專利名稱：新的7,12－二氧雜苯并[a]蒽、其制法和含它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的7，12-二氧雜苯并[a]蒽化合物、制備它們的方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的抗腫瘤活性和優(yōu)良的治療用途。
在文獻中，敘述了與人胎盤的Ah(芳香烴)受體相互作用的化合物7，12-二氧雜-9，10-二氯苯并[a]蒽(生物化學藥理學，1990，40(4)，737-741頁)。然而，沒有報道此化合物的治療活性。
本發(fā)明化合物的新穎性在于其結(jié)構(gòu)和作為抗腫瘤劑的用途。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其異構(gòu)體和它與藥用酸或堿的加成鹽
其中R1代表氫原子或式O-R的基團，其中R代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，它任選地被芳基或雜芳基取代，R2代表氫原子，鹵原子，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，甲?；珻F3SO3基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基或芳氧基羰基，NR′aR′b基，其中R′a代表(C1-C6)二烷基氨基烷基，其中各個烷基部分相互獨立地相同或不同，為含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈，而R′b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或基團BN R″aR″b，其中B代表羰基或亞甲基，R″a和R″b分別與R′a和R′b相同的定義，或R″a代表被至少一個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基X代表氮原子，它任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基Rc取代，或其中R3代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基的基團C-R3，或基團BN R″aR″b，其中B代表羰基或亞甲基，R″a和R″b與上面相同的定義，或，當X代表基團C-R3時，R2和X與它們所連接的碳原子一起形成式(II)的環(huán)
其中R′a具有與上面相同的定義，Y代表氮原子或C-R4，其中R4代表氫原子，或其中R″代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，它任選被羥基取代，或芳基或雜芳基的基團O-R″，應理解，當X代表氮原子和Y代表CH基，或當X代表CH基而Y代表氮原子，或當X和Y同時代表CH基時，則R1和R2不能同時代表氫原子，應理解，術(shù)語“芳基”意思是以相同或不同的方式被一個或多個鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或三氟甲基任選取代的苯基或萘基，而術(shù)語“雜芳基”意思是含有1或2個選自O，S和N的雜原子的單或雙環(huán)芳香基，它以相同或不同的方式被一個或多個鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或三氟甲基取代。
在藥用酸中，非限制性地可被提到的有，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，草酸，甲磺酸，樟腦酸，等等。
在藥用堿中，非限制性地可被提到的有，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁基胺，等等。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R2代表基團NR′aR′b，其中R′a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同，而R′b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，或式(I)化合物，其中當X由C-R3組成時，R2或X代表基團BNR″aR″b，其中B如上定義而分別對應于R′a和R′b的R″a和R″b如上定義，或式(I)化合物，其中當X由C-R3組成時，R2或X與其所連接的碳原子一起形成式(II)的環(huán)
其中R′a具有如上的意義，和更具體地，式(I)化合物，其中當X由C-R3組成時，R2或X與其所連接的碳原子一起形成式(II)的環(huán)，其中Ra代表二甲基氨基乙基。
本發(fā)明更具體地涉及為N2-(7，12-二氧雜-3-羥基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞胺基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽的式(I)化合物。
本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，其中用作原料的有對于其中X代表氮原子或CH基團的化合物，有式(III)化合物
它—或者被二溴化然后用間-氯過氧化苯甲酸處理，與碘化鉀作用得到化合物(IIIa)
-或者根據(jù)Fiedel-Crafts反應?；?，二溴化然后用間氯過氧化苯甲酸處理產(chǎn)生式(IV)化合物
它與碘化鈉作用然后與諸如乙基鈉的堿作用，以得到化合物(V)
它與其中R代表任選被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式R-鹵素的親電試劑縮合，產(chǎn)生式(VI)化合物
其中R具有與上面相同的意義，集合的化合物(IIIa)和(VI)形成式(VII)化合物
其中R′1代表氫原子或任選被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6))烷氧基，它在例如用氫氧化鈉水溶液皂化后，在偶合劑如1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺的存在下與二乙胺縮合產(chǎn)生式(VIII)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它與強堿作用然后與三甲基氯化錫作用產(chǎn)生式(IX)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它在碘化銅和過渡金屬配合物如鈀配合物存在下或者與叔丁氧羰基-2-碘代苯胺縮合得到式(X)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它水解后產(chǎn)生式(XI)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它與POCl3反應得到式(I/a)化合物，式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的意義，它在其中R′1代表直鏈或支鏈(C1-C6))烷氧基的情況下，與脫烷基化劑如三溴化硼作用，例如產(chǎn)生式(I/b)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
集合的化合物(I/a)和(I/b)形成式(I/c)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1具有與上面相同的意義，該式(I/c)化合物*與還原劑如鋅作用產(chǎn)生式(I/d)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1具有與上面相同的意義，將其通過與烷基化劑如甲基碘作用進行N-烷基化產(chǎn)生式(I/e)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
R′c代表直鏈或支鏈(C1-C6))烷基而Hal為鹵素。
*或與其中R′a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同，而R′b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式NR′aR′b二胺縮合，產(chǎn)生式(I/f)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1，R′a和R′b具有與上面相同的意義，或者與2-碘代甲苯作用，得到式(XII)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它在與強堿如二異丙基胺化鋰作用后，產(chǎn)生式(I/g)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的意義，該式(I/g)化合物進行*在其中R′1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基的情況下，它與脫烷基化劑如三溴化硼作用，例如，產(chǎn)生式(I/h)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
