專利名稱：興奮性的氨基酸衍生物的制作方法
在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)由神經(jīng)遞質(zhì)(它是由發(fā)射神經(jīng)元釋放)和接受神經(jīng)元上的表面受體(它可以引起此接受神經(jīng)元的興奮)之間的相互作用控制的。L-谷氨酸，它是CNS中最廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)，介導(dǎo)哺乳動物的主要的興奮通路，并稱為興奮性氨基酸(EAA)。應(yīng)答谷氨酸的受體稱為興奮性的氨基酸受體(EAA受體)。見Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann，Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990).興奮性的氨基酸在生理功能上是很重要的，在多種生理過程，如長期強(qiáng)化(學(xué)習(xí)和記憶)、突觸的可塑性的發(fā)育、運(yùn)動的控制、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，以及感覺知覺方面起作用。
興奮性的氨基酸受體分為兩種基本類型。與神經(jīng)元細(xì)胞膜中開放的陽離子通道直接連接的受體稱為“親離子的”。將此類受體分為至少三個亞型，通過選擇性的激動劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用對其定義。受體的第二種基本類型為G-蛋白或第二信使連接的“親代謝的(metabotropic)”興奮性的氨基酸受體。第二種類型連接于多種第二信使系統(tǒng)上，導(dǎo)致增強(qiáng)的磷酸肌醇水解，磷脂酶D的活化，增加或減少c-AMP的形成，并改變離子通道的功能〔Schoepp和Conn，trends in Pharmacol.Sci，.14，13(1993)〕。兩種類型的受體似乎不僅介導(dǎo)正常突觸沿興奮性通路的傳導(dǎo)，而且參與發(fā)育和整個生命過程突觸連接的調(diào)節(jié)〔Schoepp，Bockaert，和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)〕。
興奮性的氨基酸受體的過多的或不適當(dāng)?shù)拇碳ねㄟ^稱為興奮毒性的機(jī)理導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的破壞或減少。認(rèn)為該過程在多種疾病中介導(dǎo)神經(jīng)元的變性。此種神經(jīng)元變性的醫(yī)學(xué)后果使得減輕這些變性的神經(jīng)學(xué)過程成為一個重要的治療目標(biāo)。
所述親代謝的谷氨酸受體為一種連接于多個第二信使通路的高度異質(zhì)的谷氨酸受體族。這些受體的功能為調(diào)節(jié)谷氨酸的突觸前的釋放和突觸后神經(jīng)元細(xì)胞對谷氨酸刺激的敏感性。調(diào)節(jié)這些受體功能的化合物，特別是谷氨酸激動劑和拮抗劑，可用于治療急性和慢性神經(jīng)變性性疾病，以及作為精神抑制藥、抗驚厥藥、止痛藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥和止吐劑。
本發(fā)明提供式I化合物或其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，X代表O，NRa，S，SO或SO2；R代表氫原子；(1-6C)烷基；(2-6C)鏈烯基；(2-6C)炔基；可選取代的芳基；可選取代的雜芳基；非芳族碳環(huán)基團(tuán)；非芳族雜環(huán)基；與一個或兩個單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)碳環(huán)基；與一或兩個單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)雜環(huán)基；或由獨(dú)立地選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、非芳族碳環(huán)基、非芳族雜環(huán)基、與一個或兩個單環(huán)芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)碳環(huán)基和與一個或兩個單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)雜環(huán)基的一個、兩個或三個基團(tuán)取代的(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氫原子或式(CO)nRb基團(tuán)；n為0或1；Rb如對R的定義。
認(rèn)為式I化合物含有至少四個不對稱碳原子；其中三個位于環(huán)丙烷環(huán)中，一個或兩個位于環(huán)戊烷環(huán)中。本發(fā)明包括所有式I化合物的立體異構(gòu)體形式，包括每一個單獨(dú)的對映體及其混合物。
優(yōu)選式I化合物具有下列構(gòu)型
如此處所用，術(shù)語(1-6C)烷基指直鏈或支鏈基團(tuán)。(1-6C)烷基的實(shí)例包括(1-4C)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基。
術(shù)語(2-6C)鏈烯基包括(2-4C)鏈烯基如烯丙基。
術(shù)語(2-6C)炔基包括(2-4C)炔基如丙炔基。
術(shù)語雜芳基包括含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的芳族5-6元環(huán)，和含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環(huán)與一個苯環(huán)或含有一至四個選自氧、硫和氮的雜原子的的5-6元環(huán)稠合的雙環(huán)基。雜芳基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吲哚基。
術(shù)語芳族基包括苯基和多環(huán)芳族碳環(huán)如萘基。
如在術(shù)語“可選取代的雜芳基或芳基”中所用的術(shù)語“可選取代的”表示可以存在一個或多個取代基，所述取代基選自當(dāng)存在于式I的化合物中時，不阻止式I的化合物調(diào)節(jié)親代謝的谷氨酸受體功能的原子和基團(tuán)。
可以存在于可選取代的雜芳基或芳族基團(tuán)中的原子和基團(tuán)的實(shí)例有氨基、羥基、硝基、鹵代基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基磺?；被蛇x取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺?；?、苯磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基、(1-6C)氟代烷基和(1-6C)氟代烷氧基。特殊的實(shí)例有氨基、羥基、氟代、氯代、溴代、碘代、甲基、甲氧基、甲硫基、羧基、乙酰氨基、甲磺?；?、硝基、乙?；⒈窖趸?、苯硫基、苯磺酰基、甲磺?；被腿谆?br> 可選取代的芳基的實(shí)例有1-萘基、2-萘基、苯基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、3，4-二氟代苯基、五氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2，4-二氯代苯基、3，4-二氯代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3，5-二氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-三氟代甲基苯基、3-三氟代甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、2-氟代-3-三氟代甲基苯基、3-三氟代甲基-4-氟代苯基、3-三氟代甲基-5-氟代苯基、2-氟代-5-三氟代甲基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、3-羧基苯基和4-羧基苯基。
術(shù)語“非芳族的碳環(huán)基”包括單環(huán)基團(tuán)，例如(3-10C)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，和稠合的多環(huán)基如1-金剛烷基或2-金剛烷基，1-decalyl，2-decalyl，4a-decalyl，二環(huán)[3，3，0]辛-1-基、-2-基或-3-基，二環(huán)[4，3，0]壬-1-基、-2-基、-3-基或-7-基，二環(huán)[5，3，0]癸-1-基、-2-基、-3-基、-4-基、-8-基或-9-基和二環(huán)[3，3，1]壬-1-基、-2-基、-3-基或-9-基。
術(shù)語“非芳族的雜環(huán)基”包括含有一個或兩個選自氧，硫和氮的雜原子的4-7元環(huán)，如氮雜環(huán)丁-1-基或-2-基，吡咯烷-1-基，-2-基或-3-基，哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，六氫吖庚因-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，oxetan-2-yl或-3-yl，四氫呋喃-2-基或-3-基，四氫吡喃-2-基、-3-基或-4-基，hexahydrooxepin-2-yl，-3-yl或-4-yl，thietan-2-yl或-3-yl，四氫噻吩-2-基或-3-基，四氫噻喃-2-基、-3-基或-4-基，hexahydrothiepin-2-yl、-3-yl或-4-yl，哌噻-1-基或-2-基，嗎啉-1-基、-2-基或-3-基，硫代嗎啉-1-基，-2-基或-3-基，四氫嘧啶-1-基、-2-基、-4-基或-5-基，咪唑啉-1-基、-2-基或-4-基，咪唑烷-1-基、-2-基或-4-基、噁唑啉-2-基、-3-基、-4-基或-5-基，噁唑烷-2-基、-3-基、-4-基或-5-基，噻唑啉-2-基、-3-基、-4-基或-5-基或噻唑烷-2-基、-3-基、-4-基或-5-基。
