),1.13-2.86(m,19H),1.09(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H).實(shí)施例11化合物No.2104的制備按照實(shí)施例1相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。醛醇縮合反應(yīng)后。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)處理，粗產(chǎn)物用HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化。得到一對(duì)具有較高極性和較低極性化合物的目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物為源于20-位的碳原子的旋光異構(gòu)體。[化合物No.2104a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:7.17(s,1H),6.42(d,J=11.1Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.24(br.,1H),1.85(s,3H),1.08(d,J=6.5Hz,3H),1.00-3.00(m,19H),0.58(s,3H).MS m/e=421.1[M-1]+。[化合物No.2104b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:7.17(s,1H),6.53(d,J=11.6Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),1.85(s,3H),1.00-3.00(m,19H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.42(s,3H).MS m/e=444.9[M+23]+。實(shí)施例12化合物No.1103的制備

在氬氣下，將1.15ml在己烷中的1.66M丁基鋰溶液加至冷至0℃的在THF中的二異丙基胺(212mg)溶液中并將該混合物攪拌15分鐘。混合物冷至-78℃后，加入在THF中的酮[E](285g)溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入在THF中的按照參考實(shí)施例2制備的醛[D](285mg)溶液，并將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入15ml飽和氯化銨溶液停止反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到粗品[F]。
所得[F]溶于二甲基甲酰胺中。在氬氣下，于0℃向所得溶液中加入二乙基氨基吡啶(612mg)和甲磺酰氯(160ul)。將混合物升溫至50℃，并將該混合物攪拌過夜。然后將鹽水加至該反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯提取有機(jī)物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)純化得到[G](約560mg)。
在氬氣下將三苯膦(35.3mg)和三(二亞芐基丙酮)鈀(O)-氯仿加合物(22.7mg)溶于2ml甲苯和2ml二異丙基乙胺中，所得溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。向該溶液中加入在甲苯-二異丙基乙胺混合溶劑中的[G](90.3mg)和[H](165mg)溶液，所得混合物加熱至120℃并攪拌2小時(shí)。允許該反應(yīng)混合物冷卻，過濾并濃縮。殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=7∶1)純化得到[Ⅰ](113mg)。
將所得[I]溶于乙腈∶二氯甲烷=3∶1混合溶劑中，并將所得溶液冷至0℃。加入四氟硼酸鋰(40mg)，并向所得混合物中逐滴滴加乙腈稀釋的硫酸。當(dāng)原料消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶液，殘留物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化，并接著用HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)純化得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的目標(biāo)化合物。該產(chǎn)物為源于加入的酮[E]不對(duì)稱碳的異構(gòu)體。[化合物No.1130a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.51-6.57(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(d,J=1.3Hz,1H),5.00(d,J=1.3Hz,1H),4.11-4.45(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.70(br.,1H),2.77-2.84(m,2H),2.57-2.63(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.31(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H).[化合物No.1130a](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.51-6.57(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(d,J=1.3Hz,1H),5.00(d,J=1.3Hz,1H),4.11-4.45(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.70(br.,1H),2.77-2.84(m,2H),2.57-2.63(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.31(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H).實(shí)施例13化合物No.1101的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=10.5Hz,2H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.31-4.43(m,1H),4.2-4.3(m,1H),1.2-2.9(m,25H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).實(shí)施例14化合物No.1102的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.56-6.64(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.46(br.,1H),4.21-4.27(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.56-2.63(m,1H),1.20-2.80(m,25H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H).實(shí)施例15化合物No.1103的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.53(t,J=7.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.46(m,1H),4.22-4.24(m,1H),2.70-2.85(m,1H),1.1-2.7(m,28H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.54(s,3H).實(shí)施例16化合物No.1107的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.41(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=10.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.40-4.45(m,1H),4.19-4.25(m,1H),2.80-2.86(m,1H),1.08-2.61(m,26H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H).實(shí)施例17化合物No.1110的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。脫保護(hù)反應(yīng)后，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物為源于加入的酮不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.111Oa](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22-4.24(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.56-2.69(m,1H),1.3-2.8(m,22H),1.13(d,J=7Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).[化合物No.1110b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.39(d,J=10.3Hz,1H),6.38(d,J=11.9Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(s,1H),4.24(s,1H),2.80-2.86(m,1H),1.3-2.8(m,23H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H).實(shí)施例18化合物No.1112的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。脫保護(hù)反應(yīng)后，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物為源于加入的酮不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1112a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),1.30-2.80(m,25H),1.04(d,J=7Hz,3H),0.96(d,J=7Hz,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1112b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),1.30-2.80(m,25H),1.04(d,J=7Hz,3H),0.96(d,J=7Hz,3H),0.57(s,3H).實(shí)施例19化合物No.1116的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.41(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=9.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(s,1H),4.21(s,1H),1.2-2.9(m,23H),1.07(s,6H),1.05(d,J=5Hz,3H),0.58(s,3H).實(shí)施例20化合物No.1127的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。在與烯-炔化合物偶合反應(yīng)后，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化分離一對(duì)具有較低極性和較高極性的化合物。其中每一個(gè)經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。它們?yōu)樵从诩尤氲耐粚?duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1127a](得自硅膠柱層析的較低極性組分)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.29(d,J=9.6Hz,1H),6.03(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81-2.86(m,2H),1.23-2.57(m,20H),1.30(s,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H).[化合物No.1127b](得自硅膠柱層析的較高極性組分)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.5Hz,1H),6.20(d,J=10.0Hz,1H),6.02(d,J=11.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.08-4.24(m,1H),3.75(br.,1H),2.81-2.88(m,2H),1.23-2.72(m,20H),1.25(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H).實(shí)施例21化合物No.1128的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。脫保護(hù)反應(yīng)后，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物為源于加入的酮不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1128a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.72(t,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),1.15-2.62(m,24H),1.27(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H).[化合物No.1128b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.72(t,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(J=11.2Hz d,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),1.15-2.62(m,24H),1.27(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H).實(shí)施例22化合物No.1131的制備按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的醛和酮制備目標(biāo)化合物。脫保護(hù)反應(yīng)后，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物為源于加入的酮不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1131a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.47-6.50(m,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81(m,2H),2.58(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.30(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H).[化合物No.1131b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.47-6.50(m,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81(m,2H),2.58(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.30(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.54(s,3H).實(shí)施例23化合物No.1110c的制備