*或在過渡金屬配合物如鈀配合物和還原劑如二異丁基氫化鋁存在下與三氟甲磺酸酐，氰化物接著作用，得到式(I/i)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的意義，該化合物通過在甲醇存在下與氧化劑如二氧化錳作用，被氧化為甲基酯，產(chǎn)生式(I/j)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的意義，在其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基的情況下，它與脫烷基化劑如三溴化硼作用，例如，產(chǎn)生式(I/k)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
集合的化合物(I/j)和(I/k)形成式(I/l)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1具有與上面相同的意義，與其中R′a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同，而R′b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式NR′aR′b二胺縮合，產(chǎn)生式(I/m)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1，R′a和R′b具有與上面相同的意義，應理解，化合物(I/m)可以通過化合物(I/k)與其中R′1具有與上面相同的意義的式R′1-鹵素的親電試劑在堿性介質(zhì)中作用而得到，-對于其中X不代表氮原子的化合物，式(XIII)化合物
將其- 或者二溴化然后用間氯過氧化苯甲酸處理并與碘化鉀作用得到化合物(XIIIa)
- 或者根據(jù)Fiedel-Crafts反應?；寤缓笥瞄g氯過氧化苯甲酸處理并與碘化鈉作用然后與堿作用，產(chǎn)生式(XIV)化合物
它與其中R代表任選地被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的式R-鹵素的親電試劑縮合，產(chǎn)生式(XV)化合物
其中R具有與上面相同的意義，集合的化合物(XIIIa)和(XV)形成式(XVI)化合物
其中R′1代表氫原子或任選地被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，在與諸如丁基鋰的強堿作用后，例如，與式(XVII)的親電試劑縮合
其中Z代表NCOOEt基團或基團CR5R6其中R5和R6同時代表氫原子或一起形成環(huán)
其中m等于2或3，產(chǎn)生式(XVIII)化合物
其中R′1和Z具有與上面相同的定義，它在甲磺酰氯存在下，脫水得到例如式(XIX)化合物
其中R′1和Z具有與上面相同的定義，它與乙炔二羧酸甲酯或丙炔酸甲酯縮合得到式(XX)化合物
其中R′1和Z具有與上面相同的定義，而n等于1或2，將其與氧化劑如鄰氯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌作用，產(chǎn)生- 式(I/n)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的定義，而Z′代表氮原子或C-R7，其中R7代表氫原子或基團O-(CH2)m-OH其中m等于2或3，- 或式(XXI)化合物
其中R′1，n和m如上面定義，它接著在酸性介質(zhì)中開環(huán)乙縮醛，形成甲硅烷基醚，用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌氧化，并用氟化劑解封甲硅烷基醚，產(chǎn)生式(I/o)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1和n如上面相同定義，它與其中R8代表任選地被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的各種親電試劑R8-鹵素縮合，得到式(I/p)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1，n和R8如上面定義，式(I/n)，(I/o)和(I/p)化合物形成集合的式(I/q)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中其中R′1和n如上面定義而Y具有與式(I)相同的定義，該化合物(I/q)當n等于1或2時，與其中R″a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，其各個烷基部分相互獨立地相同或不同，或被至少一個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，而R″b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式HNR″aR″b二胺縮合，產(chǎn)生式(I/r)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1，R″a，R″b，n和Y具有與上面相同的定義，*或者，當n等于1或2時，在還原條件下產(chǎn)生相應的醇，將其在二氧化錳存在下氧化為醛，產(chǎn)生式(XXII)化合物
其中R′1，Y和n如上定義，將其在氯化鋅和氰基硼氫化鈉存在下與其中R″a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，其各個烷基部分相互獨立地相同或不同，或被至少一個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，而R″b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式HNR″aR″b二胺縮合，產(chǎn)生式(I/s)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1，R″a，R″b，Y和n具有與上面相同的定義，*或者，當n等于2時，產(chǎn)生式(I/t)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1，R′a和Y具有與上面相同的定義，化合物(I/a-t)形成本發(fā)明的集合化合物，若適當，根據(jù)標準純化技術(shù)將它們純化，如果需要，可以將它們分離為其不同的光學或幾何異構(gòu)體，或與藥用酸或堿成鹽。
用于上述方法的原料是商品或本專業(yè)熟練的技術(shù)人員根據(jù)在文獻，例如，J.Koo，S.Avakian，G.J.Martin，美國化學協(xié)會期刊，77，1955，5373頁中所述的公知方法容易理解的。
式(I)化合物具有有利的藥理性質(zhì)。它們具有優(yōu)良的體外細胞毒性，不僅對白血病系，而且也對固體腫瘤系；它們也對細胞周期具有作用，并在白血病模型上具有體內(nèi)活性。這些性質(zhì)使它們能作為抗腫瘤劑用于治療。
本發(fā)明的主題也是含有式(I)產(chǎn)品，其光學異構(gòu)體或其與藥用酸或堿的加成鹽之一，單獨或與一種或多種無毒性，惰性賦形劑或載體混合的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，更具體地，可被提到的有，適于口服，非腸胃內(nèi)，鼻內(nèi)，直腸內(nèi)，舌上，眼內(nèi)或呼吸道給藥的那些，和以特別簡單或糖衣片劑，舌下片劑，香囊或急救包，硬明膠囊，在舌下溶解的制劑，含片，拴劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠，用于注射或口服的制劑，氣霧劑和眼或鼻的滴劑。
適合的劑量根據(jù)患者的年齡和體重，給藥途徑，治療適應癥和任何相關(guān)治療的性質(zhì)變化，在每天一次或幾次給藥0.1-400mg之間的范圍。
下面的實施例舉例說明本發(fā)明而不在任何意義上限制它。原料是已知產(chǎn)品或根據(jù)已知工藝制備。實施例17，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽階段A1，4-苯并二噁烯-2-羧酸將1mmol 1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在25ml 8％氫氧化鈉溶液中回流。冷卻后，慢慢加入3N鹽酸直到苯并二噁烯羧酸沉淀。過濾后，固體在苯中重結(jié)晶。熔點178-180℃階段B1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)在0℃，惰性氣氛中，將15.4mmol二乙胺，15.4mmol 1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺和15.4mmol羥基苯并三唑加入14.04mmol 1，4-苯并二噁烯-2-羧酸在25ml DMF中的溶液中。使混合物成室溫并攪拌18小時。蒸發(fā)DMF后，殘余物用水洗，然后用乙酸乙酯提取。然后將有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。該酰胺通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯)。階段C三甲基錫基-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)在-78℃，惰性氣氛中，將17.4mmol二異丙基氨化鋰加入8.58mmol1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)在50ml無水四氫呋喃的溶液中。