術(shù)語“與一個或兩個單環(huán)芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)”包括與苯環(huán)或與含有一個至四個選自氧、硫和氮的雜原子的芳族5-6元環(huán)稠合的(3-10C)環(huán)烷基，如2，3-二氫化茚基，1，2，3，4-四氫萘-1-基或-2-基，5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。-6-基、-7-基或-8-基，5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基。-6-基、-7-基或-8-基，4，5，6，7-四氫苯并噻吩-4-基、-5-基、-6-基或-7-基，二苯并[2，3，6，7，]環(huán)庚-1-基或-4-基，二苯并[2，3，6，7，]環(huán)庚-4-烯-1-基或-4-基，或9-芴基。
術(shù)語“與一個或兩個單環(huán)芳基或雜芳基稠合的非芳族單環(huán)雜環(huán)基”包括與苯環(huán)或含有一個至四個選自氧、硫和氮的雜原子的芳族5-6元環(huán)稠合的含有一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子的4至7元環(huán)，如2，3-二氫苯并吡喃-2-基、-3-基或-4-基，呫噸-9-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、-2-基、-3-基或-4-基，9，10-二氫吖啶-9-基或-10-基，2，3-二氫苯并噻喃-2-基、-3-基或-4-基或二苯并噻喃-4-基。
當(dāng)R代表可選取代的雜芳基時其實(shí)例為2-嘧啶基。
當(dāng)R代表可選取代的芳基時，優(yōu)選其為未取代或被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基取代基取代的2-萘基或苯基。
當(dāng)R代表可選取代的芳基時其實(shí)例為2-萘基、苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、五氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟代甲基苯基和4-三氟代甲基苯基。
當(dāng)R代表取代的(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基時，其實(shí)例有未取代或在苯環(huán)上被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基和苯基的取代基取代的苯基(1-4C)烷基和二苯基(1-4C)烷基。更具體地說，R可以為芐基，其中苯環(huán)為未取代或被一個或兩個獨(dú)立選自氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基和苯基的取代基取代；如3-氯代-4氟代芐基、4-氟代芐基、3-甲基芐基、4-氟代-3-甲基芐基、2，3-二氟代芐基、3，4-二氟代芐基和3-氯代芐基。
優(yōu)選R為氫。
優(yōu)選Ra為氫。
優(yōu)選X代表O或S。
特別優(yōu)選的化合物為1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸和1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-硫雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。特別優(yōu)選(-)-1R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。發(fā)現(xiàn)這些化合物為cAMP-連接的親代謝的谷氨酸受體上的谷氨酸的有效激動劑。另一優(yōu)選的化合物為1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-(3-氯代-4-氟代)芐基-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
本發(fā)明包括式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可以與所述分子的酸性或堿性部分結(jié)合而存在和可以以酸加成的伯、仲、叔或季銨，堿金屬或堿土金屬鹽的形式存在。一般而言，可以通過使酸與式I化合物反應(yīng)制備該酸加成鹽。通過使所需金屬鹽的氫氧化物形式與式I化合物反應(yīng)制備所述堿金屬和堿土金屬鹽。
一般用于形成此類鹽的酸包括無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸如對-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及有關(guān)的無機(jī)和有機(jī)酸。因此其藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、銨鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、己烷-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽、鎂鹽、四甲銨鹽、鉀鹽、三乙銨鹽、鈉鹽、甲銨鹽和鈣鹽等。
式I化合物的非毒性代謝不穩(wěn)定的酯和酰胺為在體內(nèi)可以水解得到所述式I化合物和藥學(xué)上可接受的醇或胺的式I化合物的酯或酰胺的衍生物。代謝不穩(wěn)定的酯的實(shí)例包括與(1-6)鏈烷醇形成的酯，其中所述鏈烷醇部分可選被(1-8C)烷氧基取代，如甲醇、乙醇、丙醇和甲氧基乙醇。代謝不穩(wěn)定的酰胺的實(shí)例包括與胺如甲胺形成的酰胺。
另一方面，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法，它包括(a)水解式II化合物
其中代表R1氫原子或?；襌2代表羧基或酯化的羧基，或其鹽；(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫原子、(2-6C)鏈烷?；?、(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烯基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基為未取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或?yàn)槠潲}；或(c)對式IV化合物去保護(hù)
其中R6代表氫原子或氮保護(hù)基且每一個R7和R8獨(dú)立地代表氫原子或羧基保護(hù)基，或其鹽；此后，如需要和/或要求(i)解析式I化合物；(ii)將式I化合物轉(zhuǎn)化為其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺；和/或(iii)將式I化合物或其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
羧基和胺基的保護(hù)一般在McOmie，Protecting Groups in OrganicChemisty(Pleum Press，NY，1973)和Greene和Wuts，Protecting Groupsin Organic Synthesis(2nd.Ed.，John Wiley & Sons，NY，1991)中被介紹。羧基保護(hù)基的實(shí)例包括烷基，例如甲基、乙基、叔丁基和叔戊基；芳烷基如芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、二苯甲基和三苯甲游基；甲硅烷基如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基；及烯丙基如2-丙烯基和1-(三甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。胺保護(hù)基的實(shí)例包括?；?，如式R11CO的基團(tuán)，其中R11代表(1-6C)烷基、(3-10C)環(huán)烷基、苯基(1-6C)烷基、苯基、(1-6C)烷氧基、苯基(1-6C)烷氧基或(3-10C)環(huán)烷氧基，其中苯基可選被一個或兩個獨(dú)立地選自氨基、羥基、硝基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、氨基甲?；?1-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、甲苯磺?；被?1-6C)氟代烷基的取代基取代。
式II化合物可以在酸，如鹽酸或硫酸，或者堿，如堿金屬氫氧化物，像氫氧化鈉存在下方便地水解。水解在含水溶劑如水中和在溫度范圍50-200℃方便地進(jìn)行。
式III化合物可以在堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇存在下方便地水解。合適的反應(yīng)介質(zhì)包括水。溫度方便在50-150℃范圍。
優(yōu)選R1為氫和(2-6C)鏈烷?；?，如乙?；?。
當(dāng)R2代表酯化的羧基時，優(yōu)選其為(1-6C)烷氧基羰基，如乙氧基羰基。
可以用常規(guī)的方法對式IV化合物去保護(hù)。因此，可以通過水解去除烷基羧基保護(hù)基團(tuán)。通過在堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇，或者酸如鹽酸存在下加熱式V化合物可以方便地進(jìn)行水解。水解方便在溫度10至300℃范圍進(jìn)行。通過氫化可以方便地去除芳烷基羧基保護(hù)基。氫化可以通過使式V化合物在VIII族金屬催化劑，例如鈀催化劑如鈀炭存在下方便地進(jìn)行氫化過程。反應(yīng)的合適溶劑包括醇如乙醇。反應(yīng)方便在溫度0至100℃范圍進(jìn)行。也可以通過水解方便地去除酰基(胺保護(hù)基)例如如所述除去烷基羧基保護(hù)基過程。
可以通過使式V化合物
與堿金屬氰化物，如氰化鋰、氰化鈉或氰化鉀，和鹵化銨，如氯化銨在超聲下反應(yīng)方便地制備式II化合物。因此，在適當(dāng)?shù)南♂寗┤缫译娲嬖谙?，將鹵化銨與色譜級的氧化鋁混合。然后用超聲對所述混合物進(jìn)行處理，其后加入式V化合物，并對所述混合物再一次超聲處理。然后加入堿金屬氰化物，隨后用超聲進(jìn)一步處理。
然后使所產(chǎn)生的非對映異構(gòu)的氨基腈的混合物在合適的堿，如胺像二異丙基乙胺和合適的溶劑如二氯甲烷存在下與?；噭?，如乙酰氯反應(yīng)得到非對映異構(gòu)的酰氨基腈?？梢苑奖愕貙⑺璧姆菍τ丑w從此混合物中分離，如通過色譜分離。
可以通過使式V化合物與堿金屬氰化物，如氰化鋰、氰化鈉或氰化鉀及碳酸銨和氨基甲酸銨反應(yīng)制備式III化合物。合適的溶劑包括醇類，如甲醇、甲醇水溶液和乙醇水溶液。所述反應(yīng)方便在溫度10至150℃范圍內(nèi)進(jìn)行。如需要，然后例如可以用式R4Cl和/或R5Cl的適當(dāng)化合物使式III化合物烷基化。
