專利名稱：：α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于α1L-激動劑在治療尿失禁，特別是壓迫性尿失禁中的用途。婦女的壓迫性尿失禁通常是由骨盆底部衰弱所引起，例如多次難產(chǎn)后。然而，也可歸因于骨盆底部的神經(jīng)病變、先天性尿道短小或有時因手術(shù)導(dǎo)致括約肌損傷。停經(jīng)后，雌激素減少更會加速壓迫性尿失禁。壓迫性尿失禁一詞是指突發(fā)性的尿液流失，它是由于咳嗽、擠壓、噴嚏、重舉等等，導(dǎo)致腹內(nèi)壓力增加而造成膀胱緩慢移動時的膀胱出口閉鎖不全。意外地，發(fā)現(xiàn)腎上腺素能受體的α1L-亞型對尿道緊張的節(jié)制機(jī)制有重大影響。本發(fā)明是關(guān)于用α1L-腎上腺素能受體激動劑治療尿失禁，特別是壓迫性尿失禁，和制備用于治療尿失禁，特別是壓迫性尿失禁的藥物。特別重要的是使用通式為或的胺基咪唑啉和其藥物可接受的酸加成鹽。通式I中Y代表必要時經(jīng)取代的苯基或萘基，或Y代表5或6員、必要時完全不飽和、必要時經(jīng)取代的雜環(huán)，它含有氧、硫或氮作為雜原子，和X代表-NH-、-CH2-、-OCH2-、-O-CHCH3-、-CH＝N-NH-、-N＝N-或-NZ-，其中Z＝-CH2-CH＝CH2或環(huán)丙基甲基。優(yōu)選的化合物為其中X是-NH-和/或Y是必要時經(jīng)取代的噻吩基、呋喃基、吡咯、四氫吡咯、吡啶基、吡嗪基、吡喃基、1，3-噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、異噻唑基、嘧啶基、噻唑基、噻二嗪基或哌啶基，它通過一個C原子和X基團(tuán)鍵結(jié)。優(yōu)選是用噻胺唑啉(tiamenidine)。用于此目的優(yōu)選化合物是如下通式的咪唑啉，或如下通式的咪唑烷以及其藥物可接受的酸加成鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5各自代表氫、C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基，C3-6-環(huán)烷基，優(yōu)選是環(huán)丙基，C1-6-烷氧基，優(yōu)選是C1-4-烷氧基，最好是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴，-CF3、-OCF3或-NR6R7，其中R6代表氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基，或C2-4-?；?，最好是乙?；?，R7代表氫、C3-6-環(huán)烷基、優(yōu)選是環(huán)丙基，C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基，或C2-4-?；?，最好是乙?；?；或R6和R7共同和氮原子一起形成5-或6-員的飽和或不飽和環(huán)，它可另含至多2個選自氧、硫或氮的雜原子，而每一個另含的氮原子可被C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基取代；或R6和R7共同與氮原子一起形成苯二甲酰亞胺基；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑，其中R8是C1-3-烷基，優(yōu)選是甲基；或如下式稠合的噻二唑，其中R3、R4和R5同上文定義，而優(yōu)選代表氫。式I和I′及Ib和II為同等的互變異構(gòu)的結(jié)構(gòu)。在每個情況下，一種結(jié)構(gòu)(例如Ib)的制備就包含另一種結(jié)構(gòu)(例如II)也較好的是通式Ib的咪唑啉，其中R1代表氫、乙基、甲基、氟、氯、溴或CF3，R2代表甲基、氟、氯、溴或-NR6R7，其中R6代表氫、C1-4-烷基、優(yōu)選是甲基，C2-4-?；?，優(yōu)選是乙?；?，而R7代表氫、C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基，C2-4-?；?，優(yōu)選是乙?；騌6和R7共同與氮原子一起形成苯二甲酰亞胺基；R3代表氫、氟、氯、溴、C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基，NH2或環(huán)丙基；R4代表氫、C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基，氟、氯、溴或CF3；R5代表氫、C1-4-烷基，優(yōu)選是乙基或甲基，氟、氯、溴或CF3；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑，其中R8是甲基，或下式稠合噻二唑，其中R3、R4和R5如上文所定義，而優(yōu)選是代表氫；特別是化合物，其中R1是氫或甲基；R2是甲基、氯、CF3、NH2或N(CH3)2；R3是氫、甲基、氯或溴；R4是氫；R5是氫、甲基、甲氧基、氯或溴。特別可使用2-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(3-氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷或2-(2-氯-5-三氟甲苯亞氨基)咪唑烷。