專利名稱：制備α－生育酚酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-DL-生育酚酯(維生素E酯)、其衍生物和類似物的制備，其是在具有催化活性的化合物存在下使二乙?；〈鷼漉c植醇和異植醇或其類似物反應(yīng)。
已知的方法主要是制備α-DL-生育酚。α-生育酚和其衍生物主要是用于飼料添加劑、抗氧劑、刺激血液循環(huán)的藥劑、降低細(xì)胞老化的藥劑以及相關(guān)應(yīng)用。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，通常是用三甲基氫醌(TMHQ)作為起始物，用各種催化劑系統(tǒng)使該物質(zhì)與異植醇反應(yīng)(DE-OS 4243464=US-PS5,523,420、DE-OS19603142、EP0694541)。反應(yīng)完成后，必須立即完全地使產(chǎn)物乙?；?，以得到例如常規(guī)市售的儲(chǔ)存穩(wěn)定的維生素E乙酸酯。所有這些方法的共同特征是它們不直接產(chǎn)生生育酚乙酸酯--維生素E的常規(guī)市售、儲(chǔ)存穩(wěn)定的形式。
還試圖通過(guò)使作為離析物的三甲基氫醌酯與異植醇反應(yīng)來(lái)合成生育酚。FR-A2259822(DE-OS2404621)涉及使用二乙酰化三甲基氫醌。但是，其中描述的在固體酸存在下與異植醇的縮合反應(yīng)僅形成產(chǎn)率為約41％的α-DL-生育酚，而且不產(chǎn)生相應(yīng)的酯。
DE-OS2160103(=US-PS3,789,086)描述了三甲基氫醌單乙酸酯與異植醇的縮合反應(yīng)。使用Fe(Ⅱ)Cl2和鹽酸并同時(shí)分離反應(yīng)中的水，僅形成小量的α-生育酚乙酸酯，而且必須用胺催化劑和添加超化學(xué)計(jì)量量的乙酸酐進(jìn)行后乙?；?。
根據(jù)JP-OS51-80859(196年7月15日)，在氯化鋅存在下使三甲基氫醌或其酯與異植醇反應(yīng)。根據(jù)該文獻(xiàn)，在超過(guò)100℃時(shí)反應(yīng)形成α-生育酚。
本發(fā)明的目的是提供一種制備α-DL-生育酚酯的改進(jìn)法，其中，反應(yīng)在第一階段中盡可能地向形成酯的方向進(jìn)行。
本發(fā)明提供一種制備以下通式(Ⅰ)之α-生育酚酯、衍生物或類似物的方法，
該方法的特征在于，在鹵化鋅、釋質(zhì)子酸和水存在時(shí)，于25-100℃、優(yōu)選40-80℃下，通式(Ⅱ)的氫醌單酯或二酯
其中R1、R2代表分枝或不分枝的C1-C20烷基，R1不同于R2或者R1=R2
R3、R4、R5代表H、C1-C3烷基，它們相同或不同與通式(Ⅲ)的烯丙醇衍生物反應(yīng)，
其中n代表0-5的數(shù)，而L代表羥基、鹵素、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺?；?，或者與通式(Ⅳ)的烯丙醇反應(yīng)
其中n與上述相同，而L代表羥基、鹵素或乙酰氧基。
優(yōu)選使用三甲基氫醌二乙酸酯和異植醇作為反應(yīng)物。該二乙酸酯特別適合根據(jù)EP-A0808815的方法來(lái)制備。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，首先一起引入溶解的通式(Ⅱ)的酯與鹵化鋅和酸，然后在該溶液中加入通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物。反應(yīng)中形成的水和乙酸存留在反應(yīng)混合物中，而且不除去。
出乎本領(lǐng)域普通技術(shù)人員意料之外的是，盡管有酸性介質(zhì)以及作為產(chǎn)物的水存在，仍能以高濃度制得所希望的酯。反應(yīng)后，任選地使用已知的方法，特別是用乙酸酐進(jìn)行乙?；?，將未酯化的化合物轉(zhuǎn)化為所希望的酯。
一種經(jīng)證明為特別有效的方法是，相對(duì)于引入的TMHQ二乙酸酯，將反應(yīng)混合物中的水濃度設(shè)定在10-2mol％-100mol％。這可通過(guò)定量添加質(zhì)子酸水溶液或濃縮質(zhì)子酸來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用鹽酸作為質(zhì)子酸時(shí)可獲得好的產(chǎn)率。其它合適的酸可為硫酸、具有各種SO3濃度的硫酸/SO3混合物、三氟甲磺酸以及H0值低于或等于-11.9的相應(yīng)過(guò)酸，特別是硼酸和草酸的混合物，它們的摩爾比通常為1∶1-1∶5、特別是1∶2。相對(duì)于TMHQ二乙酸酯，它們的使用濃度通常為10-2-100mol％。
相對(duì)于三甲基氫醌二乙酸酯，鹵化鋅、特別是氯化鋅或溴化鋅的使用濃度特別為10-100mol％。