反應2小時30分鐘后，滴加溶于最小量四氫呋喃中的21.4mmol氯化三甲基錫。3小時后將反應混合物水解然后用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。該錫混合物通過用三乙胺處理過的硅膠快速色譜純化。熔點63-65℃階段D3-[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)在惰性氣氛中，將3.93mmol 3-三甲基錫基-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)和3.94mmol N-叔丁氧羰基-2-碘代苯胺溶于25ml1，4-二噁烷中。在加入5％四(三苯基膦)鈀和5％碘化銅后將反應混合物回流。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物用乙酸乙酯提取然后真空濃縮。該酰胺通過用硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯)。熔點147-149℃階段E[5H]-7，1 2-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-酮將25ml 6N鹽酸加入1.2mmol 3-[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)在25ml 二噁烷中的溶液中。將混合物在70℃加熱8小時。將二噁烷的體積在真空下縮減為一半然后過濾。固體用水洗然后在五氧化磷存在下干燥。熔點＞300℃階段F6-氯-5-氮雜-7，12-二氧雜苯并[a]蒽在惰性氣氛中，[5H]-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-酮在氯化氧磷中回流6小時。然后在真空下蒸發(fā)溶劑(氯化氧磷)，粗混合物通過硅膠快速色譜層析(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯)。熔點136-138℃階段G7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽在惰性氣氛中將1mmol 6-氯-5-氮雜-7，1 2-二氧雜苯并[a]蒽和8mmol粉末狀鋅在5ml乙酸中在50℃加熱8小時。冷卻后，反應混合物用甲醇稀釋然后濾過Celite。將殘余物真空濃縮，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用氯仿提取。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗混合物通過硅膠快速色譜層析(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚)。熔點127-129℃實施例2N2-(7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺在惰性氣氛中將6-氯-5-氮雜-7，12-二氧雜苯并[a]蒽(實施例1-階段F的化合物)在N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺中回流2小時。過量的二胺在真空下蒸發(fā)掉，殘余的粗產(chǎn)物通過用三乙胺處理過的硅膠快速色譜層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇)。實施例3N2-(7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺鹽酸鹽將用鹽酸蒸汽飽和的醚溶液加入溶于最小量二氯甲烷中的N2-(7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(實施例2的化合物)中。定量得到的相應鹽酸鹽被過濾，用乙醚洗滌然后真空干燥。熔點280-282℃實施例4N2-(7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法得到二胺，用N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺且反應時間為3小時，根據(jù)實施例3的方法得到鹽酸鹽。熔點256-258℃實施例5N2-(7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基丙烷-1，2-二胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法得到二胺，用N，N-二甲基丙烷-1，2-二胺，根據(jù)實施例3的方法得到鹽酸鹽。熔點238-240℃實施例6N2-(7，1 2-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二乙基丙烷-1，2-二胺鹽酸鹽根據(jù)實施例2的方法得到二胺，用N，N-二乙基丙烷-1，2-二胺且反應時間為3小時，根據(jù)實施例3的方法得到鹽酸鹽。熔點220-222℃實施例710-甲氧基-5-氮雜-7，12-二氧雜苯并[a]蒽階段A6-乙?；?1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在0℃，將12.5g三氯化鋁加入4.27g乙酰氯和7.5g 1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在150ml二硫化碳中的混合物中。反應混合物在室溫下攪拌14小時。用50ml鹽酸(2N)酸性水解后，用二氯甲烷提取水相，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后硫酸鎂干燥。?；漠a(chǎn)物通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，7∶3)。熔點123-125℃階段B6-乙?；?2，3-二溴-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在惰性氣氛中，0℃，將1.1ml元素溴在5ml四氯化碳中的溶液在30分鐘內(nèi)滴加到部分溶于50ml四氯化碳中的5g 6-乙?；?1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯中，4小時后，反應介質(zhì)在真空下濃縮，該二溴化物通過硅膠快速色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，8∶2)；油狀物階段C6-乙酰氧基-2，3-二溴-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在惰性氣氛中，將6-乙?；?2，3-二溴-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在5.6g間氯過氧化苯甲酸存在下在二氯甲烷中回流72小時，濾除形成的氯代苯甲酸，濾液用飽和碳酸氫鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，粗混合物通過硅膠快速色譜層析(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，7∶3)，熔點58-60℃階段D6-乙酰氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在惰性氣氛中，將6g 6-乙酰氧基-2，3-二溴-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在100ml丙酮的溶液與7.75g碘化鉀混合并攪拌6小時，在減壓下蒸發(fā)丙酮后，殘余物在乙醚中稀釋然后用20％硫代硫酸鈉溶液洗滌直到混合物脫色，有機相然后用硫酸鎂干燥然后真空濃縮，化合物通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，7∶3)，熔點86-88℃階段E6-羥基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在惰性氣氛中，將5g 6-乙酰氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在75ml乙醇和3ml乙醇鈉(1M)中的溶液攪拌18小時，然后將反應介質(zhì)用Dowex(X-8酸形式)中和，然后過濾并真空濃縮，殘余的粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7∶3)，熔點179-181℃階段F6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯在惰性氣氛中，2.4g 6-羥基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯和540mg氫化鈉在25ml二甲基甲酰胺中攪拌，40分鐘后，滴加0.84ml碘代甲烷，然后將混合物在室溫下攪拌1小時，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋然后用水洗，有機相用硫酸鎂干燥然后真空濃縮，該甲基醚通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，7∶3)熔點98-100℃實施例7的化合物通過從6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯開始重復實施例1的階段A，B，C，D，E，F(xiàn)和G而得到。