雜環(huán)基-NRR6R7的實例如下；吡咯、Δ2-吡咯啉、Δ3-吡咯啉、四氫吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、咪唑、咪唑啉、1，3-噻唑、哌啶、哌嗪、4-C1-4-烷基哌嗪、C1-4-烷基哌嗪、2，5-二酮哌嗪，優(yōu)選是N-甲基哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、苯二甲酰亞氨基或琥珀酰亞氨基。上列定義中烷基(包括它們是其它基團(tuán)的成分)的實例為支鏈或直鏈的C1-6-烷基，例如，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、異丁基、正-丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、己基和異己基。環(huán)烷基一般代表有3至6個碳原子的飽和環(huán)烴基，它必要時可以一個鹵原子或幾個鹵原子、羥基、烷基優(yōu)選是甲基取代，取代基可以彼此相同或不同。其實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基。有些通式Ib所定義的咪唑啉是新的。因此本發(fā)明也涉及新的經(jīng)取代的2-苯亞氨基-咪唑烷，它在藥物組合物中的用途以及其制備方法。2-(苯亞氨基)-咪唑烷，其制備和其作為藥物組合物的用途是已知的，例如德國專利申請DE-OS-1929950和DE-OS-2316377中，它特別強(qiáng)調(diào)該化合物的降低血壓和特性。新穎通式II的經(jīng)取代的2-(苯亞氨基)咪唑烷具有驚人之藥物特性且特別適用于治療尿失禁。因此，本發(fā)明涉及于通式II化合物，其中R1代表氫、C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基，C3-6-環(huán)烷基，優(yōu)選是環(huán)丙基、C1-6-烷氧基，優(yōu)選是C1-4-烷氧基，最好是甲氧基、鹵素，優(yōu)選是氯或溴，-CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7，其中R6代表氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基、C2-4-?；詈檬且阴；?；R7代表氫、環(huán)丙基、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基、C2-4-?；詈檬且阴；换騌6和R7共同與氮原子一起形成5-或6-員的飽和或不飽和環(huán)，它可另外含有至多2個選自氧、硫或氮的雜原子，而每一個另外含有的氮原子可被C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基取代；或R6和R7共同和氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3代表氫、鹵素、C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基、C1-6-烷氧基，優(yōu)選是C1-4-烷氧基，最好是氫、甲氧基、-CF3或-OCF3；R4代表氫、C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基、氫或鹵素；R5代表氫、C1-6-烷基，優(yōu)選是C1-4-烷基，最好是甲基、C1-6-烷氧基，優(yōu)選是C1-4-烷氧基，最好是甲氧基、鹵素、-CF3或-OCF3，及其藥物可接受的酸加成鹽，但不包括2-(3-二乙氨基-2-甲基)-咪唑烷。優(yōu)選的通式II化合物為其中R1代表氫、C1-4-烷基、環(huán)丙基、C1-4-烷氧基、鹵素、CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7其中R6是氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-4-烷基或乙酰基，R7是氫、環(huán)丙基、C1-4-烷基或乙?；?，或R6和R7共同和氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3是氫、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3或-OCF3；R4是氫、C1-4-烷基、甲基、鹵素；R5是氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、CF3或-OCF3；特別是其中R1是氫、C1-3-烷基、正-丁基、異丁基、仲丁基，優(yōu)選是甲基、環(huán)丙基、C1-3-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴，CF3；R2代表-NR6R7，其中R6是氫、環(huán)丙基、C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基，R7代表氫、C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基，或R6和R7共同和氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