可以在水解前方便地對式III化合物進(jìn)行解析。因此，例如，可以通過用光學(xué)活性的胺，如(R)-2-苯基glycinol處理將式III化合物(其中R2代表羧基)解析。
通過式使VI化合物環(huán)合，可以制備其中X代表O的式V化合物
其中Z代表離去原子或基團(tuán)，例如碘原子。所述反應(yīng)可以方便地在堿，如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯存在下進(jìn)行。合適的溶劑包括醚，如四氫呋喃。反應(yīng)的溫度方便在0-100℃范圍內(nèi)。
通過氧化式VIa化合物，可以制備式VI化合物
用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)氧化方法，例如，用草酰氯在二甲亞砜或(當(dāng)X只為O，NRa或SO2時)三氧化鉻于硫酸中(Jones試劑)方便地進(jìn)行氧化反應(yīng)。
通過在J.Amer.Chem.Soc.(110(14)，1988，第4533-4540頁)中所述方法可以制備式VIa化合物。
也可以通過氧化VII化合物制備式V化合物
通過使式VII化合物與二甲基亞砜在活化試劑，如草酰氯存在下反應(yīng)，隨后用堿如三乙胺處理，可以方便地進(jìn)行氧化反應(yīng)。所述反應(yīng)方便在溫度-80至-20℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
通過使式IX化合物
與硼氫化試劑，如甲硼烷或thexylborane反應(yīng)，隨后用氧化劑，如過氧化氫在堿存在下，如氫氧化鈉或pH范圍為5至14含水緩沖液中反應(yīng)制備式VII化合物。所述溫度范圍方便在-20至25℃。一般根據(jù)在JAm.Chem.Soc.1986，108，2049和J.Am.Chem.Soc.1992，113，4037中所述方法進(jìn)行反應(yīng)。
通過使式X化合物
與式R2CN2化合物在過渡金屬催化劑，如銠或銅催化劑存在下反應(yīng)制備式IX化合物。一般根據(jù)J.Chem.Soc.Perkin Tran I，1979，2624；Tetrahedron，1971，27，2957；Justus Liebigs Ann.Chem.1963，668，19；和Tet.Let.1964，2185中所述方法進(jìn)行上述反應(yīng)。
也可以由式V的相應(yīng)的化合物(其中R代表氫原子)與適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)，例如在吡咯烷的存在下，隨后氫化亞烷基加成物，例如用Raney鎳或鈀炭作催化劑制備式V化合物，其中R代表(1-6C)烷基或取代的(1-6C)烷基。
在此所述的許多中間體，例如式II，III和IV化合物被認(rèn)為是新的化合物，并提供作為本發(fā)明的另一部分。
根據(jù)本發(fā)明所給予化合物的特定劑量理應(yīng)由病人的具體情況決定，包括所給予的化合物，給藥途徑，所治療的特定疾病以及類似的考慮?？梢砸远喾N途徑包括口腔、直腸、透皮、皮下、靜脈、肌內(nèi)或經(jīng)鼻途徑給予所述化合物?；蛘?，可以通過連續(xù)輸液給予所述化合物。一般日劑量含有約0.01mg/kg至約100mg/kg本發(fā)明的化合物。優(yōu)選，日劑量為約0.05mg/kg至約50mg/kg，更優(yōu)選為約0.1mg/kg至約25mg/kg。
已經(jīng)證明過量或不適當(dāng)?shù)呐d奮性氨基酸傳導(dǎo)刺激易影響多種生理功能。認(rèn)為本發(fā)明的式I化合物具有治療哺乳動物與此種疾病有關(guān)的多種神經(jīng)性疾病，包括急性神經(jīng)性疾病如心臟分流術(shù)和心臟移植后的大腦缺損、中風(fēng)、大腦缺血、脊髓損傷、頭損傷、產(chǎn)期缺氧、心動停止和低血糖神經(jīng)元損傷的能力。認(rèn)為式I化合物具有治療各種慢性神經(jīng)性疾病，如Alzheimer’s病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、AIDS-誘導(dǎo)的癡呆、眼損傷和視網(wǎng)膜病、識別障礙，以及自發(fā)性和藥物誘導(dǎo)的巴金森氏綜合癥的能力。本發(fā)明也提供治療這些疾病的方法，它保括給予需要此治療的病人有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
也認(rèn)為本發(fā)明的式I化合物具有能夠治療哺乳動物與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的其他神經(jīng)性疾病，包括肌肉抽搐、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁戒除、精神病、(如精神分裂癥)毒品的耐受、戒除和終止(即阿片、苯并二氮雜、尼古丁、可卡因或酒精)、戒煙、焦慮癥和相關(guān)的疾病(例如，驚慌發(fā)作和與壓力有關(guān)的疾病)、嘔吐、腦水腫、鈍痛、失眠、Toeurettes綜合癥、注意力受損和遲發(fā)性運(yùn)動障礙。式I化合物也用作抗抑郁劑和止痛劑。因此，本發(fā)明也提供治療這些疾病的方法，它包括給予需要此治療的病人有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)行試驗(yàn)以證明式I化合物影響興奮性氨基酸受體的能力。通過1S，3R-ACPD-敏感的[3H]谷氨酸與大鼠腦細(xì)胞膜結(jié)合的選擇性替代證明對親代謝的谷氨酸受體的親和性。如Schoepp和True.Schoepp和True，Neuroscience Lett.，145，100-104(1992)和Wright等J.Neurochemistry 63，938-945(1994)所述用大鼠前腦的粗膜進(jìn)行[3H]谷氨酸的結(jié)合。例如，在本試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1的化合物IC50為0.055μM。
基于對在細(xì)胞內(nèi)第二信使受體介導(dǎo)的變化的研究，親代謝的谷氨酸受體或者偶合增強(qiáng)磷酸肌醇的水解或者減少forskolin刺激的cAMP的形成。如D.D.Schoepp和B.G.Johnson[Neurochemstry International22277-283(1993)]所述用大鼠海馬切片和人mGluR2表達(dá)非神經(jīng)元細(xì)胞(D.D.Schoepp等Neuropharmacology，34，843-850，1995)測定所述化合物阻止通過mGluR激動劑(1S，3R-ACPD，20μM)抑制forskolin(30μM)-刺激cAMP形成的能力。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供在溫血哺乳動物中調(diào)節(jié)一種或多種親代謝的谷氨酸受體功能的方法，它包括給予有效量的式I化合物、或其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或其酰胺或藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選將本發(fā)明的化合物在給藥前制成制劑。因此，本發(fā)明的另一方面為藥用制劑，它包括式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。用熟知和容易得到的組分通過已知的方法制備本發(fā)明的藥用制劑。在制備本發(fā)明組合物時，通常將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包封在載體內(nèi)，且可以以膠囊、小藥囊、紙、或其他容器的形式。當(dāng)所述載體作為稀釋劑時，它可以是作為活性組分的載體，賦形劑，或介質(zhì)的固體、半固體或者液體材料。所述組合物可以為含有例如高達(dá)10％重量的活性化合物的片劑、丸劑、粉劑、糖錠、小藥囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠、膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液、和無菌包裝粉末形式。
部分合適的載體、賦形劑、和稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、樹膠、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。所述制劑另外可以包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑?？梢耘渲票景l(fā)明組合物以便在用本領(lǐng)域熟知的方法給病人用藥后提供迅速、持續(xù)或緩慢釋放的活性組分。
優(yōu)選將所述組合物以單位劑量形式配制，每一劑量含有約5mg至約500mg，更優(yōu)選約25mg至約300mg的活性組分。術(shù)語“單位劑量形式”指適合作為病人和其他哺乳動物的單位劑量的物理上獨(dú)立的單位，每一單位含有計算能夠產(chǎn)生所需的治療作用的預(yù)先測定量的活性物質(zhì)，以及適合的藥用載體、稀釋劑或賦形劑。下列制劑的實(shí)施例僅為說明性的而不在任何方面限定本發(fā)明的范圍。
制劑1使用下列組分制備硬明膠膠囊用量(mg/膠囊)活性組分250干淀粉 200硬脂酸鎂 10總計460mg將上述組分混合并以460mg的量裝填于硬明膠膠囊中。
制劑2用下列組分制備片劑用量(mg/片)活性組分250微晶纖維素 400煅燒過的二氧化硅 10硬脂酸5總計665mg將上述組分混合并以每片665mg壓制成片。
制劑3制備含有下列組分的氣溶膠溶液重量(％)活性組分0.25
乙醇 29.75拋射劑2270.00(氯二氟甲烷)總計 100.00將活性化合物與乙醇混合并將所述混合物加至一份拋射劑22中，冷至-30℃并轉(zhuǎn)至填充設(shè)備中。然后將所需的量裝入不銹鋼容器中，并用剩余的拋射劑稀釋。然后將閥裝置安裝在所述容器上。
制劑4如下制備每片含有60mg活性組分的片劑活性組分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg總計 150mg使活性組分、淀粉和纖維素通過美國45目篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與產(chǎn)生的粉末混合隨后過美國14目篩。將如此得到的顆粒于50℃干燥并過美國18目篩。然后將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉(預(yù)先過美國60目篩)加至所述顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓片得到片重為150mg的片劑。