熔點132-134℃實施例810-芐氧基-5-氮雜-7，12-二氧雜苯并[a]蒽用實施例7的相同工藝，用芐基氯代替階段F中的甲基碘。實施例9N2-(10-甲氧基-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺實施例9的化合物通過從6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯和階段H(實施例2)開始重復實施例7的階段A，B，C，D，E和F然后實施例1的A，B，C，D，E和F而得到。熔點148-150℃實施例10N2-(10-羥基-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺鹽酸鹽階段A10-甲氧基6-氯-5-氮雜-7，12-二氧雜苯并[a]蒽工藝如實施例7的階段A，B，C，D，E和F然后實施例1的A，B，C，D，E和F起始底物為6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯，熔點194-196℃階段B10-羥基-6-氯-7，12-5-氮雜-二氧雜苯并[a]蒽在惰性氣氛中，0℃，將1.22ml三溴化硼滴加到80mg 10-甲氧基-6-氯-5-氮雜-7，12-二氧雜苯并[a]蒽在3ml二氯甲烷中的溶液中，2小時后，反應混合物用飽和碳酸鈉溶液水解，有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，該二甲基化的化合物通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，7∶3)，熔點＞300℃階段CN2-(10-羥基-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺鹽酸鹽工藝如從10-羥基-6-氯-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽得到二胺的實施例2，通過用如實施例3所述的工藝得到相應的鹽酸鹽。熔點273-275℃實施例116-羥基-10-甲氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽階段A3-三甲基錫基-6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)工藝如實施例7的階段A，B，C，D，E和F然后實施例1的A，B和C從6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯開始。熔點58-60℃階段B3-(2-甲苯基)-6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)在惰性氣氛中，將500mg 3-三甲基錫基-6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)和0.2ml碘代甲苯在122mg四？鈀和22mg碘化銅的存在下在1，4-二噁烷中回流。然后真空蒸發(fā)二噁烷，殘余物用水洗然后用乙酸乙酯洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。偶合的產(chǎn)物通過硅膠快速色譜(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯，95∶5)純化。熔點60-62℃階段C6-羥基-10-甲氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽在惰性氣氛中，在-78℃，將1.42ml二異丙基氨化鋰滴加到0.95mmol3-(2-甲苯基)-6-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)在7ml THF中的溶液中，反應混合物保持在此溫度下2至3小時，將溫度調(diào)為-10℃然后酸性水解(10％HCl)，水相用二氯甲烷提取，然后將有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，環(huán)合的產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯，95∶5)。熔點183-185℃元素分析C％ H％ O％計算72.854.3222.83實測72.574.6122.86實施例126，10-二羥基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽在惰性氣氛中，0℃，將0.1ml三溴化硼滴加到90mg 6-羥基-10-甲氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽在3ml二氯甲烷中的溶液中，4小時后，反應混合物被水解，有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，該二羥基化的化合物通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯)，熔點219-221℃實施例1310-羥基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(2-二甲基氨基乙基)甲酰胺]鹽酸鹽階段A6-異丙氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯工藝如實施例7的階段A，B，C，D，E和F，用異丙基碘代替甲基碘。階段B3-三甲基錫基-6-異丙氧基-1，4-苯并二噁烯-2-(二乙基甲酰胺)工藝如實施例1的階段A，B和C，從6-異丙氧基-1，4-苯并二惡烯-2-羧酸乙酯開始。階段C6-羥基-10-異丙基氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽工藝如實施例11的階段B和C。階段D10-異丙基氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-三氟甲烷磺酸酯在惰性氣氛中，0℃，將0.1ml吡啶然后將0.45ml三氟甲磺酸酐滴加到90mg 6-羥基-10-異丙基氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽在10ml二氯甲烷中的溶液中，1小時后，反應混合物用飽和氯化銨溶液水解，用二氯甲烷提取，有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，9∶1)，熔點98-100℃階段E6-氰基-10-異丙基氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽在惰性氣氛中，將27mg氰化鋅和420mg四？鈀依次加入三氟甲磺酸化合物在3ml DMF的溶液中，然后將反應混合物加熱到80℃ 30分鐘。減壓蒸發(fā)DMF后，殘余物用飽和碳酸鈉溶液洗滌然后用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，95∶5)，熔點133-135℃階段F10-異丙基氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-甲醛在惰性氣氛中，室溫下，將0.8ml二異丁基氫化鋁滴加到170mg 6-氰基-10-異丙基氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽在5ml甲苯中的溶液中，15分鐘后，反應混合物用5％鹽酸溶液水解，水相用二氯甲烷提取，有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，醛通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，95∶5)，熔點140-142℃階段G10-異丙基氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-羧基甲基酯在惰性氣氛中，將84mg氰化鈉，597mg二氧化錳和82mg冰乙酸加入1410mg 10-異丙基氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-甲醛在5ml無水甲醇的溶液中，將反應混合物調(diào)至40℃然后過濾，有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，該甲基酯通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，9∶1)，熔點128-130℃階段H10-羥基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-羧基甲基酯在惰性氣氛中，-10℃，將0.04ml三溴化硼加到50mg異丙基醚(階段G)在2ml二氯甲烷中的溶液中，15分鐘后，反應混合物被水解，水相用二氯甲烷提取，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮，該羥基化合物通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，7∶3)，熔點168-170℃階段I10-羥基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(2-二甲基氨基乙基)甲酰胺]鹽酸鹽工藝如實施例2和3。