雖然對(duì)溶劑的使用量沒(méi)有具體限制，但優(yōu)選使用0.1-100ml/gTMHQ二乙酸酯，其中1-10ml/g是特別合適的。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，首先引入通式(Ⅱ)的起始物、包含Lewis酸和Brnsted酸的催化劑混合物以及有機(jī)溶劑，然后加入根據(jù)通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物。反應(yīng)后，分離所希望的產(chǎn)物，并任選地使用已知方法進(jìn)行酯化。
適用于該反應(yīng)的有機(jī)溶劑是碳酸酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸甲乙酯、碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯，或者羧酸酯，如乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯[CH3COOCH2CH2CH(CH3)2]、乙酸仲戊酯[CH3COOCH(CH3)(CH2)2CH3]、乙酸叔戊酯[CH3COOC(CH3)2CH2CH3]、乙酸2,2-二甲基丙酯[CH3COOCH2C(CH3)3]、乙酸2-甲基丁酯[CH3COOCH2CH(CH3)CH2CH3]、丙酸甲酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸異丙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、異丁酸異丁酯、戊酸甲酯、戊酸乙酯、異戊酸甲酯、異戊酸乙酯。其中，乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸異丙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、戊酸甲酯是特別合適的。
該有機(jī)溶劑還可為非極性溶劑，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油英、石油醚、環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯，或者為脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇(1-戊醇)、2-戊醇(1-甲基-1-丁醇)、3-戊醇(1-乙基-1-丙醇)、異戊醇(3-甲基-1-丁醇)、叔戊醇(1,1-二甲基-1-丙醇)、2,2-二甲基-1-丙醇、1,2-二甲基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇和3-甲基-2-丁醇。其中特別優(yōu)選的是正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、異戊醇和叔戊醇、以及上述溶劑的混合物。在溶劑混合物中，其中一種溶劑可用作共溶劑。
此外，使用如碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯的環(huán)碳酸酯以及乙酸的開(kāi)鏈酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸異丁酯，對(duì)選擇性有特別的影響。
還可在液體或超臨界二氧化碳溶劑中進(jìn)行環(huán)縮合反應(yīng)。而且沒(méi)有任何物質(zhì)可以阻止反應(yīng)的繼續(xù)進(jìn)行，及回收適當(dāng)溶劑中的催化劑。
根據(jù)本發(fā)明，在質(zhì)子酸和鹵化鋅存在下，由三甲基氫醌二或單乙酸酯和異植醇或權(quán)利要求1中詳細(xì)描述的化合物簡(jiǎn)單地合成DL-α-生育酚或DL-α-生育酚乙酸酯是完全出乎意料之外的，這是因?yàn)楦鶕?jù)現(xiàn)有技術(shù)，在反應(yīng)期間形成的縮合水通常要從反應(yīng)體系中除去。但是相反地，在本發(fā)明的方法中，水起到催化的作用，而且如果選擇性地進(jìn)行反應(yīng)，該水還是必須的。
另外還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法大大地簡(jiǎn)化了常規(guī)方法，與現(xiàn)有技術(shù)不同，使用酯化的TMHQ，而且其中的酯基在通式(Ⅰ)的最終產(chǎn)物中以出乎意料之外的程度得到保留。因此，在隨后的乙?；泄?jié)省了乙酸酐。
另一方面，還可皂化反應(yīng)的粗產(chǎn)物，以形成作為最終產(chǎn)物的DL-α-生育酚。
因此，證明了可將生育酚乙酸酯合成法轉(zhuǎn)化為可工業(yè)應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)方法，其減少了反應(yīng)步驟，并降低了原料的成本。
實(shí)施例1合成下式的α-DL-生育酚乙酸酯