制劑5
如下制備含有80mg藥物的膠囊活性組分 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過45目篩，并以200mg的量裝填于硬明膠膠囊中。
制劑6如下制備含有225mg活性組分的栓劑活性組分 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總計 2225mg將活性組分過美國60目篩并懸浮于預(yù)先用最少熱量融化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將所述混合物倒入標(biāo)準(zhǔn)2g容量的栓劑模中并使其冷卻。
制劑7如下制備每5ml含有50mg藥物的懸浮劑活性組分 50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml矯味劑q.v
著色劑 q.v純水至總量 5ml使所述藥物通過美國45目篩并與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合形成平滑的漿料。用部分水稀釋苯甲酸溶液、矯味劑和色素，并加入上述漿料中。然后加入足量的水以達(dá)到所需的體積。
制劑8如下制備靜脈制劑活性組分 100mg甘露糖醇 100mg5N氫氧化鈉 200ml純水至總量 5ml下列實(shí)施例說明本發(fā)明。
下列縮寫用到所述實(shí)施例中EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氫呋喃；EtOH，乙醇；TLC，薄層層析；GC，氣相層析；HPLC，高壓液相層析；m-CPBA，間-氯代過苯甲酸；Et2O，乙醚；DMSO，二甲亞砜；DBU，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；MTBE，甲基叔丁基醚和FDMS，場解析質(zhì)譜。
實(shí)施例11SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)2SR-1，2-O-亞異丙基-丁烷-1，2，4-三醇。用對甲苯磺酸一水合物(4.75g，25mmol)一次性處理1，2，4-丁三醇(53g，500mmol)的丙酮(1L)溶液并于室溫下攪拌過夜。一次性加入三乙胺(2.5g，25mmol)并將形成的反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗品。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到73％的目標(biāo)化合物(53.1g，363mmol)。FDMSM++1＝147.C7H14O3.0.5 H2O計算值C，54.18；H，9.74。實(shí)測值C，54.50；H，9.56。
(b)5SR，E-5，6-O-亞異丙基-5，6-二羥基-2-己烯酸乙酯。將DMSO(56.65g，725mmol)滴加至草酰氯(48.32g，380.7mmol)的CH2Cl2(1L)的-78℃的溶液中并攪拌15分鐘。隨后，以維持反應(yīng)溫度≤-60℃的速度滴加步驟(a)的產(chǎn)物(53g，362.6mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液。滴加N，N-二異丙基乙胺(140.6g，1087mmol)并將所得淤漿溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時得到粗品O-亞異丙基-4-氧代-(SR)丁烷-1，2-二醇。將所述反應(yīng)混合物冷至0℃，一次性加入(乙酯基亞甲基)-三苯基正膦(252.5g，725mmol)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。用乙醚稀釋所述反應(yīng)混合物，順序用H2O，NaHSO4水溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮得到粗品。將所述粗品在Et2O中研磨，過濾除去Ph3P＝O，將濾液真空濃縮得到粗品。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到2％的Z異構(gòu)體(1.52g，7.1mmol)和73％的E異構(gòu)體目標(biāo)化合物(56.55g，264mmol)。Z異構(gòu)物FDMSM++1＝215。C11H18O4.0.25H2O計算值C，60.39；H，8.52。實(shí)測值C，60.49；H，8.28。E異構(gòu)體FDMSM++1＝215。C11H18O4.計算值C，61.66；H，8.47。實(shí)測值C，61.44；H，8.24。
(c)5SR.E-(SR，E)5，6-二羥基-2-己烯酸乙酯。用1N HCl(500ml)一次性處理步驟(b)的產(chǎn)物(46.4g，216.6mmol)的THF(700ml)溶液并于室溫下攪拌過夜。加入EtOAc和NaCl并將所得淤漿劇烈攪拌兩小時。將所述反應(yīng)混合物在分液漏斗中分配并用EtOAc萃取所述產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相并用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮得到粗品油。經(jīng)HPLC(25％EtOAc/己烷至95％EtOAc/己烷)純化得到81％的目標(biāo)化合物(30.52g，175mmol)。FDMSM++1＝175。C8H14O4.0.25H2O計算值C，53.77；H，8.18。實(shí)測值C，53.88；H，7.95。
(d)2SR，4RS-2-[(4-羥基四氫呋喃-2-基)]-2-碘代乙酸乙酯。于室溫下，順序地用NaHCO3(44.0g，524mmol)和I2(100.8g，788mmol)處理步驟(c)的產(chǎn)物(30.41g，174.6mmol)的乙醚(1.5L)溶液，攪拌所述反應(yīng)混合物至TLC顯示反應(yīng)完全。向所述反應(yīng)混合物中加入Na2S2O3水溶液并用Et2O萃取產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相，用Na2S2O3，H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到55％的目標(biāo)化合物(29.05g，97mmol)。FDMSM++1＝301。C8H13IO4.1.0H2O計算值C，30.21；H，4.75。實(shí)測值C，30.23；H，4.43。
(e)2SR-2-[(4-氧代-四氫呋喃-2-基)]-碘代乙酸乙酯。用氯鉻酸吡啶鎓(91.5g，425mmol)一次性處理步驟(d)的產(chǎn)物(28.5g，95mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液及3篩并于室溫下攪拌過夜。用Et2O稀釋所述反應(yīng)混合物并經(jīng)celite過濾。使濾液在1N HCl中分配并用Et2O萃取其產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相，用1N HCl和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到63％的目標(biāo)化合物(17.9g，60.1mmol)。FDMSM+＝298。C8H11IO4.0.5H2O計算值C，31.29；H，3.94。實(shí)測值C，31.16；H，3.75。
(f)1SR，5SR，6SR-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]已-4-酮-6-羧酸乙酯。通過滴加DBU(2.82g，18.5mmol)的THF(10ml)溶液處理步驟(e)的產(chǎn)物(5.25g，17.6mmol)的THF(50ml)溶液并將所形成的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。真空濃縮所述反應(yīng)混合物，分配于Et2O和1N HCl之間，并用Et2O萃取所述產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，并真空濃縮得到粗產(chǎn)物。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到49％目標(biāo)化合物(1.47g，8.63mmol)。FDMSM+＝170。C8H10O4.0.1H2O計算值C，55.88；H，5.98。實(shí)測值C，55.73；H，5.81。
(g)1SR，4SR，5RS，6SR-4-(氨基芐氧基羰基)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸二乙酯。將步驟(f)產(chǎn)物(3.0g，17.6mmol)的1∶1EtOH∶H2O(總體積50ml)溶液順序地用NH2CO2NH4(4.13g，52.9mmol)，KCN(1.72g，26.4mmol)處理并溫?zé)嶂?5℃40小時。一次性向反應(yīng)物中加入NaOH(4.0g，100mmol)并加熱回流48小時。將所述反應(yīng)混合物真空濃縮并將粗品氨基二酸重新溶于H2O中。用Et2O(3X)洗滌含水組分，冷至0℃，用濃HCl酸化至pH＝1。用Et2O(3X)洗滌含水組分，用NaHCO3堿化至pH＝10并真空濃縮至干。將所得的固體重新溶于1∶1的THF∶H2O(總體積100ml)的混合物中，于0℃下攪拌同時滴加氯代甲酸芐酯(4.50g，26.4mmol)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時。用Et2O稀釋并洗滌所述反應(yīng)混合物。用濃HCl將水相酸化至pH＝1，用NaCl和EtOAc分配。用EtOAc萃取所述產(chǎn)物，經(jīng)MgSO4干燥，并真空濃縮得到粗品N-CBZ二酸。將此中間體重新溶于CH3CN中并順序地用三乙胺(5.6g，56mmol)和碘乙烷(6.5g，42mmol)處理并于50℃加熱48小時。用Et2O稀釋所述反應(yīng)混合物并分配于1N HCl中。用Et2O萃取所述產(chǎn)物，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮得到粗品，將其經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到18％目標(biāo)化合物(1.18g，3.13mmol)。FDMSM+＝377。C19H23NO7計算值C，60.47；H，6.14；N，3.71。實(shí)測值C，60.61；H，6.44；N，3.75。
