專利名稱：喹唑啉衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的制備1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸衍生物的方法。
1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸及其衍生物是制備醛糖還原酶抑制劑的重要中間產(chǎn)物(EP 218 999)。
J.Am.Chem.Soc.(1933)2113-2116頁中敘述了如下反應(yīng)，N-乙基鄰氨基苯甲酸同氰酸鈉和乙酸反應(yīng)，隨后加入氫氧化鈉，得到1，2，3，4-四氫-1-乙基-2，4-二氧喹唑啉。但是，這個(gè)方法的缺點(diǎn)是收率低，這是由于反應(yīng)溶液稀和氫氧化鈉的大過量。
Monatsh.Chem.(1987)118；71-79頁中敘述了N-(甲氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸甲酯和氰酸鉀在冰醋酸中反應(yīng)，得到1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸甲酯的反應(yīng)。盡管加入了10倍量的氰酸鉀，收率也只有19％。
因此需要一種有效的方法，將鄰氨基苯甲酸轉(zhuǎn)化為1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸衍生物。
通過制備式(I)的1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉-1-乙酸衍生物的方法，可以達(dá)到這個(gè)目的。
該方法包含使式(II)的鄰氨基苯甲酸衍生物，在有惰性溶劑存在的情況下，同金屬氰酸鹽和氯化氫反應(yīng)。
式(I)中，R1，R2，R3，R4分別獨(dú)立地表示氫、鹵素、NO2、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或鹵素取代的(C1-C6)烷基，R5表示氫、(C1-C6)烷基或苯基。式(II)中R1到R5具有上文提到的含義，R6表示氫、(C1-C6)烷基或苯基，該烷基或苯基也可以被鹵素原子取代。
對于式(II)化合物中，R1，R2，R3，R4為氫、氟、氯、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或者氯或氟取代的(C1-C4)烷基，以及R5和R6為氫、(C1-C4)烷基或苯基的反應(yīng)，本方法是重要的。
式(II)化合物中R1，R2，R3，R4為氫、氟、氯、甲基或乙基，R5和R6為氫、甲基或乙基時(shí)的反應(yīng)在此也是重要的。
本方法對于式(I)中R1，R2，R3，R4四個(gè)基團(tuán)，其中兩個(gè)、優(yōu)選三個(gè)基團(tuán)為氫的化合物的制備特別重要。
本方法對于制備1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸及其甲酯和乙酯，具有特殊的意義。
在許多實(shí)例中，已經(jīng)證明將分子式(II)的鄰氨基苯甲酸衍生物最初加入溶劑中的反應(yīng)是合適的。在這里鄰氨基苯甲酸可以以溶解狀態(tài)或混懸狀態(tài)存在?？梢允褂玫娜軇榉琴|(zhì)子傳遞溶劑或質(zhì)子有機(jī)溶劑或它們的混合物。使用在反應(yīng)條件下不反應(yīng)的極性非質(zhì)子溶劑是有利的，例如環(huán)丁砜、二甲亞砜、二甲砜、二苯砜、四甲脲或它們的混合物。
鄰氨基苯甲酸在溶劑中的濃度在1-50％(w/w)，有利的是在1.5-20％(w/w)，優(yōu)選3-10％(w/w)。
可以使用的金屬氰酸鹽為堿金屬和堿土金屬的氰酸鹽，也可以是它們的混合物。使用氰酸鈉或氰酸鉀或它們的混合物是有利的。
已經(jīng)證明，相對于鄰氨基苯甲酸衍生物，加入金屬氰酸鹽的量在0.8-20倍當(dāng)量之間，特別在2-5倍當(dāng)量之間較好。金屬氰酸鹽可以在最初和鄰氨基苯甲酸一起加入或連續(xù)加入或分次加入。氯化氫可以以氣態(tài)形式或非水溶液形式加入，可以一次性加入、分幾次加入或連續(xù)加入。連續(xù)加入氯化氫，直到反應(yīng)結(jié)束，是有利的。
反應(yīng)物金屬氰酸鹽、氯化氫和鄰氨基苯甲酸可以以任何設(shè)想的順序加入反應(yīng)器，最初加入鄰氨基苯甲酸和金屬氰酸鹽，隨后加入氯化氫；或先加入氯化氫和鄰氨基苯甲酸，隨后加入金屬氰酸鹽，或先加入氰酸鉀和氯化氫，隨后加入鄰氨基苯甲酸，或?qū)⑺鼈兘Y(jié)合進(jìn)行，都是有利的。
反應(yīng)溫度在溶劑的凝固點(diǎn)和150℃之間，在0-100℃之間是有利的，在20-75℃之間特別有利。
