專利名稱：吡唑并吡啶基噠嗪酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有磷酸二酯酶抑制作用、對呼吸道選擇性強(qiáng)的具有擴(kuò)張支氣管作用的吡唑并吡啶基噠嗪酮衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
特開平2-243689號公報和特開平4-253978號公報公開了吡唑并吡啶環(huán)3-位上被二氫噠嗪酮和噠嗪酮基團(tuán)取代的化合物。然而，這些專利公開公報所要求保護(hù)的化合物其吡唑并吡啶環(huán)的2位取代基限于芳基，如苯衍生物等芳基，而不包括該取代基為烷基的本發(fā)明化合物。特開平8-12673號公報也公開了具有擴(kuò)張支氣管作用的吡唑并吡啶衍生物。但是，這些公開公報中揭示的化合物與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)完全不同。
自從發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)cAMP和GMP上升引起支氣管擴(kuò)張作用以來，分解cAMP和GMP的酶磷酸二酯酶的抑制劑作為支氣管擴(kuò)張藥，引起了人們的注意。在磷酸二酯酶抑制劑藥物中，可提到茶堿，但茶堿對靶器官的選擇性低。因此，以擴(kuò)張支氣管為目的對患者使用茶堿時，經(jīng)常發(fā)生心率加快、嘔吐、中樞作用等不希望有的作用。
選擇性地作用于靶器官-氣管、通過強(qiáng)效的磷酸二酯酶抑制作用而發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用的藥物，是強(qiáng)烈期望開發(fā)的副作用少的理想藥物。
本發(fā)明者們對具有磷酸二酯酶抑制作用、對氣管選擇性強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用的化合物反復(fù)進(jìn)行銳意研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了與迄今已知的支氣管擴(kuò)張藥結(jié)構(gòu)不同的新型化合物吡唑并吡啶基噠嗪酮衍生物，其安全性高、具有對呼吸道選擇性強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明概述本發(fā)明為以通式(1)

〔式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R3、R4和R5相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基等，且R3和R5也可結(jié)合形成雙鍵〕為特征的吡唑并吡啶基噠嗪酮衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽，及具有至少一種或一種以上這類化合物為有效成分的支氣管擴(kuò)張藥。
本發(fā)明中，通式(1)表示的化合物的藥理學(xué)上允許的鹽可列舉如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽等。
本發(fā)明的通式(1)中，“低級烷基”表示甲基、乙基、丙基等直鏈或支鏈的C1-4烴基，“環(huán)烷基”可列舉C3-6環(huán)烴，“鹵原子”可列舉氯、溴、碘。
按照本發(fā)明，上述通式(1)表示的化合物中，R3與R5為不形成雙鍵的化合物、即通式(1a)表示的化合物

〔式中，R1如前所述，R2、R4、R6、R8相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基〕可通過下述通式(6)所示化合物與肼反應(yīng)而制成。

〔式中，R1、R2、R4、R6、R8如前所述〕反應(yīng)可在有機(jī)溶劑(如苯、甲苯、乙酸、乙醇等)中、在室溫至溶劑回流溫度的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。其中以反應(yīng)溶劑為乙醇、反應(yīng)溫度為加熱回流溫度為佳。
通式(1)中R3與R5結(jié)合形成雙鍵的化合物，即通式(1c)
表示的化合物，可通過將通式(1b)
表示的化合物氧化而制成。
反應(yīng)宜在乙酸溶劑中，與溴反應(yīng)，反應(yīng)溫度以50-60℃為佳。
上述通式(6)表示的化合物，可通過以下3個途徑制備。合成途徑1

合成途徑2

合成途徑3

合成途徑1中，通式(5)
表示的化合物可由通式(2)所示化合物與通式(4)所示化合物反應(yīng)而制成。

反應(yīng)在叔丁醇鉀、氫化鋰等無機(jī)堿(較好在氫化鈉)存在下，用四氫呋喃，1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，較好用二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度無特別限定，但以0℃-溶劑回流溫度下進(jìn)行為佳。
合成途徑1中，通式(6)
所示化合物可從上述通式(5)所示化合物水解而制成。
水解在用酸催化劑的情況下，用鹽酸、氫溴酸。在80-120℃加熱下進(jìn)行為佳。在用堿催化劑的情況下，用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液，在甲醇、乙醇等醇類溶劑或四氫呋喃、二甲基甲酰胺等溶劑中，在室溫下進(jìn)行為佳。
合成途徑2中，通式(16)
表示的化合物，可由如下通式(2a)所示化合物與通式(3)所示化合物反應(yīng)而制成。
CO(OR)2(3)[式中，R如前所述]在叔丁醇鉀、氫化鉀等無機(jī)堿(較好在氫化鈉)的存在下，用溶劑量通式(3)化合物在加熱回流反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)為佳。
合成途徑2中，通式(17)
表示的化合物可由通式(16)表示的化合物與通式(4)表示的化合物反應(yīng)而制成。

在碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鉀等無機(jī)堿，較好在氫化鈉的存在下，用四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，較好用二甲基甲酰胺作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度無特殊限定，但在0℃-溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)為佳。
合成途徑2中，通式(6a)
表示的化合物可由通式(17)表示的化合物水解和脫羧而制成。
水解和脫羧在用酸催化劑的情況下，用鹽酸或氫溴酸，在80-120℃加熱進(jìn)行為佳。在用堿催化劑的情況下，用氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，在甲醇、乙醇等醇類溶劑中或在四氫呋喃、二甲基甲酰胺等溶劑中，在室溫下進(jìn)行為佳。
合成途徑3中，通式(9)
表示的化合物可由通式(7)表示的化合物與通式(8)表示的化合物反應(yīng)而制成。
CHn(CO2R11)m(8)[式中，(n,m)的組合如前所述]在碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鉀、乙醇鈉等無機(jī)堿，較好在氫化鈉存在下，用四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇，較好用二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度無特別限定，但在0℃-溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)為佳。
合成途徑3中，通式(6b)
表示的化合物可通過通式(9)表示的化合物經(jīng)水解和脫羧而制成。
水解和脫羧在用酸催化劑的情況下，用鹽酸或氫溴酸，在80-120℃加熱下進(jìn)行為佳。在用堿催化劑的情況下，用氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，在甲醇、乙醇等醇類溶劑或四氫呋喃、二甲基甲酰胺等溶劑中，在室溫下進(jìn)行為佳。
實施發(fā)明的最佳狀態(tài)下面用實施例對本發(fā)明加以說明，但這些實施例并非用來限制本發(fā)明。本發(fā)明化合物在二氫噠嗪環(huán)的4位、5位上有不對稱碳原子的情況下存在旋光異構(gòu)體，本發(fā)明化合物包括所有這些異構(gòu)體。
實施例12-甲基-3-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯

將2-甲基-3-丙酰基吡唑并[1,5-a]吡啶(5.28g)溶于碳酸二甲酯(100ml)中，加入氫化鈉(3.37g)，加熱回流8小時。在冰浴冷卻下，加入乙酸，然后用水稀釋后用二氯甲烷提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(展開劑為乙酸乙酯∶正己烷=1∶3～1∶1)精制，得到黃色油狀目的物(5.13g)。
實施例2-9與實施例1同樣地，得到如下化合物(表1)。
表1

<

實施例94-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯

將實施例1的化合物(5.13g)溶于DMF(70ml)，加入氫化鈉(1.00g)，室溫攪拌1小時。在冰浴冷卻下，加入2-溴乙酸乙酯(2.77ml)，攪拌18小時直至升溫至室溫后，加入飽和氯化銨水溶液，用水稀釋后用乙醚提取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜法(展開劑乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)精制，得到黃色油狀目的物(4.63g)。
實施例10-16以實施例2-8的化合物為原料，用2-溴乙酸乙酯或2-溴乙酸甲酯2-溴丙酸甲酯，與實施例9同樣地進(jìn)行操作，得到如下化合物(表2)。
表2


實施例174-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代丁酸

將實施例9的化合物(4.63g)溶于47％氫溴酸(50ml)，加熱回流1小時，傾入冰水中，用二氯甲烷提取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑。殘渣經(jīng)硅膠柱色譜法(展開劑二氯甲烷∶乙醇=10∶1)精制，得到紫色粉末狀目的物(2.76g)。
實施例18-24與實施例17同樣地進(jìn)行操作，得到如下化合物(表3)。
表3


實施例254-(2-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基-4-氧代丁酸甲酯

將2-異丙基-3-苯甲酰甲基吡唑并〔1,5-a〕吡啶(1.90g)溶于DMF(30ml)，加入氫化鈉(0.35g)，室溫攪拌0.5小時。加入2-溴乙酸甲酯(1.36g)，室溫攪拌3小時后，加入飽和氯化銨水溶液，用水稀釋后用乙醚提取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌后，用元水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜法(展開劑乙酸乙酯∶正己烷=1∶3)精制，得到黃色油狀目的物(1.58g)。
實施例264-(2-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-苯基-4-氧代丁酸