(h)將步驟(g)的產(chǎn)物(0.71g，1.86mmol)的2N NaOH(20ml)溶液加熱回流3天。將所述反應(yīng)混合物分配并用EtOAc洗滌。隨后用6N HCl酸化所得水相組分并用EtOAc洗滌。棄去所有的有機(jī)相。將水相濃縮至干，重新溶于H2O中并用1N NaOH將pH調(diào)至14。過濾除去固體并將濾液真空濃縮。用1N HCl將pH調(diào)至2，上Dowex50×8-100陽離子交換樹脂并用10％吡啶/H2O洗脫得到72％目標(biāo)化合物(0.25g1.34mmol).mp＝dec＞200℃。FDMSM++1＝188。C7H9NO5計算值C，44.92；H，4.85；N，7.48。實(shí)測值C，44.69；H，4.73；N，7.25。
實(shí)施例24-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸的1S，4S，5R，6S對映體和1R，4R，5S，6R對映體
(a)2SR-2[-(4-氧代-四氫呋喃-2-基)]-碘乙酸乙酯。于0℃將實(shí)施例1，步驟(d)的產(chǎn)物(34.0g，113mmol)的丙酮(500ml)溶液以維持反應(yīng)溫度≤15℃的速度，通過滴加Jones試劑(225ml，450mmol)處理。加料完成后將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。滴加2-丙醇(30ml)以驟冷反應(yīng)物。真空減少所述反應(yīng)物體積并將所述產(chǎn)物用Et2O萃取。合并所有的有機(jī)相并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并經(jīng)制備HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到24.6g(82.5mmol，73％)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝298。C8H11IO4計算值C，32.24；H，3.72。實(shí)測值C，32.27；H，3.82。
(b)1SR，5SR，6SR-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。通過滴加DBU(25.28g，166mmol)的EtOAc(100ml)溶液處理步驟(a)的產(chǎn)物(39.6g，133mmol)的EtOAc(1.5L)的10℃溶液并將所形成的反應(yīng)混合物于10至15℃攪拌至用TLC和GC判斷反應(yīng)完全。用1N HCl酸化所述反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取。合并所有的有機(jī)相，用Na2S2O3然后用鹽水洗滌，MgSO4干燥，并真空濃縮得到粗產(chǎn)物。經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到52％的目標(biāo)化合物(14.7g，86.3mmol)。FDMSM+=170。C8H10O4.0.25H2O計算值C，55.01；H，6.06。實(shí)測值C，55.32；H，5.76。
(c)1SR，4SR，5RS，6SR-(4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)-[3.1.0]-己烷-6-羧酸乙酯。于室溫下，順序地用(NH4)CO3(16.0g，205mmol)和KCN(6.70g，103mmol)處理步驟(b)的產(chǎn)物(14.0g，82mmol)的100％EtOH(100ml)和H2O(40ml)的溶液并在35℃加熱1小時。將所述反應(yīng)混合物冷至0℃，并在pH＝4，通過滴加5N HCl使產(chǎn)物從溶液中沉淀。通過真空過濾收集所得固體，用2-丙醇洗滌并于80℃真空干燥得到12.24g(51mmol，62％)的目標(biāo)化合物。mp＝161-163℃。FDMSM+＝240。C10H12N2O5-0.60H2O計算值C，47.85；H，5.30；N，11.16。實(shí)測值C，47.53；H，4.89；N，10.91。
(d)1SR，4SR，5RS，6SR-(4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸。將步驟(c)的產(chǎn)物(8.5g，35.4mmol)的2N NaOH(70ml)溶液于室溫下攪拌3小時。將所述反應(yīng)混合物冷至0℃并通過滴加濃HCl于pH＝1時，沉淀得到5.0g(23.6mmol，67％)的所述產(chǎn)物。用NaCl飽和所述水相濾液并用EtOAc萃取得到另外2.3g(10.8mmol，16％)所需的化合物。目標(biāo)化合物的總收率為7.3g(34.4mmol，97％)。mp＝258-261℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5計算值C，45.29；H，3.80；N，13.20。實(shí)測值C，45.00；H，3.65；N，12.99。
(e)1R，4R，5S，6R-(-)-4-(螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸鹽。用R-(-)-2-苯基glycinol(4.74g，34.5mmol)的EtOH(500ml)溶液處理根據(jù)步驟(d)所述制備的化合物外消旋體混合物(6.67g，31.4mmol)的EtOH(2L)的65℃溶液，將所得反應(yīng)混合物加熱回流至溶解。使所述反應(yīng)混合物冷至室溫并攪拌過夜。通過真空過濾以≥95％ee收集得到4.20g(12mmol)產(chǎn)物。另外從乙醇中重結(jié)晶得到3.83g(11mmol，35％)手性鹽(＞99.5％ee)。αD＝-111°(c＝0.1，H2O)。mp＝198-201℃。C16H19N3O6-0.5H2O計算值C，53.63；H，5.63；N，11.73。實(shí)測值C，53.67；H，5.60；N，11.65。通過將手性鹽(3.8g，10.9mmol)于1N HCl，NaCl和EtOAc之間分配轉(zhuǎn)化為游離酸。分離有機(jī)相，并干燥(MgSO4)，真空濃縮得到2.15g(10.1mmol，93％)目標(biāo)化合物(＞99.5％ee)。αD＝-134°(c＝0.01，MeOH).mp＝260-262℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5計算值C，45.29；H，3.80；N，13.20。實(shí)測值C，45.48；H，4.04；N，13.13。
(f)1S，4S，5R，6S-(+)-4-(螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸鹽。合并由步驟(e)所得的母體溶液并真空濃縮。通過將堿加成鹽于1N HCl，NaCl和EtOAc之間分配轉(zhuǎn)化為游離酸。分離有機(jī)相，并干燥(MgSO4)，真空濃縮得到2.2g(10.4mmol)固體。將該固體溶于熱的EtOH(100ml)中，并用S-(+)-2-苯基glycinol(1.56g，11.4mmol)的EtOH(50ml)溶液處理。形成最初的鹽沉淀后，再加入EtOH(50ml)并回流。隨將所述溶液冷至室溫過夜，手性鹽結(jié)晶出來，得到2.4g(6.9mmol，66％)(＞99.5％ee)。αD＝+103°(c＝0.1，H2O)。mp＝217-220℃。C16H19N3O6-0.5H2O計算值C，53.63；H，5.63；N，11.73。實(shí)測值C，53.87；H，6.07；N，10.69。通過將手性鹽(2.3g，6.6mmol)于1N HCl，NaCl和EtOAc之間分配轉(zhuǎn)化為游離酸。分離有機(jī)相，并干燥(MgSO4)，真空濃縮得到1.30g(6.1mmol，93％)目標(biāo)化合物(＞99.5％ee)。αD＝+128°(c＝0.01，MeOH)。mp＝267-269℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5.0.4AcOH計算值C，44.75；H，4.10；N，11.86。實(shí)測值C，44.50；H，4.06；N，12.11。
(g)1R，4R，5S，6R(-)-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸。將步驟(e)的產(chǎn)物(2.10g，10mmol)的2N NaOH(35md)溶液加熱回流過夜。然后將所述反應(yīng)混合物冷至0℃，用6N HCl酸化至pH＝1并濃縮至干。將所得的固體于pH＝12時重新溶于H2O中，經(jīng)Bio-RadAGl-X8陰離子交換樹脂，并用3N AcOH洗脫得到1.51g(8.07mmol，81％)的目標(biāo)化合物(＞99.5％ee)。mp＞275℃(分解)。αD＝-63°(c＝0.01，H2O)。FDMSM++1＝188。C7H9NO5計算值C，44.93 H，4.85；N，7.48。實(shí)測值C，44.66；H，4.82；N，7.36。
(h)1S，4S，5R，6S(+)-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]-己烷-4，6-二羧酸。將步驟(f)產(chǎn)物(1.20g，5.6mmol)的2N NaOH(15ml)溶液加熱回流過夜。然后將所述反應(yīng)混合物冷至0℃，用6N HCl酸化至pH＝1并濃縮至干。將所得的固體于pH＝12時重新溶于H2O中，經(jīng)Bio-RadAG1-X8陰離子交換樹脂，并用3N AcOH洗脫得到0.83g(4.40mmol，79％)的目標(biāo)化合物(＞99.5％ee)。mp＞275℃(分解)。αD＝+62°(c＝0.01，H2O)。FDMSM++1＝188。C7H9NO5-0.3H2O計算值C，43.66；H，5.03；N，7.27。實(shí)測值C，43.37；H，4.68；N，7.06。
實(shí)施例31R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(a)2S-1，2-O-亞異丙基-丁烷-1，2，4-三醇。用對甲苯磺酸一水合物(1.80g，9.4mmol)一次性處理S-(-)-1，2，4-丁三醇(25g，236mmol)的丙酮(500ml)溶液并于室溫下攪拌過夜。一次性加入三乙胺(0.95g，9.4mmol)并將生成的反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗品。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)純化得到87％目標(biāo)化合物(29.88g，204mmol)。αD＝+2°(c＝0.01，CH2Cl2)。FDMSM++1＝147。C7H14O3.0.25H2O計算值C，55.79；H，9.70。實(shí)測值C，55.80；H，9.32。