將得自參考實(shí)施例1的醛[J](213mg)溶于DMF，加入DABCO(74mg)后，所得溶液于室溫?cái)嚢?天。將水加入該反應(yīng)混合物中，并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。通過蒸發(fā)，該溶液得到醛[J]的甲?；摩?位差向異構(gòu)化的醛[K]。接著，所得醛[K]按照實(shí)施例12相同的方法使用相應(yīng)的酮處理。經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)后，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ:6.46(d,J=10.2Hz,1H),6.37(d,J=10.2Hz,1H),6.00(d,J=10.7Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.77-2.86(m,1H),1.2-2.8(m,23H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.42(s,3H).實(shí)施例24化合物No.1226的制備

在氮?dú)庀?，將硼氫化鈉(56.7mg)加至6ml吡啶中，并將該混合物于70℃攪拌30分鐘。接著該混合物冷至室溫，并將由在6ml吡啶中溶解[L](335mg)制得的溶液用注射器加至上述還原劑溶液中，并且所得混合物于室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)。加入6N鹽酸后，該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥并濃縮殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到[M]。按照實(shí)施例1的方法經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)處理，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ:6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.03(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),4.99(s,1H),1.00-3.00(m,24H),1.22(s,3H),0.95(d,J=5.9Hz,3H),0.56(s,3H).MS m/e=465.2[M+23]+。實(shí)施例25化合物No.1401的制備

在氮?dú)庀拢蚶渲?78℃的化合物No.1101(34mg)的二氯甲烷溶液中滴加180ul的1.O1M二異丁基氫化鋁溶液，并將該混合物攪拌40分鐘。通過緩慢加入0.5ml飽和硫酸鈉水溶液停止反應(yīng)后，加入0.5ml甲醇和0.5ml的2N鹽酸，并加入乙酸乙酯和硫酸鎂，所得混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾后，有機(jī)層用鹽水洗并干燥。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化并進(jìn)一步經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)純化得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物為源于與反應(yīng)生成的羥基鍵合的不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1401a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.35(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.42(br.,1H),4.36(br.,1H),4.21-4.20(m,1H),2.82(t-like,1H),2.60(d-like,1H),2.60(d-like,1H),1.2-2.4(m,23H),O.99(d,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1401b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.35(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.35(br.,1H),4.11-4.20(m,1H),2.82(t-like,1H),2.60(d-like,1H),2.58(d-like,1H),1.2-2.4(m,23H),0.99(d,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H).實(shí)施例26化合物No.1404的制備按照實(shí)施例25相同的方法，使用相應(yīng)的酮制備目標(biāo)化合物。反應(yīng)后，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)純化得到一對(duì)具較低極性和較高極性的目標(biāo)產(chǎn)物。該產(chǎn)物為源于與反應(yīng)生成的羥基鍵合的不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1404a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5.13(d,J=10Hz,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),4.08(m,1H),1.10-2.85(m,28H),0.97(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H).[化合物No.1404b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5.13(d,J=10Hz,1H),5.00(s,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),4.06(m,1H),1.10-2.85(m,28H),0.98(d,J=6Hz,3H),0.58(s,3H).實(shí)施例27化合物No.1416的制備按照實(shí)施例25相同的方法，使用相應(yīng)的酮制備日標(biāo)化合物。反應(yīng)后，粗產(chǎn)物經(jīng)HPLC(柱ODS，溶劑乙腈/水)分餾純化得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的目標(biāo)產(chǎn)物。它們?yōu)樵从谂c分餾反應(yīng)生成的羥基鍵合的不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1416a](具有較低極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(d,J=14Hz,1H),5.26(d,J=12Hz,1H),4.99(s,1H),4.42(br.,1H),4.23(br.,1H),3.83(s,1H),2.82(d,J=14Hz,1H),2.60(d,J=16Hz,1H),1.1-2.4(m,22H),1.01(s,3H),0.98(d,J=8Hz,3H),0.79(s,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1416b](具有較高極性)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5.30(d,J=12Hz,1H),5.00(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),3.81(s,1H),2.83(d,J=15Hz,1H),2.61(d,J=15Hz,1H),1.1-2.4(m,22H),0.97(d,J=7Hz,3H),0.97(s,3H),0.84(s,3H),0.57(s,3H).實(shí)施例28化合物No.1426a和1426b的制備