3代表氫、C1-3-烷基、正-丁基、異丁基、仲丁基，優(yōu)選是甲基、環(huán)丙基、C1-3-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴，CF3；R4代表氫、C1-3-烷基、正-丁基、異丁基、仲丁基，優(yōu)選是甲基、環(huán)丙基、C1-3-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴；R5代表氫、C1-3-烷基、正-丁基、異丁基、仲丁基，優(yōu)選是甲基、環(huán)丙基、C1-3-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴，CF3；特別是其中R1是氫或甲基，R2是-NR6R7其中R6和R7各自代表氫、甲基或甲氧基或R6和R7共同和氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3代表氫、甲基、氟、氯或溴；R4代表氫，R5代表氫、甲基、氯或溴；以及其藥物可接受的酸鹽，特別是其氫溴酸鹽或鹽酸。特別提及的有下列化合物，例如2-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亞氨基)咪唑烷、和2-(3-氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷。通式I和II化合物可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中本身已知的類似方法制備。選擇優(yōu)選的方法，以具體實例示于下面合成圖。合成流程圖I用于制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選方法是參考其個別實施例進(jìn)行說明。合成流程圖II起始物2-甲基-3-硝基-苯胺的甲基化也可使用HCOOH/CH2O或以碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯而以類似LeuckartWallach反應(yīng)進(jìn)行?；衔?可以在習(xí)知的反應(yīng)條件下，由化合物1的溴化作用而制備。下列合成圖說明化合物2、3和4的制法實施例2實施例3實施例4其他合成法說明如下?；衔?和類似構(gòu)造化合物可按N.R.Ayyangar(合成(Synthesis)1987，64)所說明的類似方法進(jìn)行制備。實施例5實施例12-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷第一步驟將83.6克2-甲基-3-硝基苯胺、190克K2CO3和260毫升水共同加熱至100℃。以1小時時間，滴加27毫升硫酸二甲酯，再加熱該混合物1小時。冷卻至周溫后，移除上層液，再用醚萃取剩余的水相4次。將匯集的醚萃取物液和上層液合并，以MgSO4脫水干燥并真空蒸發(fā)?？傻?3克N，N-二甲基-2-甲基-3-硝基苯胺。第二步驟將73克N，N-二甲基-2-甲基-3-硝基苯胺溶在800毫升甲醇中，并在20℃、5巴氫氣下以阮內(nèi)(Raney)鎳作催化劑進(jìn)行氫化。得到57克3-二甲氨基-2-甲基苯胺。第三步驟57克3-二甲氨基-2-甲基-苯胺、1.15升丙酮、36.6克KSCN和43.8毫升苯甲酰氯共同回流3小時。冷卻至周溫后，將反應(yīng)混合物倒入2.4公斤的碎冰上。所得沉淀物與85克KOH、85毫升水和255毫升乙醇共同在60℃加熱2小時。添加850毫升水后，減壓蒸去乙醇。處理沉淀物后，得到72克N-(3-二甲氧基-2-甲苯基)-硫脲。第4步驟將步驟3的72克硫脲溶于345毫升甲醇中，添加22.6毫升甲基碘后，混合物回流2小時。所得的溶液減壓蒸發(fā)；得到120克N-(3-二甲氨基-2-甲苯基)-S-甲基-異硫脲氫碘酸鹽。第5步驟將在350毫升甲醇中的來自步驟4的120克硫脲與344毫升1，2-二氨基乙烷一起回流17小時。反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，殘余物溶于水中。以稀鹽酸調(diào)pH值至7。水相用乙酸乙酯萃取3次。再以5NNaOH將水相調(diào)為堿性，再用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，以MgSO4脫水并真空蒸發(fā)。得到油狀物，經(jīng)硅膠層析(淋洗液是甲苯、二噁烷、乙醇、氨水10∶8∶3∶1＝＂超級-T＂(Super-T))。得到17.9克2-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷。熔點(diǎn)116-118℃。實施例22-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷使6.55克2-(3-二甲氨基-2-甲苯-亞氨基)咪唑烷溶于75毫升氯仿，再在0℃、攪拌下添加1.53毫升溴。在0℃下2小時后，減壓蒸發(fā)該溶液，所得殘留物和稀鹽酸混合。用醚萃取水溶液兩次，再用稀NaOH將水相調(diào)為堿性，用醚萃取3次。合并醚萃取液，減壓蒸發(fā)后，將所得殘留物經(jīng)層析法(硅膠，淋洗液“超級-T”(實施例1))處理。可得3.4克2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷，熔點(diǎn)157-158℃，為白色粉末。