反應(yīng)時(shí)間在15分鐘-24小時(shí)之間，在1-15小時(shí)之間是有利的，在2-10小時(shí)之間特別有利。
反應(yīng)可以在減壓、加壓或常壓下進(jìn)行，在常壓下進(jìn)行是有利的。
反應(yīng)的平緩過程特別出人意外，這個(gè)事實(shí)通過對照實(shí)施例進(jìn)行了說明。它表明反應(yīng)在通常情況下決不會(huì)被酸催化，但是氯化氫的選擇是非常重要的。式(II)鄰氨基苯甲酸的合成見德國專利申請195 32 054.9號和DRP 11911。
下面的實(shí)施例是為了更好地闡明本發(fā)明，而不是對其進(jìn)行限制。
實(shí)施例1從4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
1g的4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸和1.6g氰酸鉀分散在20ml環(huán)丁砜中，在50℃下通入氯化氫，直到HPLC檢測顯示已完全轉(zhuǎn)化。通過加水使產(chǎn)物沉淀，濾出，水洗并干燥。得到0.95g(87％)乙基1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
熔點(diǎn)242-243℃1HNMR(DMF)1.25(t，J＝7.0Hz，-CH3)，4.21(q，J＝7.0Hz，O-CH2-)，5.00(s，N-CH2)，7.38(dd，J＝1.8Hz，J＝8.2Hz，6-H)，7.70(d，J＝1.8Hz，8-H)，8.09(d，J＝8.2Hz，5-H)，11.86(s，N-H)。
實(shí)施例2
從4-氯-N-(甲氧甲酰甲基)-鄰氨基苯甲酸甲酯制備1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸甲酯。
1g甲基4-氯-N-(甲氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸鹽和1.6g氰酸鉀分散在20ml環(huán)丁砜中，在50℃下通入氯化氫，直到HPLC分析顯示轉(zhuǎn)化完全。加水后使產(chǎn)物沉淀，濾出，水洗并干燥。得到0.59g(57％)1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸甲酯。
熔點(diǎn)255-258℃1H-NMR(DMSO-d6)3.71(s，-CH3)，4.92(s，N-CH2)，7.33(dd，J＝1.5Hz，J＝8.5Hz，6-H)，7.60(d，J＝1.5Hz，8-H)，8.01(d，J＝8.5Hz，5-H)。
實(shí)施例3從N-羧甲基-4-氯鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-乙酸。
在25℃下，氯化氫通入20ml砜和1.6g氰酸鉀的混合物中至飽合。然后加入1g N-羧甲基-4-氯鄰氨基苯甲酸，將混合物加熱至50℃。三小時(shí)后，HPLC分析顯示，已完全轉(zhuǎn)化為1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-乙酸。
熔點(diǎn)278-282℃1H-NMR(DMSO-d6)4.71(s，N-CH2)，7.30(dd，J＝1.5Hz，J＝8.5Hz，6H)，7.41(d，J＝1.5Hz，8-H)，7.99(d，J＝8.5Hz，5-H)，11.75(s，N-H)。
實(shí)施例4從4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
總共128g氰酸鉀和144g氯化氫在15-20℃下，在超過5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入700g環(huán)丁砜中。方式是先通入14.4g氯化氫，然后加入12.8g氰酸鉀，上述操作重復(fù)10次，直到全部氯化氫和氰酸鉀加完為止。然后在45-50℃下，2小時(shí)內(nèi)加入117g 4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸。隨后將混合物攪拌15分鐘?；鞈乙哼^濾，殘留物用水洗至不含環(huán)丁砜和鹽。干燥后，得到121g(95％)的1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
實(shí)施例5從7-氯-N-(異丙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸異丙酯。