將參考實(shí)施例1制備的醛[J]和酮[N]按照實(shí)施例12的方法轉(zhuǎn)變成醛醇縮合加成-脫水產(chǎn)物[O]，在氮?dú)庀?，將[O](27mg)溶于1ml乙醚中并將該溶液冷至-20℃。向該溶液中加入0.4ml的0.15MZn(BH4)2乙醚溶液(由硼氫化鈉和氯化鋅(Ⅱ)制得)，將該混合物攪拌6.5小時(shí)(期間溫度緩慢升至室溫)。向該混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=50∶1-10∶1)純化得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的醇[P]。將這兩種醇按照與實(shí)施例12相同的方法分別與[H]偶合，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)處理得到目標(biāo)產(chǎn)物。所得產(chǎn)物為源于與本實(shí)施例中的酮的還原反應(yīng)生成的羥基鍵合的不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1426a](得自硅膠柱層析的較低極性組分)1H NMR(CDCl3)δ:6.52(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.38(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.34(br.,1H),4.23(br.,1H),3.91(m,1H),3.91(br.,1H),2.83(d,J=14Hz,1H),2.60(d,J=10Hz,1H),1.23-2.27(m,19H),1.27(s,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.56(s,3H).[化合物No.1426b](得自硅膠柱層析的較高極性組分)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.37(m,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.22-4.24(m,1H),4.06(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.58-2.63(m,1H),1.19(s,3H),0.85-2.35(m,19H),0.97(d,J=6.5Hz,3H),0.57(s,3H).實(shí)施例29化合物No.1426c和1426d的制備

除用酮[N]替換酮[Q]外,按照實(shí)施例28相同的方法制備目標(biāo)化合物。所得化合物為源于與本實(shí)施例中的酮的還原反應(yīng)生成的羥基鍵合的不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1426c](得自硅膠柱層析的較低極性組分)1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=7.0Hz,1H),6.02(d,J=7.0Hz,1H),5.39(d,J=12Hz,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),3.89(br.,1H),3.49(s,1H),2.83(m,1H),0.93-3.49(m,20H),1.26(s,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1426d](得自硅膠柱層析的較高極性組分)1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=7.0Hz,1H),6.01(d,J=7.0Hz,1H),5.37(m,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.45(m,1H),4.23(m,1H),4.08(br.,1H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),1.01--2.33(m,19H),1.17(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H).實(shí)施例30化合物No.1716的制備

將參考實(shí)施例1制備的醛[J]和酮[R]按照實(shí)施例12的方法轉(zhuǎn)變成醛醇縮合加合物[S]，所得加合物[S]按照實(shí)施例25相同的方法還原得到一對(duì)具有較低極性和較高極性的醇[T]。將所述醇按照與實(shí)施例12相同的方法與[H]偶合，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)處理得到目標(biāo)產(chǎn)物。所得產(chǎn)物為源于與本實(shí)施例中的酮的還原反應(yīng)生成的羥基鍵合的不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。[化合物No.1716a](得自硅膠柱層析的較低極性組分)1H NMR(CDCl3)δ:6.33(d,J=12Hz,1H),6.09(d,J=11Hz,1H),5.29(dd,J=1.3,2.3Hz,1H),4.90(d,J=1Hz,1H),4.35(br.,1H),4.07(br.,1H),3.56(d,J=10Hz,1H),3.29-3.31(m,2H),1.2-2.9(m,25H),1.00(s,3H),0.93(d,J=6Hz,3H),0.92(s,3H),0.57(s,3H).[化合物No.1716b](得自硅膠柱層析的較高極性組分)1H NMR(CDCl3)δ:6.33(d,J=11Hz,1H),6.09(d,J=11Hz,1H),5.30(t,J=1.6Hz,1H),4.91(d,J=1.6Hz,1H),4.36(t,J=6Hz,1H),4.13(br.,1H),3.82(d,J=10Hz,1H),3.64(d,J=4Hz,1H),3.31(t,J=1.7Hz,2H),1.25-2.90(m,24H),1.04(s,3H),0.95(s,3H),0.93(d,J=7Hz,3H),0.57(s,3H).實(shí)施例31化合物No.1126e的制備