類似上述方法制備以下化合物2-(4-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(4，6-二溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(6-氯-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(3-乙酰氨基-6-氯苯亞氨基)-咪唑烷，熔點(diǎn)236-238℃2-(2-甲基-3-苯二甲酰亞氨苯亞氨基)-咪唑烷，熔點(diǎn)189-190℃2-(6-氯-3-苯二甲酰亞氨苯亞氨基)-咪唑烷，烷點(diǎn)239-241℃2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亞氨基)-咪唑烷，熔點(diǎn)155-157℃2-(3-氨基-4-氟苯亞氨基)-咪唑烷，(2HCl)，熔點(diǎn)222℃2-(3-氨基-4-甲苯亞氨基)-咪唑烷，(HCl)，2-(3-氨基-6-甲苯亞氨基)-咪唑烷，(HCl)，熔點(diǎn)194-196℃2-(3-氨基-6-氯苯亞氨基)-咪唑烷，(HCl)，熔點(diǎn)197-198℃2-(3-氨基-4，6-二溴-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷，熔點(diǎn)154-155℃2-(3-氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷，(HCl)，熔點(diǎn)204-206℃。特別提及以下化合物2-(2，6-二乙苯-亞氨基)-咪唑烷2-(2-氯-6-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(2，6-二氯-苯亞氨基)-咪唑烷2-(2-氯-4-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(2，4-二氯苯亞氨基)-咪唑烷2-(2-氯-5-三氟甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(5-氟-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(3-溴-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(2-氯-3-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(2-氟-6-三氟甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(2-氯-4-環(huán)丙苯亞氨基)-咪唑烷2-(4-氨基-3，5-二溴苯亞氨基)-咪唑烷2-(3-氟-4-甲苯亞氨基)-咪唑烷2-(6-溴-2-氟苯亞氨基)-咪唑烷4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2-甲基吲唑5-氯-4-(咪唑啉-2-基-氨基)苯并噻二唑(咪噻二唑)2-[(2-氯-4-甲基-3-噻吩基)氨基]-2-咪唑啉(噻胺唑啉)2-(2，5二氯苯亞氨基)-咪唑烷根據(jù)本發(fā)明的通式I和II化合物可依一般方法轉(zhuǎn)化為其生理上可接受的酸加成鹽。適于形成鹽的酸的實例包括例如無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，或有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、丁酸、己酸、癸酸、戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、對-羥苯甲酸、對-氨苯甲酸、苯二甲酸、肉桂酸、水楊酸、抗壞血酸、甲磺酸和乙膦酸。相應(yīng)的氫溴酸鹽和鹽酸鹽是優(yōu)選的酸加成鹽。含上述化合物的藥物組合物可呈膠囊、栓劑、液劑、糖漿、乳劑或可分散性粉劑形式使用。片劑可由活性物質(zhì)(一種或多種)混合已知賦形劑如惰性稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，和/或用于延遲釋放的制劑，如羧基聚甲烯、羧甲基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素或聚醋酸乙烯酯，而制得。片劑也可由多層組成?？芍圃彀缕瑒?，它是以通常用于片劑包覆的物質(zhì)，例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖包覆片劑的類似方法包覆藥芯。為了得到延遲釋放效果或防止不相容性，該藥芯也可由多層組成。同樣地，為了得到延遲釋放效果，片劑包衣可由多層組成，且可使用用于片劑的所提及的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的糖漿可另外含有甜味劑，如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽、甘油或糖，和增味劑，例如香草或柑橘萃液的香料。它們也可含懸浮助劑或增稠劑，如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑，例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑，例如對-羥基苯甲酸酯。