專利名稱：(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉－水合物制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化合物制備方法，具體涉及一種鈣代謝改善劑(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉一水合物制備方法。
雙膦酸類藥物為一類強效骨吸收抑制劑，臨床用于防治骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤高鈣血癥及骨轉(zhuǎn)移等。雙膦酸類藥物近年來發(fā)展十分迅速，屬第三代的(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸(Bisphonal)被認(rèn)為是目前該類藥物開發(fā)中活性最強和最有前途者之一，其骨吸收抑制作用比Merck公司屬第二代的阿侖膦酸鈉強10倍，動物試驗表明療效優(yōu)于維生素D3和降鈣素，且不會出現(xiàn)鈣化現(xiàn)象，此外作為角鯊烯合成酶非競爭抑制劑還可用于降膽固醇。
(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸文獻報道合成路線如CN1072594A公布的路線為環(huán)庚胺與原甲酸三乙酯和亞磷酸二乙酯混合加熱反應(yīng)得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸四乙酯后鹽酸水解而得，收率63.1％。見反應(yīng)式(一)。
文獻所述路線中，亞磷酸二乙酯原料價格較高且不易制備，而(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸四乙酯的純化需要柱層析分離又給大規(guī)模生產(chǎn)帶來不便，更難于兩步反應(yīng)“一鍋炒”。
本發(fā)明的目的在于克服上述反應(yīng)工藝的缺點，設(shè)計一種新的制備方法。本發(fā)明提供了一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉一水合物的制備方法。
本發(fā)明采用環(huán)庚胺與甲酸乙酯反應(yīng)，或采用環(huán)庚酮與甲酰胺和甲酸銨反應(yīng)，所得N-環(huán)庚基甲酰胺與三氯化磷在有機堿存在下(或不加堿)加熱反應(yīng)后鹽酸水解制得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸。見反應(yīng)式(二)，然后溶于計算量的氫氧化鈉水溶液制得(環(huán)庚基)胺基亞甲基二膦酸二鈉一水合物。反應(yīng)式(二)
本發(fā)明方法中所述的環(huán)庚胺與甲酸乙酯的反應(yīng)配比可以為1∶1.0～1.5；環(huán)庚酮與甲酰胺和甲酸銨的反應(yīng)配比可以為1∶5.0～6.0∶3.0～4.0；N-環(huán)庚基甲酰胺與三氯化磷的反應(yīng)配比可以為1∶2.0～2.5；有機堿可以為脂族、芳族及雜環(huán)胺如異戊胺、叔丁胺、二乙胺、三乙胺、吡啶或N、N-二甲基苯胺等，用量為0.8～1。(環(huán)庚基胺基)亞甲基二磷酸與計算量氫氧化鈉水溶液的反應(yīng)配比可以為1∶1.5～6.0。
本發(fā)明的方法由環(huán)庚胺或環(huán)庚酮制備N-環(huán)庚基甲酰胺，反應(yīng)過程簡單，無復(fù)雜副產(chǎn)物生成，且產(chǎn)物N-環(huán)庚基甲酰胺沸點較高(113℃/0.25 Torr)，故只需蒸出前餾份后，粗品直接投入下步反應(yīng)，可實行“一鍋炒”反應(yīng)。
應(yīng)用本法原料價廉易得，操作簡便，質(zhì)量穩(wěn)定，收率提高，成本降低，可用于工業(yè)生產(chǎn)。
(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉一水合物小鼠急性毒性試驗結(jié)果列表(一)。表(一)<
>實例一、(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉一水合物的制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸(430g,1.5mol)溶于計算量的氫氧化鈉水溶液(120g NaOH+1800ml H2O)，攪拌加熱回流，調(diào)節(jié)PH為7-8，加入適量活性炭脫色，熱濾，濾液濃縮，過濾，水洗滌，固體于70-80℃干燥至恒重，得片狀白色結(jié)晶，收率75-80％。
1、元素分析(C8H17NO6P2Na2·H2O)C H N P Na計算值(％):27.52 5.48 4.01 17.74 13.17實測值(％):27.67 5.60 4.00 17.68 13.112、質(zhì)譜(FAB):332(M++1-H2O)3、1H核磁共振(δ值，D2O)1.51-1.66(10H，環(huán)庚基中亞甲基H)2.09 (2H,,
3.26 (1H,P-CH-P)3.62 (1H,
4、31P核磁共振譜(δ值，D2O):11.396。
5、熱重分析(TGA)失重5.643％(含一分水計算為5.16％)。實例二、由環(huán)庚胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸環(huán)庚胺(100g,0.88mol)和甲酸乙酯(91.7g,1.23mol)混合攪拌加熱回流5-7h，減壓蒸去低沸物后加入水(60ml)和吡啶(69.5g,0.83mol)，冰浴冷卻下緩慢滴加三氯化磷(287.5g,2.09mol)，滴完后升溫至100-130℃反應(yīng)0.5-1h，分批加入6N鹽酸1000ml，加熱溶解固體，抽濾，母液濃縮后再加水溶解后冷卻，抽濾，二次所得固體合并用水多次洗滌，干燥，得白色固體，mp:231℃-233℃，收率75-80％。實例三、由環(huán)庚胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸按實例二相同方法，但以二乙胺替代吡啶。收率82.0％。實例四、由環(huán)庚胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸按實例二相同方法，但以三乙胺替代吡啶。收率78.8％。實例五、由環(huán)庚胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸按實例二相同方法，但以異戊胺替代吡啶。