將化合物No.1126b(41mg)溶于5ml甲苯和5ml甲醇中，所得溶液經(jīng)加入蒽(38.5mg)和三乙胺(3ml)后，在氮?dú)庀掠?50nm紫外線照射6小時(shí)。處理的溶液在減壓下濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化并進(jìn)一步經(jīng)HPLC純化得到目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.62(dt,J=2,11Hz,1H),5.32(m,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),3.69-3.75(m,2H),1.24(m,3H),1.28-2.82(m,22H),0.99(d,J=6Hz,3H),0.63(s,3H).實(shí)施例32化合物No.1126f的制備按照實(shí)施例31相同的方法使用化合物No.1126c制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.34(d,J=10Hz,1H),5.96-6.02(m,2H),5.32(m,1H),4.98(s,1H),4.43(m,1H),4.22(m,1H),3.73(m,1H),3.58(m,1H),1.22(m,3H),1.18-2.83(m,22H),0.96(d,J=6Hz,3H),0.36(s,3H).實(shí)施例33化合物No.1105b的制備按照實(shí)施例31相同的方法使用化合物No.1105a制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=10Hz,1H),5.60(m,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.22-2.85(m,29H),0.91(d,J=6Hz,3H),0.55(s,3H).實(shí)施例34化合物No.1606a的制備

按照實(shí)施例12的方法，醛[U]與酮[V]彼此反應(yīng)得到醇[W]。
在分子篩4A(100mg)存在下，將四異丙醇鈦(69.1mg)在2ml二氯甲烷中的溶液冷至-23℃，并將L-(+)-酒石酸二異丙酯(68.8mg)在2ml二氯甲烷中的溶液加至上述溶液中，接著加入醇[W](106mg)在2ml二氯甲烷中的溶液。進(jìn)一步加入0.044ml的3M叔丁基過氧化氫在2,2-二甲基-4-甲基戊烷的溶液，并將該混合物攪拌2小時(shí)。加入甲醇后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ摲磻?yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，過濾物用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化得到[X]。
所得[X](41.8mg)在2ml二乙醚中的溶液加至氫化鋁鋰(5.5mg)在0.5ml二乙醚中的懸浮液中，并進(jìn)一步加入氫化鋁鋰(6.6mg)直至[X]消失。將飽和硫酸鈉水溶液加至該反應(yīng)混合物中停止反應(yīng)直至氫釋放停止，用二乙醚稀釋后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾以便除去不溶物質(zhì)，并將該不溶物進(jìn)一步用乙酸乙酯洗滌。將合并的有機(jī)相減壓下濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到[Y]。
向冷卻的[Y](13.7mg)的二氯甲烷溶液中加入約3ml由三氧化硫吡啶復(fù)合物、二甲基亞砜、三乙胺和二氯甲烷以50.9mg∶0.109ml∶0.152ml、1ml的比例制得的氧化劑中。攪拌該反應(yīng)混合物8小時(shí)，加入水停止反應(yīng)，該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相順序用飽和硫酸氫鉀水溶液，水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到[Z]。
所得[Z]經(jīng)與實(shí)施例12相同的方法用烯-炔化合物的偶合反應(yīng)處理，并且產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)處理得到目標(biāo)產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.9Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.23-4.25(m,1H),3.97(s,1H),2.80-2.84(m,1H),0.92-2.62(m,30H),0.90(d,J=6.3Hz,3H),0.53(s,3H).實(shí)施例35化合物No.1606b的制備通過在實(shí)施例34的環(huán)氧化階段使用L-(-)-酒石酸二異丙基酯替代L-(+)-酒石酸二異丙基酯得到目標(biāo)化合物。該化合物為化合物No.1606a的源于與本實(shí)施例中的環(huán)氧環(huán)的開環(huán)反應(yīng)生成的羥基鍵合的不對(duì)稱碳的旋光異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(dd,J=4.6,7.6Hz,1H),4.20-4.26(m,1H),3.98(s,1H),2.82(dd,J=3.3,11.9Hz,1H),2.60(dd,J=3.5,13.4Hz,1H),2.46-250(m,2H),0.76-2.35(m,26H),0.90(d,J=5.9Hz,3H),0.53(s,3H).實(shí)施例36化合物No.1132的制備