熔點從130℃分解實施例1410-甲氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(2-二甲基氨基乙基)甲酰胺]鹽酸鹽階段A10-甲氧基-6-羥基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽工藝如實施例11。熔點183-185℃階段B10-羥基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-羧基甲基酯工藝如實施例13的階段D，E，F(xiàn)和G。熔點108-110℃階段C10-甲氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(2-二甲基氨基乙基)甲酰胺]鹽酸鹽工藝如實例2和3。熔點213-215℃實施例157，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(2-二甲基氨基乙基)甲酰胺]階段A1，4-苯并二噁烯在惰性氣氛中，將57.9g N-溴代丁二酰亞胺和30mg氮雜異丁腈加入20g 1，4-苯并二噁烷在300ml四氯化碳中的溶液中。將反應混合物用一燈加熱回流6小時。濾除形成的丁二酰亞胺，真空濃縮濾液。得到的產(chǎn)物溶于丙酮并在108g碘化鈉存在下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑后，將綠色殘余物溶于水/乙醚混合物中，然后將有機相用20％硫代硫酸鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥。苯并二惡烯通過硅膠色譜純化。階段B2-(1-羥基-1-環(huán)己基)-1，4-苯并二噁烯在惰性氣氛中，-78℃，將16.79ml 1.6M正丁基鋰的己烷溶液加入50ml無水THE中的1，4-苯并二噁烯溶液中。1小時后，滴加30mmol環(huán)己酮。保持在-78℃ 3小時30分鐘。用10％鹽酸溶液水解和中和反應介質(zhì)后，水相用乙醚提取，然后將有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。該醇通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯)，為油的形式。階段C2-(1-環(huán)己烯基)-1，4-苯并二噁烯在惰性氣氛中，0℃，將14ml三乙胺和3.85ml甲磺酰氯慢慢加入10ml2-(1-羥基-1-環(huán)己基)-1，4-苯并二噁烯在75ml二氯甲烷的溶液中。15分鐘后將混合物回流1.5小時。水解后，用二氯甲烷提取，然后將有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。該二烯通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，7∶3)，為油的形式。階段D1，2，3，4，4a，6a-六氫-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-羧酸甲酯在封管內(nèi)，將500mg 2-(1-環(huán)己烯基)-1，4-苯并二噁烯和1.4ml丙酸甲酯在70℃攪拌22小時30分鐘。通過硅膠色譜分離區(qū)域異構(gòu)體(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，98∶2)。熔點72-74℃階段E7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-羧酸甲酯在惰性氣氛中，在986mg DDQ存在下，將370mg 1，2，3，4，4a，6a-六氫-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-羧酸甲酯在10ml甲苯中的溶液回流6小時。冷卻后，反應混合物用8％氫氧化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥然后真空濃縮。通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，95∶5)。熔點144-146℃階段F7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-[(2-二甲基氨基乙基)甲酰胺]工藝如實施例2。熔點198-200℃實施例167，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(2-二甲基氨基乙基)甲酰胺]工藝如實施例15，在階段D選擇另一區(qū)域異構(gòu)體。熔點139-141℃實施例17N2-(7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5，6-二馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽階段A7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯工藝根據(jù)實施例15的階段A，B，C，D和E，在階段D用乙炔二羧酸甲酯代替丙酸甲酯。熔點182-184℃階段BN2-(7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5，6-二馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺在惰性氣氛中，將600mg 7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯在10ml N，N-二甲基乙二胺中在100℃加熱24小時。所得化合物通過根據(jù)色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇，85∶15)，熔點186-188℃階段CN2-(7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5，6-二馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽工藝如實施例3。熔點208-210℃實施例18N2-(7，12-二氧雜-3-氮雜苯并[a]蒽-5，6-二馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽階段A1，2，4，4a，6a-五氫-7，12-二氧雜-3-氮雜苯并[a]蒽-3-(羧酸乙酯)5，6-(二羧酸甲酯)工藝根據(jù)實施例15的階段A，B，C和D，在階段B用N-乙氧羰基-4-哌啶酮代替環(huán)己酮，在階段D用乙炔二羧酸甲酯代替丙酸甲酯。階段B1，2，4-三氫-7，12-二氧雜-3-氮雜苯并[a]蒽-3-(羧酸乙酯)5，6-(二羧酸甲酯)在惰性氣氛中，將1，2，4，4a，6a-五氫-7，12-二氧雜-3-氮雜苯并[a]蒽-3-(羧酸乙酯)5，6-(二羧酸甲酯)溶于25ml甲苯中。加入1.196g鄰氯苯并醌之后將溶液調(diào)至35℃ 48小時。冷卻后，反應混合物用8％氫氧化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，6∶4)。熔點153-155℃階段C7，12-二氧雜-3-氮雜苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯在惰性氣氛中，將1g 1，2，4-三氫-7，12-二氧雜-3-氮雜苯并[a]蒽-3-(羧酸乙酯)5，6-(二羧酸甲酯)在25ml甲苯中在1.574g鄰氯苯并醌存在下回流48小時。后面的工藝如階段B。熔點160-162℃階段DN2-(7，12-二氧雜-3-氮雜苯并[a]蒽-5，6-二馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽工藝如實施例17的階段B和C。熔點278-280℃實施例19N2-(7，12-二氧雜-3-(2-羥基乙氧基)苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽階段A7，12-二氧雜-3-(2-羥基乙氧基)苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯工藝如實施例15的階段A，B，C，D和E，在階段B用1，4-環(huán)己二酮單亞乙基縮醛代替環(huán)己酮，在階段D用乙炔二羧酸甲酯代替丙酸甲酯。熔點182-184℃階段BN2-(7，12-二氧雜-3-(2-羥基乙氧基)苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽工藝如實施例17的階段B和C。熔點298-300℃實施例20N2-(7，12-二氧雜-3-羥基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽階段A1，2，4-三氫-7，12-二氧雜-3-(亞乙基縮醛)苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯工藝如實施例19的階段A。熔點144-146℃階段B1，2，4-三氫-7，12-二氧雜-3-氧代苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯在惰性氣氛中，將1g乙縮醛在丙酮中在609mg對甲苯磺酸酯存在下回流。72小時后，真空蒸發(fā)溶劑，反應混合物用水洗滌，然后用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。