將實施例25的化合物(1.58g)溶于乙醇(15ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(5ml)，室溫攪拌1小時。在反應(yīng)液中加水，然后加10％鹽酸調(diào)整為pH3，用二氯甲烷提取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，得到自色粉末狀目的物(1.50g)。
實施例272,2-二乙氧基羰基-4-(2-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯

將三乙氧基羰基甲醇(1.53g)溶于DMF(20ml)，加入氫化鈉(0.28g)，室溫攪拌0.5小時。加入3-(2-溴丙?；?-2-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.77g)，室溫攪拌1小時后，再于80-100℃加熱攪拌7小時。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用水稀釋后用乙醚提取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜法(展開劑乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)精制，得到黃色油狀目的物(0.67g)。
實施例282-乙氧基羰基-4-(2-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-氧代丁酸乙酯

在乙醇(4ml)中溶解鈉(0.10g)，于室溫下加入丙二酸二乙酯(0.71g)。于50℃攪拌20分鐘后，加入3-(2-溴乙?；?-2-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.06g)的乙醇(6ml)溶液，80℃攪拌75分鐘。將反應(yīng)液濃縮，在殘渣中加入水和乙酸乙酯，分取有機(jī)層。將有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜法(展開劑乙酸乙酯∶正己烷=1∶3)精制，得到淡黃色粉末狀目的物(0.44g)。
實施例294-(2-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯

用實施例27的化合物(0.67g)，與實施例17同樣地進(jìn)行，得到與實施例21同一個化合物(0.31g)，為淡黃色無定形物質(zhì)。
實施例304-(2-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4-氧代丁酸

用實施例28的化合物(0.72g)，與實施例17同樣地進(jìn)行，得到無色粉末狀目的化合物(0.52g)。
實施例316-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮

將實施例17的化合物(2.76g)與一水合肼(0.90g)溶于乙醇(30ml)中，加熱回流3小時。減壓蒸去溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜法(展開劑二氯甲烷∶乙醇=10∶1)精制，得到無色粉末狀目的物(2.04g)。此物質(zhì)在異丙醚中重結(jié)晶，得到無色棱形結(jié)晶。熔點146-147℃。
元素分析值(％):C13H14N4OCH N計算值64.455.8223.12實測值64.285.8722.84實施例32-40與實施例31同樣地進(jìn)行，得到如下化合物(表4)。
表4

<

<p>實施例416-(2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮

將實施例36的化合物(1.00g)溶于乙酸(30ml)中，于65℃攪拌下加入溴(0.22ml)，攪拌0.5小時。將反應(yīng)液傾入水中，用二氯甲烷提取。將有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘渣經(jīng)硅膠柱包譜法(展開劑二氯甲烷∶乙醇=15∶1)精制，得到淡紫色粉末狀目的物(0.69g)，將其從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到淡紫色棱形結(jié)晶。熔點216-217℃。
元素分析值(％):C14H14N4OC H N計算值66.135.5522.03實測值65.965.4921.90實施例42-43與實施例41同樣地進(jìn)行，得到如下化合物(表5)。
表5


實施例44(-)-6-(2-異丙基吡唑并〔1,5-a〕吡啶-3-基)-5-甲基-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮和(+)-6-(2-異丙基吡唑并〔1,5-a〕吡啶-3-基)-5-甲基-4,5-二氫-3(2H)-噠嗪酮將實施例36的化合物(1.31g)溶于65ml乙醇和己烷的混合物(1∶4)中，將此溶液用HPLC進(jìn)行自動分離(光學(xué)拆分柱Daicel Chemical Industries,Ltd.制Chiralcell OD，移動相己烷∶異丙醇=9∶1，注入量1ml，流速24ml/分鐘，檢測波長293nm)。所得的各部分化合物用二異丙醚重結(jié)晶，從前面的流出部分得到(-)體530mg，后面的流出部分得到(+)體560mg，均為無色粉末。
(-)體熔點164-165℃，旋光度〔α〕D34-179(C=0.24,CHCl3)元素分析值(％):C15H18N4OC H N計算值66.666.7120.73實測值66.506.6420.67(-)體熔點164-165℃，旋光度〔α〕D34+179(C=0.24,CHCl3)
元素分析值(％):C15H18N4OC H N計算值66.666.7120.73實測值66.266.7520.48實驗例按照Nicholson et al(Br.J.Pharmacol.,97,889-897(1989)的方法，從豚鼠呼吸道和心臟提取含磷酸二酯酶的部分，用作酶液。用酶免疫測定法(EIA)定量測定酶反應(yīng)(Thompson et al,Biochemistry,10,311-316(1971))結(jié)果殘存的環(huán)AMP(cAMP)或環(huán)GMP(cGMP)，進(jìn)行磷酸二酯酶抑制活性的測定(Linden et al.,J.Immunol.Methods.,151,209-216(1992))。
1)酶反應(yīng)按照Thompson等的方法進(jìn)行。在試管中加入酶溶液，加入1μM的cAMP或cGMP作為底物。于30℃反應(yīng)60分鐘后，將試管浸入沸騰浴中2分鐘，滅活磷酸二酯酶，使反應(yīng)停止。受試化合物與底物同時加入試管中。
2)EIA定量測定用cAMP定量用或cGMP定量用EIA藥盒(購自Amasham Co.,England)對未被酶液分解而殘存的cAMP或cGMP進(jìn)行定量，求出50％抑制酶反應(yīng)所需的受試物的量，作為IC50，結(jié)果見表6。
表6