將得自實(shí)施例5的化合物No.1126c的1,3-TBS保護(hù)的化合物(67mg)溶于1.5ml氯仿中。向所得溶液中加入三乙胺(80mg)，乙酰氯(48mg)和二乙基氨基吡啶(12mg)，并將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱層析純化得到[A’]。使該產(chǎn)物溶于1.5ml甲醇中，加入PPTS聚合物(5mg)，并將該混合物室溫?cái)嚢柽^夜。使該反應(yīng)混合物過濾，濃縮過濾物，殘留物經(jīng)HPLC純化得到目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.60(d,J=10.7Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=10.7Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.45(br.,1H),4.22(br.,1H),2.56-2.81(m,3H),2.26-2.41(m,4H),1.87-2.07(m,5H),2.04(s,3H),1.19-1.78(m,11H),1.38(s,3H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.46(s,3H).實(shí)施例37化合物No.1138的制備按照與實(shí)施例36類似的方法使用丁酰氯代替乙酰氯制備目標(biāo)化合物。1H NMR(CDCl3)δ:6.59(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.32(t,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.69-2.82(m,2H),2.40-2.62(m,1H),2.24-2.39(m,5H),1.68-2.06(m,6H),1.13-1.65(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=7.3Hz,3H),0.46(s,3H).實(shí)施例38使用倉(cāng)鼠LPS-誘導(dǎo)呼吸道炎癥性模型分析中性白細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用將雄性golden倉(cāng)鼠置于呼吸倉(cāng)(體積12升)并允許吸入由超聲噴霧器釋放的LPS(噴霧器裝填濃度2.0mg/ml)30分鐘以便產(chǎn)生氣管炎癥。當(dāng)吸入LPS后，立即通過在氟烷麻醉下，經(jīng)呼吸道內(nèi)或口服給以20μg/kg劑量的本發(fā)明化合物。24小時(shí)后，洗滌支氣管和肺泡，檢測(cè)洗液中的中性白細(xì)胞的數(shù)量。使用在沒有本發(fā)明化合物情況下所得的中性白細(xì)胞數(shù)量作為對(duì)照，中性白細(xì)胞數(shù)量的降低率以基于對(duì)照的抑制百分率表示。
所得結(jié)果見表3(呼吸道給藥)和表4(口服給藥)表3使用倉(cāng)鼠LPS-誘導(dǎo)呼吸道炎癥性模型分析中性白細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用(呼吸道給藥)

*以1μg/kg的劑量給藥表4使用倉(cāng)鼠LPS-誘導(dǎo)氣管炎癥性模型分析中性白細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用(口服給藥)

本模型廣泛用作炎癥性肺部疾病模型(Esbenshade,A.M.等，J.Appl.Physiol.,53,967-976(1982))，并且已有報(bào)道本模型顯示炎癥性肺部疾病的急性加劇的病情(Hurlar,L.M.等，J.Appl.Physiol.,54,1463-1468(1983))。
由表3和表4的結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有對(duì)本模型的中性白細(xì)胞浸潤(rùn)抑制作用。這些結(jié)果已經(jīng)證明本發(fā)明化合物作為炎性呼吸道疾病的治療劑是有效的。實(shí)施例39對(duì)人白血病細(xì)胞HL-60細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用使用由細(xì)胞庫(kù)購(gòu)得的HL-60細(xì)胞系。為了防止因連續(xù)培養(yǎng)引起的細(xì)胞特性的變化，將該細(xì)胞系冷凍貯藏。在實(shí)驗(yàn)開始前，使該細(xì)胞除凍并開始連續(xù)培養(yǎng)，并使用此種細(xì)胞。通過離心回收處于懸浮培養(yǎng)狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行連續(xù)培養(yǎng)，用比例約為1/100(1-2×104細(xì)胞/ml)的新鮮培養(yǎng)基稀釋收集的細(xì)胞濃縮物。使用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基作為培養(yǎng)基。這樣，離心收集連續(xù)培養(yǎng)的細(xì)胞，并將其以2×104細(xì)胞/ml的濃度分散于培養(yǎng)基中。將該懸浮液以1ml/孔接種到24-孔培養(yǎng)皿(schale)中。將本發(fā)明化合物的乙醇溶液(1×10-5M)以1ul/孔(化合物的終濃度1×10-8M)加至本系統(tǒng)中。作為對(duì)照，加入乙醇(1ul/孔)。在5％的CO2氣氛下，于37℃培養(yǎng)4天后，離心收集細(xì)胞。
氮蘭四唑(NBT)還原活性如下測(cè)定。即，使離心收集的細(xì)胞懸浮于新鮮的培養(yǎng)基中，將NBT和12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)加至所得懸浮液中，使其濃度分別為0.1％和100nM。將混合的懸浮液于37℃培育25分鐘，制得cytospin樣品?？諝飧稍锖?，用Kernechtrot染色，借助光學(xué)顯微鏡測(cè)定NBT還原活性的陽(yáng)性細(xì)胞的比率。結(jié)果見表5。
表5對(duì)人白血病細(xì)胞HL-60細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用

<p>

這樣，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有分化誘導(dǎo)作用。實(shí)施例40對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用使用由細(xì)胞庫(kù)購(gòu)得的HT-29細(xì)胞系。為了防止順連續(xù)培養(yǎng)的引起細(xì)胞特性的變化，將該細(xì)胞系冷凍貯藏。在實(shí)驗(yàn)開始前，使該細(xì)胞除凍并開始連續(xù)培養(yǎng)，并使用此種細(xì)胞。通過離心回收處于懸浮培養(yǎng)狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行連續(xù)培養(yǎng)，用比例約為1/100(1-2×104細(xì)胞/ml)的新鮮培養(yǎng)基稀釋收集的細(xì)胞濃縮物。使用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基作為培養(yǎng)基。這樣，離心收集連續(xù)培養(yǎng)的細(xì)胞，并將其以2.5×103細(xì)胞/ml的濃度分散于培養(yǎng)基中。該懸浮液以2ml/每皿的量接種到直徑為35mm的培養(yǎng)皿中。將作為本發(fā)明化合物的化合物No.1126b的乙醇溶液(1×10-4-1×10-3M)以2ul/每皿的量(化合物的終濃度1×10-7-1×10-6M)加至本系統(tǒng)中。作為對(duì)照，加入乙醇(2ul/每皿)。在5％的CO2氣氛下，于37℃培養(yǎng)10天后，除去培養(yǎng)培養(yǎng)基，及用PBS洗滌細(xì)胞并用10％福爾馬林緩沖液固定于皿上。所得細(xì)胞用水洗滌，空氣干燥，并用結(jié)晶紫溶液染色。染色后該細(xì)胞用水洗滌并空氣干燥。測(cè)定化合物皿的相對(duì)吸收度(與對(duì)照皿的吸收度100比較)以確定相對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)率。結(jié)果見表6。
表6對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用