將在15ml己烷、0.7ml正丁醇和15ml乙酸正丙酯中的10.9g(=46mmol)三甲基氫醌1,4-二乙酸酯(GC:100％)、5.2g(=38.17mmol=83mol％，相對(duì)于TMHQ-DA)ZnCl2和0.65ml濃鹽酸加熱至60℃。于4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在該溶液中滴加14.5g(=48mmol)的異植醇(GC:＞98％)。添加完成后，在60℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，立即將混合物冷卻至室溫，并在所得反應(yīng)混合物中添加100ml石油醚。用2×20ml水和2×20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌上述溶液。分離有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥，并在過(guò)濾鹽后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中抽提溶劑。得到21g黃色油狀物，根據(jù)HPLC分析，該油狀物的組成如下28wt％維生素E(=5.88g)、65.8wt％維生素E乙酸酯(=13.82g)、1.6wt％(=0.34g)TMHQ單乙酸酯。將游離維生素E成分轉(zhuǎn)化為維生素E乙酸酯等量物后，發(fā)現(xiàn)生育酚乙酸酯的總產(chǎn)率為20.27g，相當(dāng)于理論值的93.2％。TMHQ二乙酸酯的轉(zhuǎn)化率是定量的。實(shí)施例2從TMHQ-DA合成生育酚乙酸酯使用與實(shí)施例1相同的方法，并在15ml乙酸異丁酯中首先引入10.9g(=46mmol)TMHQ二乙酸酯。在該溶液中加入0.63ml濃鹽酸和5.2g(=38.17mmol)ZnCl2。在6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)于60℃下加入異植醇(14.5g=48mmol)。常規(guī)處理后，得到21.7g棕色粗產(chǎn)物，根據(jù)HPLC分析，該粗產(chǎn)物具有以下組成37.6wt％生育酚和54.5wt％生育酚乙酸酯。TMHQ二乙酸酯的轉(zhuǎn)化率為100％，但仍發(fā)現(xiàn)0.74wt％的TMHQ-MA。這相當(dāng)于維生素E乙酸酯的產(chǎn)率為11.8g，維生素E的產(chǎn)率為8.16g。在將維生素E轉(zhuǎn)化為維生素E乙酸酯后，這相當(dāng)于95.45％的產(chǎn)率。TMHQ-MA轉(zhuǎn)化率為98.17％時(shí)，維生素E的選擇性為42％。維生素E乙酸酯的選擇性為55.3％。所希望產(chǎn)物的總選擇性為97.3％。實(shí)施例3由TMHQ-MA合成生育酚乙酸酯使用與實(shí)施例1相同的方法，但不使用二乙酸酯，而是使用通過(guò)選擇性皂化反應(yīng)得到的TMHQ單乙酸酯。在15ml乙酸乙酯中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ單乙酸酯，然后在該混合物中加入0.63ml濃鹽酸，并將混合物加熱至60℃。在2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)滴加異植醇13.8g(=46.5mmol)。使反應(yīng)在50℃下繼續(xù)進(jìn)行2.5小時(shí)。常規(guī)處理后，得到棕色油狀物，根據(jù)HPLC分析，該油狀物具有以下組成4.83wt％TMHQ-MA、18wt％維生素E和66.9wt％維生素E乙酸酯。最終重量為21.0g。這相當(dāng)于產(chǎn)率為84％。轉(zhuǎn)化率為88.6％，生育酚和生育酚乙酸酯的選擇性為94.8％。實(shí)施例4由TMHQ-DA合成生育酚乙酸酯組分的添加順序與實(shí)施例1相同，在15ml乙酸正丙酯中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2、0.65ml濃鹽酸和10.9g(=46.1mmol)TMHQ-DA。然后在4.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)于50℃下加入異植醇14.5g(=48.9mmol)，并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。常規(guī)處理后，得到19.3g蜂蜜色油狀物，根據(jù)HPLC分析，該油狀物具有以下組成15.8wt％維生素E和64.5wt％維生素E乙酸酯。將所形成的維生素E成分轉(zhuǎn)化為等量的維生素E乙酸酯后，相當(dāng)于產(chǎn)率為72.5％。實(shí)施例5合成α-生育酚乙酸酯使用與實(shí)施例4相同的方法，相同化學(xué)計(jì)量量的添加物，但使用15ml乙酸異丁酯代替乙酸正丙酯作為溶劑，并在混合物中添加0.83ml的水。于50℃下反應(yīng)6小時(shí)后，以相同的方法處理混合物，得到淺棕色油狀物的產(chǎn)物，根據(jù)HPLC分析，該油狀物具有以下組成20.1wt％維生素E和67.71wt％維生素E乙酸酯。