該酮通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，6∶4)。熔點190-192℃階段C1，2-二氫-7，12-二氧雜-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯在惰性氣氛中，在-78℃，將1ml二異丙基氨化鋰和0.3ml四甲基乙二胺連續(xù)滴加到溶于10ml四氫呋喃和0.5ml六甲基磷酰胺中的500mg酮(階段B)中。將混合物保持在-78℃ 2小時，然后加入溶于最小量四氫呋喃中的氯化二甲基叔丁基甲硅烷。3小時后，將反應混合物調(diào)至-10℃，然后減壓蒸發(fā)揮發(fā)性產(chǎn)物。該甲硅烷基醚通過用三乙胺處理過的硅膠快速色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，9∶1)。熔點98-100℃階段D7，12-二氧雜-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯工藝如實施例15的階段E。熔點68-70℃階段E3-羥基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯在惰性氣氛中，將450mg甲硅烷基醚(階段D)溶于四氫呋喃，然后在室溫下加入1.9ml氟化四叔丁基銨。30分鐘后，反應混合物用水洗。水相用二氯甲烷提取，有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。該羥基化合物通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，5∶5)。熔點198-200℃階段FN2-(7，12-二氧雜-3-羥基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽工藝如實施例17的階段B和C。熔點198-300℃實施例21N2-(7，12-二氧雜-3-甲氧基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽階段A3-羥基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯工藝如實施例20的階段A，B，C，D和E。階段B3-甲氧基-7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5，6-二羧酸甲酯工藝如實施例7的階段F。熔點170-172℃階段CN2-(7，12-二氧雜-3-甲氧基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽工藝如實施例17的階段B和C。熔點258-260℃實施例22N2-(7，12-二氧雜-3-芐氧基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽工藝如實施例21，用實施例8的工藝代替實施例7的階段F。實施例237，12-二氧雜-3-羥基苯并[a]蒽-5，6-[(2-二甲基氨基乙基)甲酰胺]鹽酸鹽工藝如實施例20。熔點在160℃分解實施例247，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(1，3-二羥基-3-甲基丙基)甲酰胺]階段A7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-羧酸甲酯如實施例15直到階段E的工藝，在階段D選擇另一區(qū)域異構(gòu)體。階段B7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(1，3-二羥基-3-甲基丙基)甲酰胺]在惰性氣氛中，將70mg溶于3ml四氫呋喃中的7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-羧酸甲酯在251mg 2-甲基-2-氨基-1，3-丙二醇存在下回流76小時。該化合物通過用三乙胺中和的硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇，9∶1)。熔點136-138℃實施例257，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-[(2-二甲基氨基乙基)甲胺]鹽酸鹽階段A7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-羧酸甲酯工藝如實施例15的階段A，B，C，D和E。階段B7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-基甲醇在惰性氣氛中，將72mg氫化鋁鋰和170mg溶于四氫呋喃的階段A的化合物在室溫下攪拌45分鐘。然后將反應混合物水解，水相用乙酸乙酯提取。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。該化合物通過硅膠快速色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，7∶3)。熔點189-191℃階段C7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-甲醛將溶于10ml二氯甲烷的130mg醇和642mg二氧化錳在室溫下攪拌3小時，然后將溶液過濾。濾液被真空濃縮并通過硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯，9∶1)。熔點133-135℃階段D7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-[(2-二甲基氨基乙基)甲胺]在惰性氣氛中，將溶于1ml甲醇的34mg氯化鋅和32mg氰基硼氫化鈉加入130mg醛和0.22ml二甲基乙二胺在5ml甲醇中的溶液。在35℃下6小時后，蒸除甲醇。殘余物溶于二氯甲烷并用水洗。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。該化合物通過用三乙胺處理過的硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇，9∶1)。階段E7，12-二氧雜苯并[a]蒽-5-[(2-二甲基氨基乙基)甲胺]鹽酸鹽如實施例3的過程。熔點254-256℃實施例267，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-[(1，3-二羥基-3-甲基丙基)甲胺]如實施例15階段A，B，C，D和E的過程得到7，12-二氧雜苯并[a]蒽-6-羧酸甲酯，它根據(jù)實施例25階段B，C和D的方法，用2-甲基-2-氨基-1，3-丙二醇在步驟D中作為胺。熔點148-150℃實施例277，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽碘化物如實施例1中的階段A，B，C，D，E，F(xiàn)和G的過程，并用1.85ml甲基碘處理140mg 7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽。避光下室溫12小時后，通過過濾分離沉淀的產(chǎn)物。熔點263-265℃實施例28N2-(8-甲氧基-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-乙二胺鹽酸鹽如實施例7階段A，B，C，D，E和F，然后如實施例階段A，B，C，D，E和F的過程，以8-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯作為起始底物產(chǎn)生在位置6氯代的相應化合物，它根據(jù)實施例2的過程處理得到二胺，用實施例3所述的過程得到相應的鹽酸鹽。熔點256-258℃實施例29N2-(8-羥基-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-乙二胺鹽酸鹽如實施例10階段A，B和C的過程，以8-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯作為階段A的起始底物。熔點286-288℃實施例30N2-(11-甲氧基-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-乙二胺鹽酸鹽如實施例28的過程，以5-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯作為起始底物。熔點271-273℃實施例31N2-(11-羥基-7，12-二氧雜-5-氮雜苯并[a]蒽-6-基)-N1，N1-二甲基乙烷-1，2-乙二胺鹽酸鹽如實施例29的過程以5-甲氧基-1，4-苯并二噁烯-2-羧酸乙酯作為起始底物。熔點265-267℃藥理研究下列實施例證明本發(fā)明化合物的細胞毒性性質(zhì)，它們在細胞周期和體內(nèi)對于白血病模型的作用。實施例A化合物的細胞毒性使用三種細胞系-1鼠白血病，L1210，-1人表皮癌，KB-3-1，-1非小細胞人肺癌，A549。
該細胞在含有10％胎牛血清，2mM葡糖胺，50單位/ml青霉素，50μg/ml鏈霉素和10mMHEPES的完整RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。