注射液是依一般方法制備，例如通過添加如對-羥基苯甲酸酯的防腐劑或如乙二胺四醋酸的堿金屬鹽的穩(wěn)定劑，然后再移入注射管形瓶或安瓿。含有活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的囊劑可以通過例如將活性成分和惰性載劑，如乳糖或山梨糖醇混合并將混合物裝入明膠膠囊內(nèi)，而制備。適當(dāng)栓劑可以通過例如混合用于此目的的載劑例如中性脂肪或聚乙二醇或者其衍生物而進(jìn)行制造。用于經(jīng)皮施藥可將本發(fā)明的活性物質(zhì)摻入合適載劑(膏劑)中，例如由聚丙烯酸酯制成的。為了增加釋出速率可使用適當(dāng)助劑。用于口服時，建議以1至50毫克劑量為單一治療劑量。實施例A片劑2-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷·HBr10毫克乳糖65毫克玉米淀粉125毫克磷酸氫鈣40毫克可溶淀粉3毫克硬脂酸鎂4毫克膠體硅石4毫克總計251毫克制法將活性物質(zhì)和一些賦形劑混合后，與可溶淀粉的水溶液強(qiáng)力捏合，再按一般方法，使用篩子?；?。顆粒再和剩余賦形劑合并，并壓制成重250毫克的片芯后，用糖、滑石和阿拉伯膠按一般方法包覆。實施例B安瓿2-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷，HBr1.0毫克氯化鈉18.0毫克添加足量蒸餾水補(bǔ)到2.0毫升制法取活性物質(zhì)和氯化鈉溶于水中，在氮?dú)庀乱迫氩ＡО碴持小嵤├鼵滴劑2-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷，HBr0.02克對-羥基苯甲酸甲酯0.07克對-羥基苯甲酸丙酯0.03克添加足量去離子水補(bǔ)到100毫升實施例D注射液2-(3-甲氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷，HBr1.5份乙二胺四醋酸鈉鹽0.2份添加足量蒸餾水補(bǔ)到100.0份制法將活性物質(zhì)和乙二胺四醋酸鈉鹽溶于足量水中，并加水至所需體積。過濾溶液，去除任何懸浮粒，在無菌條件下，移至2毫升安瓿中。最后，將安瓿滅菌并封口。每一安瓿含20毫克活性物質(zhì)。上述化合物的優(yōu)點(diǎn)之一在于其主要作用于尿道且對心臟血管系統(tǒng)有極少或毫無影響。根據(jù)本發(fā)明化合物的選擇性藥物活性是由實施例2化合物2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷和對照化合物苯腎上腺素，經(jīng)由測量兔子尿道的管腔內(nèi)壓和血壓而加以說明。雌性日本白兔(重3.0至35公斤)以尿烷麻醉(1克/公斤腹膜內(nèi)注射)后。通過小切口在膀胱插入聚乙烯套管。并通過在尿道內(nèi)含37℃的1.5毫升水的氣球，記錄管腔內(nèi)壓的變化。官腔內(nèi)壓以壓力-電壓轉(zhuǎn)換器記錄在多路描記器上。切開頸部并在頸動脈插入套管以測量血壓，同時，為了保持呼吸，在氣管插入套管。以壓力-電壓轉(zhuǎn)換器在多路描記器上記錄血壓的變化。而心跳速率則以血流速計測量。將苯腎上腺素和實施例2化合物用靜脈注射法，經(jīng)聚乙烯套管注入股靜脈。比較30微克/公斤劑量的苯腎上腺素和10微克/公斤實施例2化合物。與苯腎上腺素比較，本發(fā)明實施例2化合物在尿道收縮上具有的效力高2.73因數(shù)，且在效力持續(xù)上加長4.3因數(shù)。通過比較，本發(fā)明化合物所提高的血壓僅為對照化合物苯腎上腺素的1.39倍。應(yīng)注意，與苯腎上腺素比較血壓提高現(xiàn)象僅延長不明顯的程度(1.17因數(shù))。這些實驗表示，本發(fā)明化合物對尿道有選擇性作用。本發(fā)明化合物是選擇性α1L-腎上腺素能受體激動劑，它適于治療尿失禁，特別是治療壓迫性尿失禁。測試結(jié)果列于表1。表1</tables>數(shù)據(jù)以％表示實施例2＝2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷權(quán)利要求1.一種以α1L激動劑在制備用于治療尿失禁特別是壓抑性失禁的藥物組合物的中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中α1L-激動劑是通式I化合物和其藥物上可接受的酸加成鹽。其中Y代表必要時經(jīng)取代的苯基或萘基或Y代表5-或6-員、必要時完全不飽和、必要時經(jīng)取代的雜環(huán)，它含有氧、硫或氮作為雜原子，且X代表-NH-、-CH2-、-OCH2-、-O-CHCH3-、-CH＝N-NH-、-N＝N-或-NZ-，其中Z＝-CH2-CH＝CH2或環(huán)丙基甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中式I化合物中的X是-NH-。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的用途，其中式I化合物中的Y必要時為經(jīng)取代的噻吩基、呋喃基、吡咯、四氬吡咯基、吡啶基、吡嗪基、吡喃基、1，3-噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、異噻唑基、嘧啶基、噻唑基、噻二嗪基或哌啶基，它是經(jīng)碳原子與X基團(tuán)鍵結(jié)。