檢測(cè)相應(yīng)的單乙酸酯的含量為2.0wt％。因此，產(chǎn)率為理論值的90％。實(shí)施例6由α-生育酚乙酸酯使用與實(shí)施例4相同的方法，并在15ml甲基異丁基酮中首先引入5.2g(=38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ單乙酸酯，然后在該混合物中加入0.63ml濃鹽酸，并將混合物加熱至35-40℃。保持該溫度，并在2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入異植醇13.8g(=46.5mmol)，然后繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，用10ml水洗滌混合物。在有機(jī)相中加入60ml甲苯，用20ml 2％氫氧化鈉溶液洗滌該混合物，接著用20ml水再洗滌，干燥，并最后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。得到19.1g棕色糖漿樣油狀物，根據(jù)定量HPLC分析，該油狀物具有含量為47.7wt％的α-生育酚乙酸酯。這相當(dāng)于產(chǎn)率為42.1％。在轉(zhuǎn)化率為85.4％時(shí)，TMHQ-MA對(duì)生育酚乙酸酯的選擇性為49.3％。僅檢測(cè)到痕量的游離生育酚。實(shí)施例7由TMHQ-MA合成α-生育酚乙酸酯使用與實(shí)施例4相同的方法，并在15ml甲基異丁基酮中首先引入5.2g(38.17mmol)ZnCl2和8.9g(=45.8mmol)TMHQ單乙酸酯，然后在該混合物中加入0.63ml濃鹽酸，并將混合物加熱至50℃。保持該溫度，并在2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入異植醇13.8g(=46.5mmol)，繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，用10ml水洗滌混合物。在有機(jī)相中加入60ml甲苯，用20ml 2％氫氧化鈉溶液洗滌混合物，然后用20ml水再洗滌，干燥，最后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。得到21.7g棕色糖漿樣油狀物，根據(jù)HPLC定量分析，該油狀物中α-生育酚的含量為13.15wt％，而生育酚乙酸酯的含量為80.42wt％。將維生素E成分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的維生素E乙酸酯等量物后，產(chǎn)率為20.58g或者95.1％。實(shí)施例8由TMHQ-DA合成α-生育酚乙酸酯使用與實(shí)施例1相同的方法，但不使用濃鹽酸作為質(zhì)子酸，而是在反應(yīng)期間將氯化氫氣體連續(xù)地引入反應(yīng)溶液中，并使用水分離器，以從體系中除去反應(yīng)形成的水。首先將9.2g(=67.5mmol=68.4mol％，相對(duì)于TMHQ-DA)ZnCl2和23.6g(=98.62mmol)TMHQ二乙酸酯引入至100ml甲苯中，在該混合物中添加0.17g十八烷胺，然后將混合物加熱至回流溫度。保持該溫度，并在2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)定量加入29.6g(=99.8mmol)異植醇，并繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。在加入異植醇期間以及反應(yīng)后，向反應(yīng)溶液中引入氯化氫。冷卻混合物，將粗混合物重新溶解在400ml石油醚中，并用合適量的水和碳酸氫鈉溶液按常規(guī)順序洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)所得有機(jī)相。得到41.0g棕色糖漿樣油狀物。根據(jù)HPLC定量分析，該油狀物包含2.9wt％α-生育酚，而生育酚乙酸酯的含量為69.5wt％。在將維生素E成分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的維生素E乙酸酯等量物后，產(chǎn)率為29.8g或者63.9％。對(duì)比例1(根據(jù)EP0694541)從TMHQ合成α-生育酚使用該專利中描述的方法，并首先在54ml甲基異丁基酮溶劑中引入23.3g(=153mmol)TMHQ和17.5g(=129mmol)ZnCl2和2.2ml濃鹽酸。在3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)在上述溶液添加46.1g(=153mmol)異植醇。反應(yīng)溫度為25-30℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。常規(guī)處理后，得到棕色油狀終產(chǎn)物，最終重量為61.8g。