將細胞分布在微板中并暴露于細胞毒性化合物。然后將它們溫育2天(L1210)和4天(A549，KB-3-1)。存活細胞的數(shù)量通過比色分析，即Minoculture Tetrazolium分析(Carmichael J.，De GraffW.G.，Gazdar A.F.，Minna J.D.和Mitchell J.R.，基于四唑翁的半自動比色分析評價法化學敏感性試驗的評估，癌癥研究，47，936-942，1987)而定量。結(jié)果以IC50，即抑制50％被處理細胞的增生毒性化合物的濃度表達。
所得結(jié)果顯示對于L1210系具有良好的一般性細胞毒性，IC50值在0.2至1μM之間。而且，分別對于固體腫瘤如KB-3-1系和A549系可以證明細胞毒性。實施例B對細胞周期的作用在不同濃度的試驗產(chǎn)物存在下，在37℃將L1210溫育21小時。該細胞然后用70％(V/V)乙醇固定，在PBS中洗滌兩次，并在20℃在含有100μg/ml RNAse和50μg/ml propidium iodide的PBS中溫育30分鐘。計算在G2+M相的百分數(shù)，其結(jié)果根據(jù)測定的分類表達為在21小時之后積聚在G2+M相的細胞百分數(shù)相對于對照(對照20％)的函數(shù)。在產(chǎn)物的濃度范圍為0.5至50μM時，21小時后，本發(fā)明化合物在G2+M相中的細胞積聚大于70％。實施例C體內(nèi)活性對P388白血病的抗腫瘤活性P388(鼠的白血病)系由國家癌癥研究所(Frederick，USA)提供。將腫瘤細胞(106細胞)在第0天接種到體重為18至20g(8至10動物組)的雌性BDF1鼠(Iffa-Credo，F(xiàn)rance)的腹膜腔內(nèi)。將產(chǎn)物在第1天以指定的劑量通過腹膜內(nèi)的途徑給藥?？鼓[瘤活性被表達為T/C百分數(shù)
獲得的結(jié)果用，例如，50mg/kg的劑量對P388白血病模型顯示優(yōu)良的體內(nèi)活性，以及低的化合物的細胞毒性，試驗為優(yōu)良的治療指數(shù)。實施例D含有10mg劑量N2-(7，12-二氧雜-3-羥基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽(實施例20)的片劑配制1000片的制劑N2-(7，12-二氧雜-3-羥基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞氨基)-N1，N1-二甲基乙二胺 10g小麥淀粉 15g玉米淀粉 15g乳糖 65g硬脂酸鎂 2g二氧化硅 1g羥基丙基纖維素2g
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其異構(gòu)體和它與藥用酸或堿的加成鹽
其中R1代表氫原子或式O-R的基團，其中R代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，它任選地被芳基或雜芳基取代，R2代表氫原子，鹵原子，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，甲?；?，CF3SO3基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基或芳氧基羰基，NR′aR′b基，其中R′a代表(C1-C6)二烷基氨基烷基，其中各個烷基部分相互獨立地相同或不同，為含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈，而R′b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或基團BN R″aR″b，其中B代表羰基或亞甲基，R″a和R″b分別與R′a和R′b有相同的定義，或R″a代表被至少一個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，X代表氮原子，它任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基R′c取代，或其中R3代表氫原子，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基的基團C-R3，或基團BNR″aR″b，其中B代表羰基或亞甲基，R″a和R″b與上面相同的定義，或，當X代表基團C-R3時，R2和X與它們所連接的碳原子一起形成式(II)的環(huán)
其中R′a具有與上面相同的定義，Y代表氮原子或基團C-R4，其中R4代表氫原子，或其中R″代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，它任選地被羥基取代，或芳基或雜芳基的O-R″，應理解，當X代表氮原子和Y代表CH基，或當X代表CH基而Y代表氮原子，或當X和Y同時代表CH基時，則R1和R2不能同時代表氫原子，應理解，術(shù)語“芳基”意思是以相同或不同的方式被一個或多個鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或三氟甲基任選取代的苯基或萘基，而術(shù)語“雜芳基”意思是含有1或2個選自O，S和N的雜原子單或雙環(huán)芳香基，它以相同或不同的方式被一個或多個鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或三氟甲基取代。
2.如權(quán)利要求1的式(I)化合物及其異構(gòu)體以及它與藥用酸或堿的加成鹽，其中R2代表基團NR′aR′b，其中R′a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同，而R6代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
3.如權(quán)利要求1的式(I)化合物及其異構(gòu)體以及它與藥用酸或堿的加成鹽，其中R2代表基團BNR″aR″b，其中B代表羰基或亞甲基，R″a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基-(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同，而R″b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
4.如權(quán)利要求1的式(I)化合物及其異構(gòu)體以及它與藥用酸或堿的加成鹽，其中X代表基團C-R3，其中R3代表基團BNR″aR″b，其中B代表羰基或亞甲基，R″a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基-(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同，而R″b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
5.如權(quán)利要求1的式(I)化合物及其異構(gòu)體以及它與藥用酸或堿的加成鹽，其中當X代表基團C-R3時，R2或X與其所連接的碳原子一起形成式(II)的環(huán)
其中R′a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同。
6.如權(quán)利要求5的式(I)化合物，其中R′a代表二甲基氨基乙基其異構(gòu)體以及它與藥用酸或堿的加成鹽。
7.如權(quán)利要求1的化合物，它是N2-(7，12-二氧雜-3-羥基苯并[a]蒽-5，6-馬來酰亞胺基)-N1，N1-二甲基乙二胺鹽酸鹽，以及它與藥用酸或堿的加成鹽。
8.制備式(I)化合物的方法，其中用作原料的有對于其中X代表氮原子或CH基團的化合物，有式(III)化合物
它—或者被二溴化，然后用間-氯過氧化苯甲酸處理，并與碘化鉀作用，得到化合物(IIIa)
-或者根據(jù)Fiedel-Crafts反應酰化、二溴化然后用間-氯過氧化苯甲酸處理，產(chǎn)生式(IV)化合物
它與碘化鈉作用然后與諸如乙基鈉的堿作用，以得到化合物(V)
它與其中R代表任選被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式R-鹵素的親電試劑縮合，產(chǎn)生式(VI)化合物
其中R具有與上面相同的意義，集合的化合物(IIIa)和(VI)形成式(VII)化合物
其中R′1代表氫原子或任選被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6))烷氧基，它在例如用氫氧化鈉水溶液皂化后，在偶合劑如1，3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺的存在下與二乙胺縮合，產(chǎn)生式(VIII)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它與強堿作用然后與三甲基氯化錫作用，產(chǎn)生式(IX)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它在碘化銅和過渡金屬配合物如鈀配合物存在下或者與叔丁氧羰基-2-碘代苯胺縮合，得到式(X)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它水解后產(chǎn)生式(XI)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它與POCl3反應得到式(I/a)化合物，式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的意義，在其中R′1代表直鏈或支鏈(C1-C6))烷氧基的情況下，它與脫烷基化劑如三溴化硼作用，例如產(chǎn)生式(I/b)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