(b)5S，E-5，6-O-亞異丙基-5，6-二羥基-2-己烯酸乙酯。將草酰氯(38.71g，305mmol)以維持反應(yīng)溫度≤65℃的速度滴加至DMSO(31.75g，406mmol)二氯甲烷(1L)的-78℃溶液中隨后再攪拌30分鐘。隨后，以維持使反應(yīng)溫度≤-60℃的速度滴加步驟(a)的產(chǎn)物(29.7g，203mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液至該反應(yīng)混合物中；完全加入后將所述反應(yīng)混合物于-78℃攪拌6小時。滴加三乙胺(101g，1000mmol)并將所得淤漿溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時得到粗品O-亞異丙基-4-氧代-(S)丁-1，2-二醇。將所述反應(yīng)混合物冷至0℃，一次性加入(乙酯基亞甲基)-三苯基正膦(88.4g，250mmol)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。順序用H2O，NaHSO4水溶液，鹽水洗滌該反應(yīng)混合物，MgSO4干燥并真空濃縮得到粗品。將所述粗品在Et2O(500ml)中研磨，過濾除去Ph3P＝O，將濾液真空濃縮得到粗品。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷)純化得到82％目標(biāo)化合物(35.55g，166mmol)。αD＝-9°(c＝0.01，CH2Cl2)。αD＝-11°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM+＝214。C11H18O4計算值C，61.66；H，8.47。實(shí)測值C，61.53；H，8.17。
(c)5S，E-5，6-二羥基-2-己烯酸乙酯。用1N HCl(330ml)一次性處理步驟(b)的產(chǎn)物(35.4g，165mmol)的THF(330ml)溶液并于室溫下攪拌過夜。用NaHCO3調(diào)節(jié)所述反應(yīng)物的pH為7，然后加入EtOAc和NaCl并將所得淤漿劇烈攪拌一小時。將所述反應(yīng)混合物在分液漏斗中分配并用EtOAc萃取所述產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相并用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮得到粗品二醇。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)純化得到86％的目標(biāo)化合物(24.6g，141mmol)。αD＝-6°(c＝0.01，CH2Cl2)。αD＝-22°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM++1＝175。C8H14O4.0.25H2O計算值C，53.77；H，8.18。實(shí)測值C，53.50；H，8.48。
(d)2R，4S-2-[(4-羥基四氫呋喃-2-基)]-2-碘代乙酸乙酯。順序地用NaHCO3(35.6g，424mmol)和I2(80.7g，635mmol)處理步驟(c)的產(chǎn)物(24.6g，141mmol)的乙醚(1L)溶液，攪拌所述反應(yīng)混合物至TLC顯示反應(yīng)完全。向所述反應(yīng)混合物中加入Na2S2O3固體并劇烈攪拌至褪色。將所述混合物分配于水中并用Et2O對產(chǎn)物進(jìn)行萃取。合并所有的有機(jī)相，用Na2S2O3，H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到55％的目標(biāo)化合物(23.51g，78.3mmol)。αD＝+64°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM+＝300。C8H13IO4.0.5H2O計算值C，31.09；H，4.57。實(shí)測值C，30.89；H，4.48。
(e)2R-2-[(4-氧代-四氫呋喃-2-基)]-碘代乙酸乙酯。將步驟(d)的產(chǎn)物(23.3g，77.6mmol)的丙酮(500ml)0℃溶液，以維持反應(yīng)物溫度≤10℃的速度通過滴加Jones試劑(225ml，450mmol)處理。加料完成后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。滴加2-丙醇(25ml)以驟冷反應(yīng)物。真空減少所述反應(yīng)物體積并將所述產(chǎn)物用Et2O萃取。合并所有的有機(jī)相并用10％NaHCO3，，H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并經(jīng)制備HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到18.6g(62.3mmol，80％)目標(biāo)化合物。αD＝+65°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM+＝298。C8H11IO4.計算值C，32.24；H，3.72。實(shí)測值C，32.48；H，3.62。
(f)1R，5R，6R-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。通過滴加DBU(11.78g，77.4mmol)的EtOAc(75ml)溶液處理步驟(e)產(chǎn)物(18.45g，61.9mmol)的EtOAc(750ml)的10℃溶液并將所述反應(yīng)混合物于11℃攪拌1小時。用1N HCl酸化所述反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。合并所有的有機(jī)相，用Na2S2O3然后用鹽水洗滌，MgSO4干燥，并真空濃縮得到粗產(chǎn)物。經(jīng)HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到63％目標(biāo)化合物(6.62g，38.9mmol)。mp＝88-89℃。αD＝+164°(c＝0.01，CHCl3)。FDMSM++1＝171。C8H10O4計算值C，56.47；H，5.92。實(shí)測值C，56.18；H，5.65。
(g)1R，4R，5S，6R-(4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)-[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。順序地用(NH4)2CO3(3.44g，44.1mmol)和KCN(1.43g，22mmol)處理步驟(f)的產(chǎn)物(3.0g，17.6mmol)的EtOH(25ml)和H2O(10ml)的室溫下溶液并將在35℃下加熱1小時。用5N HCl將所述反應(yīng)混合物pH調(diào)至1并濃縮至干。使所述產(chǎn)物從2-丙醇/H2O(10∶1)中重結(jié)晶，過濾，并于80℃真空干燥得到1.15g(4.8mmol，27％)的目標(biāo)化合物。mp＝195-197℃。αD＝-128°(c＝0.01，MeOH)。FDMSM++1＝241。C10H12N2O5計算值C，50.00；H，5.04；N，11.66。實(shí)測值C，49.99；H，4.89；N，11.44。
(h)1R，4R，5S，6R-(4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸鹽。于室溫下，將實(shí)施例g產(chǎn)物(1.10g，4.58mmol)的1N NaOH(15ml)溶液攪拌3小時。用5N HCl將所述反應(yīng)混合物酸化至pH＝1，并用EtOAc萃取所述產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到0.94g(4.4mmol，97％)目標(biāo)化合物。αD＝-139°(c＝0.01，MeOH)。mp＝268-270℃。FDMSM++1＝213。C8H8N2O5-0.1H2O計算值C，44.91；H，3.86；N，13.09。實(shí)測值C，44.80；H，3.85；N，12.92。
(i)1R，4R，5S，6R-(-)4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。用0.90g(4.2mmol)步驟(h)的產(chǎn)物，獲得與實(shí)施例2g化合物相同的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例41SR，4RS，5RS，6RS-4-氨基-2-硫雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)(1SR，5RS，6RS)-[2-硫雜二環(huán)[3.1.0]己-3-烯]-羧酸乙酯。將重氮基乙酸乙酯(11.4g，100mmol)的噻吩(20ml)溶液滴加至[Rh(OAc)2]2的噻吩(100ml)的70℃溶液中。加料完成后，將所述反應(yīng)混合物加熱回流3小時，濃縮為桔黃色的油并經(jīng)制備HPLC(10％EtOAc/己烷)純化得到6.51g(38％，38.2mmol)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝170。C8H10O2S計算值C，56.45；H，5.92；S，18.84。實(shí)測值C，56.72；H，6.21；S，19.11。
(b)(1SR，4RS，5RS，6RS)-4-羥基-[2-硫雜二環(huán)[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。將BH3.THF(1M，5.3mmol)溶液滴加至步驟(a)的產(chǎn)物(0.90g，5.29mmol)的THF(25ml)于0℃的溶液中，隨后于0℃攪拌6小時。滴加3NNaOH(5ml)，隨后加30％H2O2(1ml)。使所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。使所述反應(yīng)物分配于飽和NaHCO3中并用Et2O萃取所述產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，經(jīng)PC-TLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到0.48g(48％，2.5mmol)目標(biāo)化合物。FDMSM+＝188。C8H12O3S.0.4H2O計算值C，49.16；H，6.60；S，16.40。實(shí)測值C，49.03；H，6.28；S，17.80。