根據(jù)HPLC定量分析，該油狀物中α-生育酚的含量為91.4wt％。這相應(yīng)于產(chǎn)率為78.1％。實(shí)施例9-13合成α-生育酚乙酸酯進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)，以調(diào)查共溶劑對(duì)庚烷溶劑的影響。使用實(shí)施例1中描述的方法，但使用濃氫溴酸作為質(zhì)子酸，不從系統(tǒng)中除去縮合反應(yīng)形成的水或者乙酸。首先在10ml庚烷中引入8.6g(=38.2mmol=82.9mol％，相對(duì)于TMHQ-DA)ZnBr2和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，加入1ml具體的醇作為共溶劑。在所述混合物中加入1.3ml 47％氫溴酸(=11.49mmol=24.9mol％)。然后于60℃下在1.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)異植醇。保持該溫度，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻混合物，進(jìn)行常規(guī)處理。下表顯示了一系列實(shí)驗(yàn)中維生素E和維生素E乙酸酯的產(chǎn)率和含量。
實(shí)施例14-21合成α-生育酚乙酸酯進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)，以調(diào)查ZnCl2濃度的影響。使用實(shí)施例1中描述的方法，但使用濃鹽酸作為質(zhì)子酸，而且不從系統(tǒng)中除去縮合反應(yīng)形成的水或者乙酸。首先在乙酸異丁基酯中引入下表所示量的氯化鋅和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。在該混合物中加入0.63ml的37％鹽酸。于60℃下在4.0小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)異植醇。保持該溫度，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻混合物，并進(jìn)行常規(guī)處理。下表顯示了-系列實(shí)驗(yàn)中維生素E和維生素E乙酸酯的產(chǎn)率和含量。
*粗產(chǎn)物由THMQ-DA、TMHQ-MA、維生素E和維生素E乙酸酯組成**為確定產(chǎn)率，將維生素E成分轉(zhuǎn)化為維生素E乙酸酯等量物。標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol14.5g異植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mol
質(zhì)子酸0.63ml濃鹽酸Lewis酸Xg氯化鋅，溫度60℃，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)實(shí)施例22-28合成α-生育酚乙酸酯進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)，以調(diào)查ZnBr2濃度的影響。使用實(shí)施例14-21中描述的方法，但使用濃氫溴酸作為質(zhì)子酸。不從系統(tǒng)中除去縮合反應(yīng)形成的水或者乙酸。首先在庚烷和丁醇的混合溶劑中引入下表所示量的溴化鋅和10.9g(=46.1mmol)TMHQ二乙酸酯。在該混合物中加入0.63ml的47％氫溴酸。于60℃下在2.0小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入105mol％(=14.5g=48.9mmol)異植醇。保持該溫度，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻混合物，并進(jìn)行常規(guī)處理。下表顯示了一系列實(shí)驗(yàn)中維生素E和維生素E乙酸酯的產(chǎn)率和含量。<
>*粗產(chǎn)物由THMQ-DA、TMHQ-MA、維生素E和維生素E乙酸酯組成**為確定產(chǎn)率，將維生素E成分轉(zhuǎn)化為維生素E乙酸酯等量物。標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol14.5g異植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol質(zhì)子酸0.63ml濃氫溴酸Lewis酸Xg溴化鋅，溫度60℃，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)溶劑15ml庚烷，1.5ml正丙醇實(shí)施例29-38α-生育酚乙酸酯的合成進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)，以調(diào)查在溴化鋅作為L(zhǎng)ewis酸存在時(shí)質(zhì)子酸性質(zhì)的影響。