上述結(jié)果顯示本發(fā)明化合物可以劑量-相關(guān)性地抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。實(shí)施例41大鼠重復(fù)口服給藥對(duì)增加血鈣濃度的作用使用雄性SD大鼠(六周齡，Japan SLC,inc.)。在實(shí)驗(yàn)過程中任意給飼動(dòng)物生長(zhǎng)的食物(MF,Oriental Yeast Industry Co.Ltd.)和水(用0.4±0.2ppm的次氯酸鹽處理的水)。動(dòng)物在懸浮型鼠籠中分別圈養(yǎng)并于24±2℃在相對(duì)濕度55±5％下飼養(yǎng)。對(duì)照組口服給以純?nèi)苊?0.1％Triton X-100)2周?；钚越M以0.1-0.5μg/kg/天的量口服給以1α,25(OH)2D3或2-10μg/kg/天的量口服給以本發(fā)明化合物No.1126b 2周。最后給藥24小時(shí)后，在醚麻醉下使用肝素化玻璃微細(xì)毛細(xì)管眼底采血，使用自動(dòng)分析儀(AU-600型，Olympus)測(cè)定分離血漿中的鈣濃度。結(jié)果見表7。
表7大鼠重復(fù)口服給藥對(duì)增加血鈣濃度的作用