在20℃下，氯化氫通入10g環(huán)丁砜和1.3g氰酸鉀的混合物中至飽和。然后在50℃下加入1g7-氯-N-(異丙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸，將混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物傾倒入水中，過濾，殘留物用水洗，干燥。得到0.85g(78％)1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸異丙酯。1H-NMR(DMSO-d6)1.21(d，J＝6.3Hz，H3C-C-CH3)，4.88(S，N-CH2)，4.97(sept，J＝6.3Hz，O-CH)，7.33(dd，J＝1.7Hz，J＝8.4Hz，6-H)，7.53(d，J＝1.7Hz，8-H)，8.00(d，J＝8.4Hz，5-H)，11.83(s，N-H)。
實(shí)施例6從7-氯-N-(正己氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸正己酯。
操作參照實(shí)施例5。
產(chǎn)量0.95g(88％)1H-NMR(DMSO-d6)0.84(m，正己基)，1.22(m，正己基)，1.55(m，正乙基)4.07(m，正己基)，4.92(s，N-CH2)，7.33(dd，J＝1.5Hz，J＝8.4Hz，6-H)，7.55(d，J＝1.5Hz，8-H)，8.01(d，J＝8.4Hz，5-H)，11.84(S，N-H)。
實(shí)施例7從7-氯-N-(苯甲酰氧基甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸苯甲酯。
操作參照實(shí)施例5。
產(chǎn)量0.80g(74％)1H-NMR(DMSO-d6)5.01(s，-CH2-)，5.22(s，-CH2-)，7.36(m，6-H，芳香H)，7.59(d，J＝1.7Hz，8-H)，8.01(d，J＝8.4Hz，5-H)，11.86(s，N-H)。
實(shí)施例8從6-氟-N-(乙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-5-氟-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
操作參照實(shí)施例5。1H-NMR(DMSO-d6)1.21(t，J＝7.1Hz，-CH3)，4.16(q，J＝7.1Hz，-O-CH2)，4.89(s，N-CH2)，7.06(dd，J＝8.5Hz，J＝11.0Hz，芳香H)，7.14(d，J＝18.6Hz，芳香H)，7.70(dd，J＝5.8Hz，J＝8.5Hz，芳香H)，11.71(s，N-H)。
實(shí)施例9從3-氯-N-(乙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-8-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
操作參照實(shí)施例5。
產(chǎn)量0.70g(64％)1H-NMR(DMSO-d6)1.2 1(t，J＝7.1Hz，-CH3)，4.19(q，J＝7.1Hz，-O-CH2)，5.04(s，N-CH2)，7.30(dd，J1＝J2＝7.8Hz，芳香H)，7.81(dd，J＝1.7Hz，J＝7.8Hz，芳香H)，8.04(dd，J＝1.7Hz，J＝7.8Hz，芳香H)，11.97(s，N-H)。
實(shí)施例10從5-硝基-N-(乙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸制備1，2，3，4-四氫-6-硝基-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯。
操作參照實(shí)施例51H-NMR(DMSO-d6)1.22(t，J＝1.22Hz，-CH3)，4.18(q，J＝7.1Hz，O-CH2)，4.98(s，N-CH2)，12.19(s，N-H)。
對照實(shí)施例11g 4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)鄰氨基苯甲酸和1.6g氰酸鉀分散在20ml環(huán)丁砜中，在50℃下，逐滴加入1ml濃硫酸。5小時(shí)后，HPLC分析顯示沒有轉(zhuǎn)化。
對照實(shí)施例21g 4-氯-N-(乙氧甲酰甲基)-鄰氨基苯甲酸和1.6g氰酸鉀分散在20ml環(huán)丁砜中，加入2.4g醋酸，混合物在50℃下攪拌，反應(yīng)6小時(shí)后，HPLC分析顯示只有大約5％的轉(zhuǎn)化。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉-1-乙酸衍生物的方法，其特征在于，