在該調(diào)查中包括礦物酸和有機(jī)酸。如下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)首先在15ml庚烷和1.5ml作為共溶劑的丁醇中引入TMHQ-DA，然后加入適當(dāng)量的酸水溶液以及作為L(zhǎng)ewis酸的溴化鋅。在水浴中將混合物加熱至60℃，在起始的15分鐘后，在3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)地加入異植醇。再進(jìn)行3小時(shí)反應(yīng)后，對(duì)混合物進(jìn)行常規(guī)的處理。下表顯示了由此得到的產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。
*以引入的TMHQ-DA計(jì)，括號(hào)中的數(shù)字與引入的酸水溶液有關(guān)；**以總維生素E乙酸酯計(jì)算的產(chǎn)率(在蒸餾前)。標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol15ml庚烷，1ml超純丁醇
8.6g ZnBr2(=38.2mmol=82.9mol％)14.5g異植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol反應(yīng)溫度60℃實(shí)施例39/40α-生育酚乙酸酯的合成首先在合適量的碳酸丙烯酯中引入TMHQ-DA、Lewis酸和質(zhì)子酸。在水浴中將混合物加熱至60℃，在起始的15分鐘后，在3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)地加入異植醇。在該系列實(shí)驗(yàn)中，TMHQ-DA/異植醇的化學(xué)計(jì)量比為3∶1。溶劑的量是變化的。再進(jìn)行3小時(shí)反應(yīng)后，用石油醚萃取碳酸丙烯酯相。分析兩個(gè)相。重新使用碳酸丙烯酯相中的未反應(yīng)TMHQ酯。下表顯示了由此得到的產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。
*以引入的異植醇計(jì)；**相對(duì)于異植醇的Brnsted酸濃度；***以總維生素E乙酸酯計(jì)算的產(chǎn)率(在蒸餾前)。初始重量32.7g=138mmol TMHQ-DA；13.8g=46mmol IP；2.5gZnCl2(=18.4mmol=82.9mol％)；1.12ml濃鹽酸實(shí)施例41-45α-生育酚乙酸酯的合成首先在碳酸丙烯酯中引入TMHQ-DA、Lewis酸和質(zhì)子酸。在水浴中將混合物加熱至60℃，在起始的15分鐘后，在3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)地加入異植醇。在該系列實(shí)驗(yàn)中，相對(duì)于TMHQ-DA，異植醇過(guò)量5mol％。再進(jìn)行3小時(shí)反應(yīng)后，用石油醚萃取碳酸丙烯酯相。所述產(chǎn)率不計(jì)在碳酸丙烯酯相中的維生素E或者維生素E乙酸酯。下表顯示了由此得到的產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。
*相對(duì)于TMHQ-DA的Brnsted酸濃度；**以總維生素E乙酸酯計(jì)算的產(chǎn)率(在蒸餾前)，以TMHQ-DA計(jì)。初始重量10.9g=46mmol TMHQ-DA；14.75g=49mmol IP；2.5g ZnCl2(=18.4mmol=82.9mol％)；0.62g H2O(=75mol％H2O)；H+計(jì)算=H3BO3/C2O4H2(摩爾比1∶2)=12.5-25mol％實(shí)施例46-51α-生育酚乙酸酯的合成進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)，以調(diào)查在溴化鋅作為L(zhǎng)ewis酸存在時(shí)水濃度和Brnsted酸濃度的影響。如下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)首先在15ml庚烷和1.5ml作為共溶劑的丁醇中引入TMHQ-DA，然后加入適當(dāng)量的酸水溶液以及作為L(zhǎng)ewis酸的溴化鋅。在水浴中將混合物加熱至60℃，在起始的15分鐘后，在3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)地加入異植醇。再進(jìn)行3小時(shí)反應(yīng)后，對(duì)混合物進(jìn)行常規(guī)的處理。下表顯示了由此得到的產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。