**觀察到與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯差異(Dunnett’s實(shí)驗(yàn)，1％明顯差異)當(dāng)對(duì)照組的鈣濃度約為10.7mg/dl時(shí)，在以0.5μg/kg/天的劑量給以1α,25(OH)2D3的組中鈣濃度明顯增至約11.6mg/dl。另一方面，在化合物No.1126b給藥組中，在2μg/kg/天劑量時(shí)根本觀察不到鈣濃度的增加，并且在10μg/kg/天劑量時(shí)僅觀察到鈣濃度的稍微增加，此差別不具統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。
從結(jié)果可以看到，重復(fù)口服給以本發(fā)明化合物的血鈣濃度的增加作用與給以1α,25(OH)2D3比較有很大的減低。實(shí)施例42使用已在腎囊下移植腫瘤細(xì)胞的小鼠的抗惡性腫瘤作用和血鈣濃度增加作用使用雄性ICR小鼠(6周齡，Carles River Japan Ltd.)。在實(shí)驗(yàn)過程中任意給飼動(dòng)物生長(zhǎng)的食物(MF,Oriental Yeast Industry Co.Ltd.)和水(用0.4±0.2ppm的次氯酸鹽處理的水)。動(dòng)物在聚碳酸酯制造的飼養(yǎng)籠中圈養(yǎng)并于23±1℃在相對(duì)濕度55±10％下飼養(yǎng)。由于需將人惡性腫瘤細(xì)胞移植于腎囊下，使用在實(shí)施例39中應(yīng)用的HL-60細(xì)胞系和在實(shí)施例40中應(yīng)用的HT-29細(xì)胞系。所述腎囊下的移植和移植的惡性腫瘤細(xì)胞聚集的生長(zhǎng)抑制作用的評(píng)估是按照Fingert等(Cancer Res.,47,3824-3829(1987))和Tanaka等(CancerRes.,54,5148-5153(1994))的方法進(jìn)行的。在手術(shù)的前一天，對(duì)小鼠腹膜內(nèi)給以環(huán)磷酰胺(150mg/kg)。待移植的HL-60細(xì)胞和HT-29細(xì)胞按照下述方法處理以生成纖維蛋白凝結(jié)物。離心收集細(xì)胞，用磷酸鹽緩沖液洗滌，然后懸浮于無血清RPMI-1649培養(yǎng)基中并在加入纖維蛋白原(20mg/ml)和凝血酶(20U/ml)后于37℃培養(yǎng)10分鐘。固化的細(xì)胞聚集物在配有目鏡測(cè)微器的體視顯微鏡下細(xì)切成約1.5mm的立體。所述細(xì)切的細(xì)胞聚集物在移植前保存于冰冷的RPMI-1640培養(yǎng)基中。移植通過在戊巴比妥麻醉下，在小鼠左后背側(cè)切開約1cm寬，拉出左腎，在其上切一小口，使用移植用針(Natsume Ltd.)在腎囊下植入細(xì)胞聚集物來進(jìn)行。手術(shù)后的第二天，對(duì)全部動(dòng)物腹膜內(nèi)給以環(huán)孢菌素A(100mg/kg)。對(duì)照組口服給以純?nèi)苊?0.1％TritonX-100)2周?；钚越M以1μg/kg/天的量口服給以1α,25(OH)2D3或以10或20μg/kg/天的量口服給以作為實(shí)驗(yàn)藥劑的本發(fā)明化合物No.1126b 2周。最后給藥約24小時(shí)后，在戊巴比妥麻醉下收集心血，使用自動(dòng)分析儀(7000型，Hitachi,Ltd)測(cè)定分離血清中的鈣濃度。另外，收集心血后，取出左腎并用10％中性福爾馬林緩沖液固定，在體視顯微鏡下使用測(cè)微器測(cè)定植入的惡性腫瘤細(xì)胞聚集物的大小。使用腫瘤面積(腎內(nèi)聚集物的最大軸向測(cè)微器數(shù)值×腎內(nèi)聚集物的最小軸向測(cè)微器數(shù)值)作為測(cè)定植入的細(xì)胞聚集物大小的指標(biāo)。
測(cè)得的血鈣濃度的結(jié)果見圖1，并且移植的惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用的研究結(jié)果見圖2(HL-60的移植)和圖3(HT-29的移植)。在1α,25(OH)2D3給藥組中，在HL-60細(xì)胞和HT-29細(xì)胞情況下觀察到的生長(zhǎng)抑制作用見圖2和圖3，與對(duì)照組比較血鈣濃度明顯增加，如圖1所示。
另一方面，化合物No.1126b給藥組，在HL-60細(xì)胞和HT-29細(xì)胞情況下觀察到生長(zhǎng)抑制的作用，并且在這些濃度下僅觀察到輕微的血鈣增加作用。
這樣。實(shí)施例39-42的結(jié)果顯示本發(fā)明化合物在體外具有分化誘導(dǎo)作用和對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，以及在體內(nèi)具有與1α,25(OH)2D3比較低得多的血鈣濃度升高作用，并且具有在以看不出血鈣濃度升高作用的劑量下，對(duì)移植的惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。據(jù)此發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)證明本發(fā)明化合物是對(duì)惡性腫瘤有效的治療試劑。實(shí)施例43片劑生產(chǎn)制備由下述組分構(gòu)成的片劑。
化合物No.1144b50mg乳糖 230mg
馬鈴薯淀粉80mg聚乙烯吡咯烷酮11mg硬脂酸鎂 5mg將本發(fā)明化合物(化合物No.1144b)、乳糖和馬鈴薯淀粉混合?；旌衔镉?0％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液均勻濕潤(rùn)，過20-目篩，于45℃干燥并再過15目篩。向得到的顆粒中加入硬脂酸鎂，并將該混合物壓成片劑。
工業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用含有由本發(fā)明的上述式[1]表示的維生素D3衍生物作為活性成分的藥物可用于治療炎性呼吸道疾病。此外，含有由本發(fā)明的上述式[1]表示的維生素D3衍生物作為活性成分的藥物可用于治療惡性腫瘤。
另一方面，本發(fā)明的維生素D3衍生物的血鈣濃度升高作用與1α,25-二羥基維生素D3相比要低得多。
另外，由本發(fā)明的上述式[1]表示的維生素D3衍生物具有免疫抑制作用如細(xì)胞的成熟及分化的刺激、白介素-2生成的抑制，以及所述衍生物還具有刺激殺微生物氧代謝產(chǎn)物生成的作用和作為免疫協(xié)同作用的白細(xì)胞的趨化性反應(yīng)。因而含有由本發(fā)明的維生素D3衍生物作為活性成分的藥物可用作牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性疾病如皮炎和自身免疫疾病的治療劑，用于感染化療的輔助劑，以及治療期間與單核吞噬細(xì)胞有關(guān)的治療劑。
除上述疾病外，含有由本發(fā)明的維生素D3衍生物作為活性成分的藥物也可以用于治療高血壓、糖尿病、痤瘡或骨質(zhì)疏松，或刺激頭發(fā)生長(zhǎng)。
權(quán)利要求
1．由下述通式[1]表示的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物