是由式(II)的鄰氨基苯甲酸衍生物在有惰性溶劑存在的情況下，同金屬氰酸鹽和氯化氫反應(yīng)得到的，式(I)中，R1，R2，R3，R4分別獨(dú)立地表示氫、鹵素、硝基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或鹵素取代的(C1-C6)烷基，R5表示氫、(C1-C6)烷基或苯基，該烷基或苯基也可以被鹵素原子取代；
式(II)中，R1-R5具有上文提到的含義，R6為氫、(C1-C6)烷基或苯基，該烷基或苯基也可以被鹵素原子取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，R1，R2，R3和R4分別獨(dú)立地表示氫、氟、氯、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或者氯或氟取代的(C1-C4)烷基，R5和R6為氫、(C1-C4)烷基或苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，R1，R2，R3和R4分別獨(dú)立地表示氫、氟、氯、甲基或乙基，R5和R6為氫、甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中至少一項(xiàng)的方法，R1，R2，R3和R4四個(gè)基團(tuán)中的兩個(gè)，特別是三個(gè)為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，式(I)分子為1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸乙酯、1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸甲酯或1，2，3，4-四氫-7-氯-2，4-二氧喹唑啉-1-基乙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中至少一項(xiàng)的方法，作為惰性溶劑的是極性非質(zhì)子溶劑，特別是環(huán)丁砜、二甲基亞砜、二甲砜、二苯砜或四甲基脲，優(yōu)選環(huán)丁砜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)的方法，所用金屬氰酸鹽為堿金屬氰酸鹽或堿土金屬氰酸鹽，特別是氰酸鈉或氰酸鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中至少一項(xiàng)的方法，所用鄰氨基苯甲酸在溶劑中的濃度為1-50％(重量)，特別是1.5-20％(重量)，優(yōu)選3-10％(重量)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中至少一項(xiàng)的方法，相對于鄰氨基苯甲酸衍生物，加入的金屬氰酸鹽量為0.8-20摩爾當(dāng)量，特別是2-5摩爾當(dāng)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中至少一項(xiàng)的方法，氯化氫以氣態(tài)或以非水溶劑形式加入。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中至少一項(xiàng)的方法，鄰氨基苯甲酸衍生物和金屬氰酸鹽最初加入溶劑中，后加入氯化氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中至少一項(xiàng)的方法，最初加入鄰氨基苯甲酸衍生物和氯化氫，后加入金屬氰酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中至少一項(xiàng)的方法，最初加入氯化氫和金屬氰酸鹽，后加入鄰氨基苯甲酸衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中至少一項(xiàng)的方法，反應(yīng)溫度在0-100℃之間，特別在20-75℃之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中至少一項(xiàng)的方法，反應(yīng)時(shí)間在15分鐘-24小時(shí)之間，特別是1-15小時(shí)之間，優(yōu)選在2-10小時(shí)之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備如通式(Ⅰ)的,1,2,3,4－四氫－2,4－二氧喹唑啉－1－基乙酸衍生物的方法,是由式(Ⅱ)的鄰氨基苯甲酸在惰性溶劑存在的情況下,同金屬氰酸鹽和氯化氫反應(yīng)得到的;式(Ⅰ)中R
文檔編號C07D239/96GK1194639SQ96196592
公開日1998年9月30日 申請日期1996年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月19日
發(fā)明者T·帕苯福斯, R·佩爾曼, S·卡拉瑟, D·尼曼－格里姆 申請人:科萊恩有限公司