>*以引入的TMHQ-DA計(jì)，括號(hào)中的數(shù)字與引入的酸水溶液有關(guān)；**以引入的TMHQ-DA計(jì)；***以總維生素E乙酸酯計(jì)算的產(chǎn)率(在蒸餾前)。標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)10.9g TMHQ-DA(100％)=46.1mmol15ml庚烷，1ml超純丁醇8.6g ZnBr2(=38.2mmol=82.9mol％)14.5g異植醇(BASF:GC:＞98％)=48.9mmol對(duì)比例2根據(jù)JP-OS Sho 51-80859在125℃下制備DL-α-生育酚乙酸酯首先將在20ml乙酸丁酯中的15.5g(=65.6mmol)TMHQ-DA和12.0g(=88mmol)氯化鋅引入至200ml三頸燒瓶中，該燒瓶裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗。所得混合物在氮?dú)饬飨禄亓?，其中回流溫度?25℃。將溶解在另外10ml乙酸丁酯中的37.7g(=127.3mmol)異植醇于50分鐘內(nèi)滴加至所述沸騰混合物中。反應(yīng)在回流下繼續(xù)進(jìn)行4小時(shí)。反應(yīng)完成后，立即用水萃取反應(yīng)混合物，其中氯化鋅進(jìn)入水相，而生育酚/生育酚乙酸酯混合物仍留在有機(jī)相中。根據(jù)氣相色譜分析，TMHQ-DA轉(zhuǎn)化完全，生育酚的粗產(chǎn)率為22.5％，生育酚乙酸酯的產(chǎn)率為45.8％，相對(duì)于TMHQ-DA，生育酚/生育酚乙酸酯的總產(chǎn)率為68％。對(duì)比例3根據(jù)JP-OS Sho 51-80859在60℃下制備DL-α-生育酚乙酸酯(催化劑=ZnCl2，無(wú)質(zhì)子酸)方法與對(duì)比例1中描述的相同，但反應(yīng)溫度降低至60℃。按常規(guī)處理后，對(duì)混合物的有機(jī)組成進(jìn)行氣相色譜分析，100％的起始物TMHQ-DA都被回收。因此，反應(yīng)在該條件下沒(méi)有進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.一種制備以下通式(Ⅰ)之α-生育酚酯、其衍生物或類似物的方法，
該方法的特征在于，在鹵化鋅和釋質(zhì)子酸存在時(shí)，于25-100℃下使通式(Ⅱ)的氫醌單酯或二酯
其中R1、R2代表分枝或不分枝的、飽和或不飽和的C1-C20烷基，R3、R4、R5代表H、C1-C3烷基，它們相同或不同與通式(Ⅲ)的烯丙醇衍生物反應(yīng)，
其中n代表0-5的數(shù)，而L代表羥基、鹵素、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰基，或者與通式(Ⅳ)的烯丙醇反應(yīng)
其中n與上述相同，而L代表羥基、鹵素或乙酰氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以TMHQ二酯、特別是二乙酸酯計(jì)，在有10-2-100mol％鹵化鋅時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于，所述質(zhì)子酸為鹽酸或氫溴酸或硫酸或三氟甲磺酸或硼酸與草酸的混合物。
4.如權(quán)利要求1-3所述的方法，其特征在于，以TMHQ二乙酸酯計(jì)，質(zhì)子酸的使用濃度為1-100mol％。
5.如權(quán)利要求1-4所述的方法，其特征在于，使用0.1-100ml溶劑/g TMHQ二乙酸酯，特別是1-10ml/g。
6.如權(quán)利要求1-5所述的方法，其特征在于，所用溶劑是C-1至C-4碳鏈醇的環(huán)或脂族碳酸酯，或者羧酸酯或非極性溶劑如脂族烴或芳香烴。
7.如權(quán)利要求1-6所述的方法，其特征在于，TMHQ二乙酸酯與異植醇的反應(yīng)摩爾比為1∶1-10∶1。
8.如權(quán)利要求1-7所述的方法，其特征在于，反應(yīng)是連續(xù)進(jìn)行的。
9.如權(quán)利要求1-8所述的方法，其特征在于，反應(yīng)期間形成的反應(yīng)水至少部分存留在反應(yīng)混合物中。
10.如權(quán)利要求1-9所述的方法，其特征在于，首先在溶劑中引入通式(Ⅱ)的酯、鹵化鋅和質(zhì)子酸，然后在該混合物中添加通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式之α－生育酚酯、其衍生物和類似物的制備方法,其中,在鹵化鋅和質(zhì)子酸存在下,于25—100℃使氫酯的單酯或二酯與烯丙醇衍生物或烯丙醇反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1224012SQ9812568
公開(kāi)日1999年7月28日 申請(qǐng)日期1998年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月20日
發(fā)明者斯特芬·克里爾, 弗朗克·許布納, 賴納·哈恩, 霍斯特·魏格爾, 克勞斯·胡特馬赫爾 申請(qǐng)人:德古薩股份公司