5.根據(jù)權(quán)利要求2或3的用途，其中式I化合物為噻胺唑啉。6.通式Ib苯氨基咪唑啉和其藥物上可接受的酸加成鹽的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5互相獨(dú)立地是氫、C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基，鹵素，-CF3、-OCF3或-NR6R7，其中R6代表氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷基或C2-4-?；?，R7代表氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷基或C2-4-酰基，或R6和R7和氮原子一起形成5-或6-員飽和或不飽和環(huán)，它可另外含至多2個選自氧、硫或氮的雜原子，而每一個另外含有的氮原子可被C1-4-烷基取代；或R6和R7和氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑其中R8為C1-3-烷基，或下式稠合的噻二唑其中R3、R4和R5同上文所定義，它們用于制備治療尿失禁，特別是壓抑性失禁的藥物組合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的通式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中R1、R2、R3、R4知R5互相獨(dú)立地是氫，C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基，環(huán)丙基、C1-4-烷氧基，優(yōu)選為甲氧基，鹵素、CF3、-OCF3或NR6R7，其中R6是氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-4-烷基，優(yōu)選為甲基本或乙?；?，R7代表氫、環(huán)丙基，C1-4-烷基，優(yōu)選為甲基，或乙?；换騌6和R7與氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；或R1和R2共同形成下式的稠合吡唑，其中R8是甲基，或下式稠合噻二唑，其中R3、R4和R5如上文所定義，優(yōu)選是代表氫。8.根據(jù)權(quán)利要求6的通式Ib苯胺基咪唑啉的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5互相獨(dú)立地是氫，乙基、甲基、環(huán)丙基、氟、氯、溴、-CF3或-NR6R7，其中R6代表氫、甲基或乙?；琑7代表氫、甲基或乙?；换騌6和R7與氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；或R1和R2共同形成下式稠合吡唑其中R8為甲基，或下式稠合噻二唑其中R3、R4和R5如上文所定義，且優(yōu)選是代表氫。9.根據(jù)權(quán)利要求6的通式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中R1代表氫、乙基、甲基、氟、氯、溴或CF3，R2代表甲基、氟、氯、溴或-NR6R7，其中R6代表氫、C1-4-烷基、優(yōu)選為甲基，C2-4-?；?，優(yōu)選為乙酰基，而R7代表氫、C1-4-烷基，優(yōu)選為甲基，C2-4-?；?，優(yōu)選為乙?；?，或R6和R7與氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3代表氫、氟、氯、溴、C1-4-烷基，優(yōu)選為甲基，NH2或環(huán)丙基；R4代表氫、C1-4-烷基，優(yōu)選為甲基，氟、氯、溴或CF3；R5代表氫、C1-4-烷基，優(yōu)選為乙基或甲基，氟、氯、溴或CF3；或R1和R2共同形成如下式的稠合吡唑其中R8是甲基，或下式稠合噻二唑其中R3、R4和R5如上文所定義，且優(yōu)選是代表氫。10.根據(jù)權(quán)利要求6的式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中R1是氫或甲基；R2是甲基、氯、-CF3、-NH2或-N(CH3)2；R3是氫、甲基、氯或溴；R4是氫；R5是氫、甲基、甲氧基、氯或溴。11.根據(jù)權(quán)利要求6的式Ib苯氨基咪唑啉的用途，其中的化合物為2-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(6-溴-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(3-氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、或2-(2-氯-5-三氟甲苯亞氨基)咪唑烷。12.