產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物對來自呼吸道的磷酸二酯酶、特別是磷酸二酯酶Ⅴ顯示顯著的抑制效果。
權(quán)利要求
1．通式(1)表示的吡唑并吡啶基噠嗪酮衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R3、R4和R5相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基等，且R3和R5也可結(jié)合形成雙鍵。
2．以通式(1)表示的吡唑并吡啶基噠嗪酮衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽為有效成分的支氣管擴(kuò)張藥
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R3、R4和R5相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基等，且R3和R5也可結(jié)合形成雙鍵。
3．通式(5)所示化合物的制備方法
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R4、R6、R8相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基，R7為C1-3低級烷基其特征在于由通式(2)所示化合物
式中，R1、R2、R6如前所述與通式(4)所示化合物反應(yīng)而得，
式中，R4、R7、R8如前所述，X為鹵原子。
4．通式(5a)所示化合物的制備方法
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R4、R8相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基，R7為C1-3低級烷基，R6為C1-3低級烷氧羰基其特征在于由通式(2a)所示化合物
式中，R1、R2如前所述與通式(3)所示化合物反應(yīng)CO(OR)2(3)式中，R為C1-3低級烷基，然后，與通式(4)所示化合物反應(yīng)而得
式中，R4、R7、R8如前所述，X表示鹵原子。
5．通式(6)所示化合物的制備方法
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R4、R8相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基，R6表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基其特征在于將通式(5b)所示化合物水解，必要時進(jìn)行脫羧而得，
式中，R1、R2、R4、R8如前所述，R7為C1-3低級烷基，R10為氫原子、C1-4低級烷基、苯基、C1-3低級烷氧基羰基。
6．通式(9)所示化合物的制備方法
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R6相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基，R11為C1-3低級烷基，(n,m)為(1,3)或(2,2)的整數(shù)組合其特征在于將通式(7)所示化合物
式中，R1、R2、R6如前所述，X為鹵原子與通式(8)所示化合物反應(yīng)CHn(CO2R11)m(8)式中，R11表示C1-3低級烷基，n、m如前所述。
7．通式(6b)所示化合物的制備方法
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R6相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基其特征在于將通式(9)所示化合物水解和脫羧而得，
式中，R1、R2、R6如前所述，R11表示C1-3低級烷基，(n,m)為(1,3)或(2,2)的整數(shù)組合。
8．通式(1a)所示化合物的制備方法
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R4、R6、R8相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基其特征在于將通式(6)所示化合物與肼反應(yīng)而得，
式中，R1、R2、R4、R6、R8如前所述。
9．通式(1c)所示化合物的制備方法
式中，R1為C1-4低級烷基、C3-6環(huán)烷基，R2、R4相同或不同地表示氫原子、C1-4低級烷基、苯基其特征在于將通式(1b)所示化合物氧化而得，
式中，R1、R2、R4如前所述。
全文摘要
本發(fā)明提供具有磷酸二酯酶抑制作用、對呼吸道選擇性的強(qiáng)效支氣管擴(kuò)張作用的通式(1)所示新型吡唑并吡啶基噠嗪酮衍生物,及其藥理學(xué)上允許的鹽、其制備方法,以及以其為有效成分的支氣管擴(kuò)張藥,式中,R
文檔編號C07D471/04GK1232463SQ97198468
公開日1999年10月20日 申請日期1997年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月4日
發(fā)明者河野靖志, 緒方武信, 栗野勝也, 松澤加代子, 融太郎 申請人:杏林制藥株式會社