其中，Z是1a,1b,1c；R1和R2可以彼此相同或不同，可各自為氫原子、三(C1-C7烷基)硅烷基、乙?；⒓籽趸谆蛩臍溥拎鶊F(tuán)；R3和R4可以彼此相同或不同，可各自為氫原子、羥基、C2-C8酰氧基、C1-C7烷氧基、C1-C6烷硫基或任選由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基；R5、R6、R7和R8可以彼此相同或不同，可各自為氫原子、羥基、C1-C7烷基或C2-C8酰氧基；R9是氫原子、羥基、C1-C7烷基或C1-C6烷硫基；R10是氫原子、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基； A和B可以彼此相同或不同，可各自為氫原子、羥基、或一起表示單鍵及與已在式中所示的單鍵聯(lián)合表示雙鍵；X和Y與其所連接的碳原子聯(lián)合一起表示羰基，其中之一為氫而另一個(gè)為羥基，或其中之一為氫而另一個(gè)為C2-C8酰氧基；n是0-2的整數(shù)；m是0-2的整數(shù)。
2．權(quán)力要求1的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的R1和R2均為氫原子。
3．權(quán)力要求1或權(quán)力要求2的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的Z是[1a]或[1b]。
4．權(quán)力要求1或權(quán)力要求2的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的Z是[1a]。
5．如權(quán)力要求1或權(quán)利要求2的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的Z是[1b]。
6．權(quán)力要求1或權(quán)力要求2的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的Z是[1c]。
7．權(quán)力要求1-6中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的R7和R8各自為氫原子或C1-C7烷基。
8．權(quán)力要求1-4和權(quán)力要求6-7中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的R5和R6各自為氫原子或C1-C7烷基。
9．權(quán)力要求1-5和權(quán)力要求7-8中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的A和B各自為氫原子或一起表示單鍵及與已在式中所示的單鍵聯(lián)合表示雙鍵。
10．權(quán)力要求1-9中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的m是0或1。
11．權(quán)力要求1-10中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中上述式[1]中的n是0或1。
12．權(quán)力要求1-4和權(quán)力要求6-11中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物，其中在上述式[1]中，(a)R3或R4之一是羥基、另一個(gè)為任選由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基。(b)R3或R4之一是氫原子、另一個(gè)為任選由羥基、C2-C8酰氧基或C1-C7烷氧基取代的C1-C7烷基。(c)R3和R4均是氫原子或(d)R3和R4各自為任選用相同的或不同的(羥基、C2-C8酰氧基及C1-C7烷氧基)基團(tuán)取代的C1-C7烷基。
13．用于炎癥性呼吸道疾病的治療劑，它包含治療有效量的權(quán)力要求1-12中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物。
14．權(quán)力要求13的用于炎癥性呼吸道疾病的治療劑，其中所述炎癥性呼吸道疾病是一種或不少于兩種選自下述疾病的炎癥性呼吸道疾病急性上呼吸道感染、慢性竇炎、過敏性鼻炎、慢性下呼吸道感染、肺氣腫、肺炎、哮喘、肺結(jié)核后遺癥、急性呼吸窘迫綜合征和肺纖維變性。
15．權(quán)力要求14的用于炎癥性呼吸道疾病的治療劑，其中所述急性上呼吸道感染是一種或不少于兩種選自感冒、急性咽炎、急性鼻炎、急性竇炎、急性扁桃體炎、急性喉炎、急性會(huì)厭炎和急性支氣管炎的疾病。
16．權(quán)力要求14的用于炎癥性呼吸道疾病的治療劑，其中所述慢性下呼吸道感染是一種或不少于兩種選自慢性支氣管炎、擴(kuò)散性(diffuse)毛細(xì)支氣管炎和支氣管擴(kuò)張的疾病。
17．用于一種或不少于兩種急性上呼吸道感染的治療劑，所述急性上呼吸道感染包括感冒、急性咽炎、急性鼻炎、急性竇炎、急性扁桃體炎、急性喉炎、急性會(huì)厭炎和急性支氣管炎，所述治療劑包含治療有效量的權(quán)力要求1-12中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物。
18．用于慢性下呼吸道感染的治療劑，所述慢性下呼吸道感染包括慢性支氣管炎、擴(kuò)散性毛細(xì)支氣管炎和支氣管擴(kuò)張，所述治療劑包含治療有效量的權(quán)力要求1-12中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物。
19．用于惡性腫瘤的治療劑，它包含治療有效量的權(quán)力要求1-12中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上的溶劑合物。
20．用于選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、生長(zhǎng)糖尿病(growthdiabefes mellitus)、高血壓、脫發(fā)、痤瘡、牛皮癬和皮炎等疾病的治療劑，它包含治療有效量的權(quán)力要求1-12中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物。
21．由權(quán)力要求1-12中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物或其藥學(xué)上允許的溶劑合物及藥學(xué)上允許的載體的藥用組合物。
22．生產(chǎn)活性維生素D3衍生物的方法，其特征在于維生素D3衍生物的1-位和3-位的用三(C1-C7烷基)硅烷基保護(hù)的羥基用包括合用四氟硼酸堿金屬鹽和無機(jī)酸組合物的試劑進(jìn)行處理以脫保護(hù)。
23．生產(chǎn)活性維生素D3衍生物的方法，其中在1-位和3-位的羥基用三(C1-C7烷基)硅烷基保護(hù)的維生素D3衍生物是權(quán)力要求1和權(quán)力要求3-12中任一項(xiàng)的維生素D3衍生物，其中R1和R2各自為三(C1-C7烷基)硅烷基。
全文摘要
提供由下述通式表示的維生素D
文檔編號(hào)C07C401/00GK1236360SQ98801176
公開日1999年11月24日 申請(qǐng)日期1998年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月25日
發(fā)明者田中裕子, 高清志, 真鍋健次, 古屋實(shí), 石塚誠(chéng)一, 一寸木學(xué), 三橋弘明, 岸本直, 田部昌泰, 羽里篤夫, 佐久間安司 申請(qǐng)人:帝人株式會(huì)社