收率57.5％。實例六、由環(huán)庚胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸按實例二相同方法，但以叔丁胺替代吡啶。收率42.2％。實例七、由環(huán)庚胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸按實例二相同方法，但以N,N-二甲基苯胺替代吡啶。收率52％。實例八、由環(huán)庚酮制備N-環(huán)庚基甲酰胺甲酰胺(227g,5.04mol)和甲酸銨(170g,2.69mol)混合，加熱至內(nèi)溫150-160℃，攪拌下滴加環(huán)庚酮(100g,0.89mol)，保持此溫反應(yīng)5-7h，冷卻，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH至8-9，用乙醚或石油醚提取，干燥，蒸去溶劑，減壓收集，145-50℃/6mmHg餾份，得N-環(huán)庚基甲酰胺，收率70-75％。實例九、由環(huán)庚胺制備N-環(huán)庚基甲酰胺環(huán)庚胺(100g,0.88mol)和甲酸乙酯(91.7g,1.23mol)混合，攪拌加熱回流4-5h，減壓收集155-156℃/8mmHg餾份，得N-環(huán)庚基甲酰胺，收率96.0-100％。
1、高分辨質(zhì)譜(HRMS),C8H15ON，計算值141.1154測定值141.11482、1H核磁共振譜(δ,CCl3D)1.48-1.66(10H，環(huán)庚基中亞甲基H)1.89-1.94(2H,
4.00-4.07(1H,
6.19 (1H,
8.07 (1H,
實例十、由N-環(huán)庚基甲酰胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸N-環(huán)庚基甲酰胺加入水和吡啶，以下同實例二方法制備，收率77-82％。
1、元素分析(C8H19NO6P2)C H N P計算值(％):33.46 6.67 4.88 21.57實測值(％):33.53 6.82 4.82 21.24
2、質(zhì)譜(FAB):288(M++1)3、1H核磁共振譜(δ,D2O)1.47-1.69(10H，環(huán)庚基中亞甲基H)2.06-2.14(2H,
3.59 (1H,P-CH-P)3.62-3.68(1H,
實例十一、由環(huán)庚胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸反應(yīng)中不加吡啶，其他同實例二，收率65-70％。實例十二、由N-環(huán)庚基甲酰胺制備(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸反應(yīng)中不加吡啶，其他同實例五，收率67-71％。
權(quán)利要求
1.一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉一水合物的制備方法，其特征在于該方法是采用環(huán)庚胺與甲酸乙酯反應(yīng)，或采用環(huán)庚酮與甲酰胺和甲酸銨反應(yīng)，所得N-環(huán)庚基甲酰胺與三氯化磷在有機堿存在下加熱反應(yīng)后鹽酸水解制得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸，然后溶于計算量的氫氧化鈉水溶液制得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸的二鈉一水合物的制備方法，其特征在于其中所述的(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸和計算量的氫氧化鈉水溶液反應(yīng)是在加熱回流條件下進行的，并且調(diào)節(jié)PH為7-8，(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸與氫氧化鈉水溶液的配比可以為1∶5～6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉一水合物的制備方法，其特征在于其中所述的環(huán)庚胺與甲酸乙酯反應(yīng)是在100℃-130℃的條件下進行的，并且環(huán)庚胺與甲酸乙酯的配比可以為1∶1.0～1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉-水合物的制備方法，其特征在于其中所述的環(huán)庚酮與甲酰胺和甲酸銨的反應(yīng)是在150℃-160℃的條件下進行的，并且環(huán)庚酮與甲酸胺和甲酸銨的配比可以為1∶5.0～6.0∶3.0～4.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉-水合物的制備方法，其特征在于其中所述的N-環(huán)庚甲酰胺與三氯化磷在有機堿存在下(或不加堿)的反應(yīng)是在80℃-130℃條件下進行的，并且N-環(huán)庚基甲酰胺與三氯化磷的配比可以為1∶2.0～2.5，有機堿的用量可以為0.8～1.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的一種(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉-水合物的制備方法，其特征在于其中所述的有機堿可以為脂族、芳族及雜環(huán)胺如異戊胺、叔丁胺、二乙胺、三乙胺、吡啶或N、N-二甲基苯胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鈣代謝改善劑(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸二鈉一水合物的制備方法。該方法采用環(huán)庚胺與甲酸乙酯反應(yīng),或采用環(huán)庚酮與甲酰胺和甲酸銨反應(yīng),制得N－環(huán)庚基甲酰胺與三氯化膦在有機堿存在下(或不加堿)加熱反應(yīng)后鹽酸水解制得(環(huán)庚基胺基)亞甲基二膦酸,最后成鹽即可完成。
文檔編號C07F9/38GK1220993SQ9710679
公開日1999年6月30日 申請日期1997年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月24日
發(fā)明者俞雄, 張柯華, 徐懋麗, 王強, 張秀平 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院