(c)(1SR，5RS，6RS)-4-氧代-[2-硫雜二環(huán)[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。將草酰氯(4.35g，34.3mmol)以維持反應(yīng)溫度≤65℃的速度滴加至DMSO(3.56g，45.6mmol)的CH2Cl2(400ml)的-78℃的溶液中。加料完成后，使反應(yīng)平衡30分鐘，隨后，以維持使反應(yīng)溫度≤-65℃的速度，滴加步驟(b)的產(chǎn)物(4.31g，22.8mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液。使所述反應(yīng)物緩慢溫?zé)嶂?40℃，其后再一次使所述反應(yīng)物冷至-78℃，然后通過滴加三乙胺(11.54g，114mmol)驟冷。使所述反應(yīng)物分配于1N HCl和NaCl中并用Et2O對所述反應(yīng)物進(jìn)行萃取。合并所有的有機(jī)相，用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并用制備HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到3.20g(17.2mmol，75％)的目標(biāo)化合物。mp＝55-57℃。FDMSM+＝186。C8H10O3S計算值C，51.60；H，5.41；S，17.23。實(shí)測值C，51.59；H，5.32；S，17.63。
(d)(1SR，4RS，5RS，6RS)-(4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-[2-硫雜二環(huán)[3.1.0]己烷]羧酸乙酯。于室溫下，順序地用(NH4)2CO3(3.37g，43.3mmol)和KCN(1.41g，21.6mmol)處理步驟(c)的產(chǎn)物(3.22g，17.3mmol)的EtOH(25ml)和H2O(10ml)的溶液并在35℃加熱至用TLC判定反應(yīng)完全。用6N HCl酸化所述反應(yīng)混合物，在NaCl中分配并用EtOAc萃取所述產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相，干燥(MgSO4)，并從2-丙醇中重結(jié)晶得到2.25g(8.8mmol，51％)目標(biāo)化合物。mp＝197-200℃。FDMSM+＝256。C10H12N2O4S0.75IPA計算值C，48.83；H，6.02；N，9.30。實(shí)測值C，48.75；H，6.07；N，8.94。
(e)(1SR，4RS，5RS，6RS)-4-氨基[2-硫雜二環(huán)[3.1.0]-己烷]-4，6-二羧酸鹽。將步驟(d)的產(chǎn)物(0.85g，3.30mmol)的2N NaOH(20ml)溶液加熱回流4天。用6N HCl酸化所述反應(yīng)混合物并濃縮至干。將所得的固體于pH＝11時重新溶于H2O中，經(jīng)Bio-RadAGl-X8陰離子交換樹脂，并用3N AcOH洗脫并濃縮至干。在熱H2O/2-丙醇混合物中研磨所述產(chǎn)物并過濾得到0.31g(46％，1.5mmol)的目標(biāo)化合物。mp＞250℃。FDMSM+＝203。C7H9NO4.0.5H2O計算值C，39.62；H，4.75；N，6.60；S，15.11。實(shí)測值C，39.81；H，4.48；N，6.69；S，14.27。
實(shí)施例51R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)(1SR，5SR，6SR)-[2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-烯]-羧酸乙酯。于10℃攪拌下，用約2至2.5小時將重氮基乙酸乙酯(100g)的呋喃(250ml)溶液滴加至[Rh(OAc)2]2的呋喃(250ml)的溶液中。加至三分之二時，再向上述加入的原料中加入0.1g的[Rh(OAc)2]2。經(jīng)HPLC分析顯示重氮基乙酸乙酯完全消耗后，加入NaHSO3(200g)的水(400ml)溶液，將所得到的兩相混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?至2小時。然后用MTBG(500ml)萃取所述反應(yīng)混合物，用水(400ml)和飽和NaCl(300ml)洗滌有機(jī)相，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，將所得油真空蒸餾(45℃，0.2mmHg下)得到為油的目標(biāo)化合物(47-54g)。
(b)(1SR，4RS，5SR，6SR)-4-羥基-[2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。在氮?dú)猸h(huán)境中，于0℃以下，通過注射器向干燥燒瓶中的硼烷二甲硫復(fù)合物(10M，21.2ml)中加入2，3-二甲基-2-丁烯(4M，53.0ml)的THF溶液而制備thexylborane溶液。使用前將所述溶液于＜0℃攪拌2小時。
于N2環(huán)境下，將步驟(a)的產(chǎn)物(32.73g，212.30mmol)溶于150mlTHF中。將所得溶液攪拌下冷至-0.5℃。在攪拌溶液冷卻的同時，將所述反應(yīng)系統(tǒng)抽真空并通入N2兩次。用40分鐘通過套管加入上述制備的全部thexylborane溶液，維持溫度＜4.4℃。于0℃下攪拌2小時后，用70分鐘緩慢加入87ml的30％H2O2，以維持其溫度＜30℃。加入過氧化物后，加入15ml其pH＝7的磷酸鹽緩沖溶液(1M KH2PO4和1M K2HPO4)并在溫?zé)嶂潦覝氐耐瑫r將混合物攪拌過夜(14小時)。將該混合物冷卻到＜5℃并緩慢加入25ml飽和的Na2S2O3水溶液。然后加入75ml EtOAc，隨后緩慢加入75ml飽和Na2S2O3水溶液。然后再緩慢加入40ml飽和Na2S2O3水溶液。將所述混合物攪拌15分鐘，然后分配于75ml EtOAc和30ml飽和Na2S2O3水溶液之間。用50ml EtOAc反萃取水相3次。用30ml鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用Na2SO4干燥。除去溶劑得到54.44g油。將該油經(jīng)快速層析(370g硅膠，用3∶2己烷∶EtOAc濕法裝柱)純化，用3∶2己烷∶EtOAc洗脫得到31.72g為油的目標(biāo)化合物。
(c)(1SR，5SR，6SR)-4-氧代-[2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。于N2環(huán)境下，將草酰氯(25.70g，202.44mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液用35分鐘滴加至DMSO(28.74g，367.8mmol)溶液中，同時保持其溫度＜-65℃。將所述溶液攪拌10分鐘，然后再冷至-70℃。隨后，在維持反應(yīng)溫度-67℃下，用40分鐘滴加31.68g步驟(b)的產(chǎn)物(用83％的效力校正為26.29g，152.71mmol)溶于100ml CH2Cl2的溶液。將所述混合物攪拌5分鐘，然后用15分鐘滴加62ml(45.01g，444.83mmol)的三乙胺，并保持溫度低于-50℃。攪拌15分鐘后，TLC顯示反應(yīng)完全并使所述混合物溫?zé)嶂良s-40℃。過濾所述混合物，并用300ml CH2Cl2洗滌。用150ml HCl對其濾液萃取兩次。用50mlCH2Cl2反萃取含水層。用75ml鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用Na2SO4干燥。旋轉(zhuǎn)蒸除大部分溶劑得到44.36g液體。在薄淤漿形成的同時，加入少量的種晶并向所述燒瓶通入N2并于室溫下攪拌30分鐘。向室溫下的淤漿中緩慢加入20ml己烷。將所述淤漿于室溫下攪拌90分鐘然后置于冰/NaCl/水浴中3小時。濾出固體，用25ml 5∶1的己烷∶EtOAc洗滌，真空干燥得到為白色結(jié)晶的目標(biāo)化合物(19.48g)。由濾液第二次收獲得到結(jié)晶(2.28g)。
(d)(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-(螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷]-羧酸乙酯。于室溫下，將步驟(c)的產(chǎn)物(5.0g，29.4mmol)的25ml甲醇溶液加至碳酸銨(5.65g，58.8mmol)、氰化鉀(2.01g，30.9mmol)的25ml甲醇的淤漿中。將所述混合物于室溫下攪拌并用HPLC監(jiān)測。23小時后反應(yīng)完全。用100ml水稀釋混合物，冷卻并加種晶。用6N鹽酸將pH由9.6調(diào)至7.0得到白色固體。于0-5℃將所述淤漿攪拌1.5小時，過濾并用75ml冷的水-甲醇(2∶1)洗滌。于40℃真空干燥所述白色固體得到目標(biāo)化合物(5.55g，78.6％)。用1H NMR鑒定所述產(chǎn)物。
(e)(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-(螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷]-羧酸。于室溫下，將步驟(d)產(chǎn)物(7.59g，31.6mmmol)的2NNaOH(63.2ml)溶液攪拌30分鐘。然后通過加入12N HCl(5.27ml，63.2mmol)使水解終止。然后于0℃下將所述反應(yīng)混合物攪拌3小時，隨后真空過濾。于50℃真空下干燥過夜收集的固體，得到目標(biāo)化合物(6.12g，91.3％).1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，1H)，2.26(s，1H)，3.35(d，1H，J＝11Hz)，4.05(d，1H，J＝11Hz)，4.39(d，1H，J＝5Hz).13C NMR(DMSO-d6)δ22.14，30.75，65.74，68.32，70.61，156.32，171.11，175.63.