集合的化合物(I/a)和(I/b)形成式(I/c)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1具有與上面相同的意義，該式(I/c)化合物*與還原劑如鋅作用，產(chǎn)生式(I/d)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1具有與上面相同的意義，將其通過與烷基化劑如甲基碘作用，進行N-烷基化，產(chǎn)生式(I/e)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
R′c代表直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，而Hal為鹵素。*或與其中R′a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同，而R′b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式NR＇aR＇b二胺縮合，產(chǎn)生式(I/f)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1，R′a和R′b具有與上面相同的意義，或者與2-碘代甲苯作用，得到式(XII)化合物
其中R′1具有與上面相同的意義，它在與強堿如二異丙基胺化鋰作用后，產(chǎn)生式(I/g)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的意義，該式(I/g)化合物進行*在其中R′1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基的情況下，它與脫烷基化劑如三溴化硼作用，例如，產(chǎn)生式(I/h)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
*或在過渡金屬配合物如鈀配合物和還原劑如二異丁基氫化鋁存在下與三氟甲磺酸酐、氰化物接續(xù)作用，得到式(I/i)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的意義，該化合物通過在甲醇存在下與氧化劑如二氧化錳作用，被氧化為甲基酯，產(chǎn)生式(I/j)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的意義，在其中R′1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基的情況下，它與脫烷基化劑如三溴化硼作用，例如，產(chǎn)生式(I/k)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
集合的化合物(I/j)和(I/k)形成式(I/l)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1具有與上面相同的意義，與其中R′a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，各個烷基部分相互獨立地相同或不同，而R′b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式NR′aR′b二胺縮合，產(chǎn)生式(I/m)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R1，R′a和R′b具有與上面相同的意義，應理解，化合物(I/m)可以通過化合物(I/k)與其中R′1具有與上面相同的意義的式R′1-鹵素的親電試劑在堿性介質(zhì)中作用而得到，-對于其中X不代表氮原子的化合物，式(XIII)化合物
將其- 或者二溴化然后用間-氯過氧化苯甲酸處理并與碘化鉀作用，得到化合物(XIIIa)
- 或者根據(jù)Fiedel-Crafts反應?；?、二溴化然后用間-氯過氧化苯甲酸處理，并與碘化鈉作用然后與堿作用，產(chǎn)生式(XIV)化合物
它與其中R代表任選地被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的式R-鹵素的親電試劑縮合，產(chǎn)生式(XV)化合物
其中R具有與上面相同的意義，集合的化合物(XIIIa)和(XV)形成式(XVI)化合物
其中R′1代表氫原子或任選地被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，在與諸如丁基鋰的強堿作用后，例如與式(XVII)的親電試劑縮合
其中Z代表NCOOEt基團或基團CR5R6其中R5和R6同時代表氫原子或一起形成環(huán)
其中m等于2或3，產(chǎn)生式(XVIII)化合物
其中R′1和Z具有與上面相同的定義，它在甲磺酰氯存在下，脫水得到例如式(XIX)化合物
其中R′1和Z具有與上面相同的定義，它與乙炔二羧酸甲酯或丙炔酸甲酯縮合，得到式(XX)化合物
其中R′1和Z具有與上面相同的定義，而n等于1或2，將其與氧化劑如鄰氯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌作用，產(chǎn)生- 式(I/n)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1具有與上面相同的定義，而Z′代表氮原子或C-R7，其中R7代表氫原子或基團O-(CH2)m-OH，其中m等于2或3，- 或式(XXI)化合物
其中R′1，n和m如上面定義，它接著在酸性介質(zhì)中開環(huán)乙縮醛，形成甲硅烷基醚，用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌氧化，并用氟化劑解封甲硅烷基醚，產(chǎn)生式(I/o)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1和n如上面相同定義，它與其中R8代表任選地被芳基或雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的各種親電試劑R8-鹵素縮合，得到式(I/p)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1，n和R8如上面定義，式(I/n)，(I/o)和(I/p)化合物形成集合的式(I/q)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中其中R′1和n如上面定義，而Y具有與式(I)相同的定義，該化合物(I/q)當n等于1或2時，與其中R″a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，其各個烷基部分相互獨立地相同或不同，或被至少一個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，而R″b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式HNR″aR″b二胺縮合，產(chǎn)生式(I/r)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1，R″a，R″b，n和Y具有與上面相同的定義，*或者，當n等于1或2時，在還原條件下產(chǎn)生相應的醇，將其在二氧化錳存在下氧化為醛，產(chǎn)生式(XXII)化合物
其中R′1，Y和n如上定義，將其在氯化鋅和氰基硼氫化鈉存在下與其中R″a代表(直鏈或支鏈(C1-C6)二烷基)氨基(直鏈或支鏈(C1-C6))烷基，其各個烷基部分相互獨立地相同或不同，或被至少一個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，而R″b代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6))烷基的式HNR″aR″b二胺縮合，產(chǎn)生式(I/s)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1，R″a，R″b，Y和n具有與上面相同的定義，*或者，當n等于2時，產(chǎn)生式(I/t)化合物，是式(I)化合物的一種特定情況
其中R′1，R′a和Y具有與上面相同的定義，化合物(I/a-t)形成本發(fā)明的集合化合物，如果適當，根據(jù)標準純化技術(shù)將它們純化，如果需要，可以將它們分離為其不同的光學或幾何異構(gòu)體，或與藥用酸或堿成鹽。
9.一種藥物組合物，含有作為活性成分的至少一種如權(quán)利要求1至7任一項要求的化合物，它單獨使用或與一種或多種藥理上可接受的、無毒的、惰性賦形劑或載體結(jié)合。
10.如權(quán)利要求9的藥物組合物，含有至少一種如權(quán)利要求1至7任一項要求的抗腫瘤劑活性成分，它是對于治療癌癥有用的抗腫瘤劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物:其中R
文檔編號C07D491/147GK1182087SQ9712223
公開日1998年5月20日 申請日期1997年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月8日
發(fā)明者G·科德特, S·哈逖布, P·莫里尤, D·H·卡格納德, P·里納德, G·阿塔希, A·皮里 申請人:阿迪爾公司