C8H8N2O5計算值C，45.29；H，3.80；N，13.12。實(shí)測值C，45.02；H，3.75；N，12.92。
(f)1R，4R，5S，6R-(-)-4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-羧酸，(R)-(-)-2-苯基glycinol鹽。向步驟(e)的產(chǎn)物(0.80g，3.8mmol)中加入(R)-(-)-苯基glycinol(0.52g，3.8mmol)的乙醇(20ml)和水(4ml)的溶液。將所述混合物加熱至回流并再加入1ml水，得到均一的溶液。回流約30分鐘后，使所述混合物冷至室溫。于室溫下攪拌過夜后，將所述反應(yīng)混合物過濾，用1ml冷的25∶5的乙醇和水的混合物洗滌，于50℃下真空干燥過夜，得到為白色固體狀的目標(biāo)化合物(0.57g，43.3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(t，1H，J＝3.3Hz)，2.20(d，1H，J＝3Hz)，3.30(d，1H，J＝11Hz)，3.50(m，1H)，3.55(m，1H)，4.0(d，1H，J＝11Hz)，4.1(m，1H)，4.18(d，1H，J＝6Hz)，7.25(m，1H)，7.30(m，2H)，7.35(m，2H).經(jīng)HPLC測定對映體過量為98.8％。
(g)1R，4R，5S，6R-(-)-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。向步驟(f)的產(chǎn)物(1.0g，2.86mmol)中加入15ml(30mmol，10當(dāng)量)2M氫氧化鈉水溶液。將該溶液在回流狀態(tài)下加熱43小時。使所得混合物冷至室溫，然后用CH2Cl2(5×30ml)萃取。用10ml H2O稀釋所述水層并用3MHCl酸化至pH為2。過濾所得的渾濁的混合物，用2M NaOH將pH調(diào)至8，然后將所述溶液放置一周。這會導(dǎo)致由剩余的硅酸產(chǎn)生凝膠。用1小時通過中級多孔玻璃過濾除去凝膠并用50ml H2O洗滌。
用25gBio-Rad AG 1-X8，100-200目，醋酸鹽形式樹脂制備離子交換柱。用去離子水將樹脂轉(zhuǎn)移至重力流動柱中并順序用1M NaOH(2×50ml)和H2O(2×50ml或者至洗脫液為中性)洗滌。將含水產(chǎn)物溶液倒在每份50ml的樹脂上。順序用水[直到該洗脫液為中性(約100ml)]、70ml 1∶1THF/H2O和100ml水洗滌該柱。用120ml 1∶3乙酸和H2O的混合物洗脫所述產(chǎn)物。將所有的洗脫液收集于一個燒瓶中并蒸發(fā)得到0.48g白色固體。將所述固體在5ml H2O中制成淤漿并收集于粗多孔玻璃濾器上。將所述燒瓶再用H2O(2×5ml)洗滌并用這些洗滌液洗滌所收集的固體。于70℃真空干燥18小時，得到白色固體狀的目標(biāo)化合物(0.33g，62％)。用1H NMR和元素分析確證其結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例61SR，4RS，5RS，6RS-4-氨基-(2-磺?；?二環(huán)[3.1.0]己烷)-4，6-二羧酸(a)(1SR，4RS，5RS，6RS)(4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-[2-磺酰基二環(huán)[3.1.0]己烷)-6-羧酸乙酯。將m-CPBA(1.56g，5.0mmol)一次性加至實(shí)施例4(d)的產(chǎn)物(0.51g，2.0mmol)的EtOAc(50ml)室溫下的溶液中并于室溫下攪拌至用TLC判定反應(yīng)完全。用10％NaHCO3稀釋所述反應(yīng)物并用EtOAc萃取所述產(chǎn)物。合并所有的有機(jī)相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，經(jīng)制備性HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到0.21g(0.73mmol，36％)的目標(biāo)化合物。mp＞275℃。FDMSM+＝288。C10H12N2O6S.0.4間-氯苯甲酸計算值C，43.81；H，4.02；N，7.98；S，9.14。實(shí)測值C，43.87；H，4.04；N，7.96；S，9.44。
(b)(1SR，4RS，5RS，6RS)4-氨基-(2-磺酰基二環(huán)[3.1.0]-己烷)-6-羧酸鹽。將(a)的產(chǎn)物(0.14g，0.49mmol)的2N NaOH(10ml)溶液加熱回流過夜。用5N HCl將所述反應(yīng)混合物酸化至pH＝1并濃縮至干。將所得的產(chǎn)物于pH＝12時重新溶于H2O中，經(jīng)BioRadAGl-X8陰離子交換樹脂，并用3N AcOH洗脫得到0.10g(87％，0.43mmol)的目標(biāo)化合物mp＝＞250℃。FDMSM++1＝236。C7H9NO6S.0.5H2O計算值C，34.43 H，4.13；N，5.74。實(shí)測值C，34.29；H，3.98；N，5.45。
實(shí)施例71SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸(a)1SR，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)亞芐基)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。于室溫下將實(shí)施例1(f)的產(chǎn)物(4.3g，25.2mmol)、3-氯代-4-氟代苯甲醛(8.0g，50.4mmol)和吡咯烷(0.9g，12.6mmol)的EtOH(100mls)溶液攪拌18h。將所述反應(yīng)混合物濃縮至干并將殘留物經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化得到4.2g(53％)的目標(biāo)化合物。mp＝110-112℃。FDMSM+＝310。C15H12ClFO4計算值C，57.99；H，3.89。實(shí)測值C，57.92；H，3.75。
(b)1SR，3SR，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯和1SR，3RS，5SR，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-4-酮-6-羧酸乙酯。用步驟(a)產(chǎn)物(8.8g，28.3mmol)、Raney Ni(0.2g)、EtOAc和40psi下的氫反應(yīng)15分鐘制備目標(biāo)化合物的混合物。用于酮的過度還原，用氯鉻酸吡啶鎓氧化所述粗產(chǎn)物粉碎過篩得到6.8g粗品酮。經(jīng)HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化所述殘留物得到5.2g(58％)的目標(biāo)化合物。FDMSM+＝312。C15H14ClFO4計算值C，57.61；H，4.51。實(shí)測值C，56.98；H，4.70。
(c)1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)-(4-螺-5’-乙內(nèi)酰脲)-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯。用步驟(b)的產(chǎn)物(1.0g，3.2mmol)、碳酸銨(0.75g，9.6mmol)和KCN(0.25g，3.8mmol)于1∶1 EtOH/水混合物中制備目標(biāo)化合物。將所述反應(yīng)混合物在35-40℃加熱48h。使所述反應(yīng)混合物分配于水和EtOAc之間。用EtOAc萃取后，用MgSO4干燥有機(jī)層，濃縮并用徑向?qū)游?EtOAc/己烷)純化得到0.18g(14％)乙內(nèi)酰脲產(chǎn)物。所述產(chǎn)物由氯仿中結(jié)晶得到白色固體。mp＝224-226℃。FDMSM+＝382。C17H16ClFN2O5-0.5CHCl3計算值C，47.51；H，3.75；N，6.33。實(shí)測值C，47.87；H，3.69；N，6.22。
(d)1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代)芐基)-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。用步驟(c)的產(chǎn)物(0.1g，0.26mmol)和1NNaOH(10ml)回流48h制備目標(biāo)化合物。用1N HCl將所述反應(yīng)混合物調(diào)至pH＝10并對所述粗品進(jìn)行陰離子交換。使所述產(chǎn)品從H2O中重結(jié)晶并于70℃在真空干燥箱中干燥得到8mg(9％)的目標(biāo)化合物。mp＝250-251℃。FDMSM+＝330。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其非毒性代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，X代表O，NRa，S，SO或SO2；R代表氫原子；(1-6C)烷基；(2-6C)鏈烯基；(2-6C)炔基；可選取代的芳基；可選取代的雜芳基；非芳香碳環(huán)基團(tuán)；非芳香雜環(huán)基；與一或兩個單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳香單環(huán)碳環(huán)基；與一或兩個單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳香單環(huán)雜環(huán)基；或由獨(dú)立地選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、非芳香碳環(huán)基、非芳香雜環(huán)基、與一個或兩個單環(huán)芳基或雜芳基稠合的非芳香單環(huán)碳環(huán)基和與一個或兩個單環(huán)的芳基或雜芳基稠合的非芳香單環(huán)雜環(huán)基的一個、兩個或三個基團(tuán)取代的(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氫原子或式(CO)nRb基團(tuán)；n為0或1；Rb如對R的定義。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra代表氫原子。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X代表O或S。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R代表氫原子或苯基(1-4C)烷基或二苯基(1-4C)烷基，其中苯環(huán)為未取代或被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和苯基的取代基取代。
5權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，它具有下列所示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R代表氫原子。
7.權(quán)利要求1的化合物，它選自1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸；1SR，4SR，5RS，6SR-4-氨基-2-硫雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸，1SR，4RS，5RS-4-氨基-(2-磺?；h(huán)[3.1.0]己烷)-4，6-二羧酸和1SR，3RS，4SR，5RS，6SR-3-((3-氯代-4-氟代芐基)-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
8.權(quán)利要求1的化合物，它為1R，4R，5S，6R-4-氨基-2-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-4，6-二羧酸。
9.制備式I化合物的方法，它包括(a)水解式II化合物
其中代表R1氫原子或?；襌2代表羧基或酯化的羧基，或其鹽；(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫原子、(2-6C)鏈烷?；?、(1-4C)烷基、(3-4C)鏈烷?；虮交?1-4C)烷基，其中所述苯基為未取代或被鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或?yàn)槠潲}；或(c)對式IV化合物去保護(hù)
其中R6代表氫原子或氮保護(hù)基且每一個R7和R8獨(dú)立地代表氫原子或羧基保護(hù)基，或其鹽；此后，如需要和/或要求(i)解析式I化合物；(ii)將式I化合物轉(zhuǎn)化為其非毒性、代謝不穩(wěn)定的酯；和/或(iii)將式I化合物或其非毒性、代謝不穩(wěn)定的酯或酰胺轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.藥用組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中X代表O、NR
文檔編號C07D333/78GK1202167SQ96198396
公開日1998年12月16日 申請日期1996年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月16日
發(fā)明者S·M·馬瑟, J·A·莫恩, M·J·瓦利 申請人:伊萊利利公司