一種新穎通式II的苯亞胺基咪唑烷其中R1代表氫、C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、-CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7，其中R6是氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷基、C2-4-酰基，R7是氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-6-烷基、C2-4-?；?，或R6和R7與氮原子一起形成5-或6-員飽和或不飽和環(huán)，它可另外含有至多2個選自氧、硫或氮的雜原子，而每一個另外含有的氮原子可經(jīng)C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基取代；或R6和R7與氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3代表氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-CF3或-OCF3；R4代表氫、C1-6-烷基或鹵素；R5代表氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、-CF3或-OCF3，及其藥物上可接受的酸加成鹽，但不包括2-(3-二乙氨基-2-甲基)-咪唑烷。13.根據(jù)權(quán)利要求12的苯亞氨基咪唑烷，其中R1代表氫、C1-4-烷基、環(huán)丙基、C1-4-烷氧基、鹵素、CF3或-OCF3；R2代表-NR6R7其中R6是氫、C3-6-環(huán)烷基、C1-4-烷基或乙?；?，R7是氫、環(huán)丙基、C1-4-烷基或乙?；?，或R6和R7與氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3是氫、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3或-OCF3；R4是氫、C1-4-烷基、甲基、鹵素；R5是氫、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵素、CF3或-OCF3。14.根據(jù)權(quán)利要求12的苯亞氨基咪唑烷，其中R1是氫、C1-3-烷基、正-丁基、異丁基、仲丁基，優(yōu)選是甲基、環(huán)丙基、C1-3-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴，-CF3；R2代表-NR6R7，其中R6是氫、環(huán)丙基、C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基，R7代表氫、C1-4-烷基，優(yōu)選是甲基，或R6和R7與氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3代表氫、C1-3-烷基、正-丁基、異丁基、仲丁基，優(yōu)選是甲基、環(huán)丙基、C1-3-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴，-CF3；R4代表氫、C1-3-烷基、正-丁基、異丁基、仲丁基，優(yōu)選是甲基、環(huán)丙基、C1-3-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴；R5代表氫、C1-3-烷基、正-丁基、異丁基、仲丁基，優(yōu)選是甲基、環(huán)丙基、C1-3-烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，鹵素，優(yōu)選是氯或溴，-CF3；15.根據(jù)權(quán)利要求12的苯亞氨基咪唑啉，其中R1是氫或甲基，R2是-NR6R7其中R6和R7互相獨(dú)立地代表氫、甲基或甲氧基或R6和R7與氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基；R3代表氫、甲基、氟、氯或溴；R4代表氫，R5代表氫、甲基、氯或溴。16.根據(jù)權(quán)利要求12的苯亞氨基咪唑烷，它是2-(3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(6-溴基-3-二甲氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷、2-(5-氨基-2-氯-4-甲苯亞氨基)咪唑烷、或2-(3-氨基-2-甲苯亞氨基)咪唑烷。17.一種藥物制劑，它包含根據(jù)權(quán)利要求12至16中之任一項的通式II化合物，以及習(xí)用的助劑和/或載劑。18.一種用于制備權(quán)利要求17的藥物制劑的方法，其特征為，將通式II化合物和習(xí)用的蓋倫助劑和/或載劑混合。19.根據(jù)權(quán)利要求12至16中任何一項定義的通式II化合物在制備用于治療尿失禁，特別是壓抑性失禁的藥物組合物中的用途。20.根據(jù)權(quán)利要求12至16中任一項的通式II化合物的制備的類似方法其特征在于，由下列通式的苯胺(其中R1至R5均如上文所定義)，與下列化合物之一反應(yīng)a)或b)或c)1)2)CH3OH回流5小時或1NNaOH于乙醇中60℃下1小時，并且將根據(jù)方法a-c之一所得的化合物，必要時轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的酸加成鹽。全文摘要本發(fā)明是關(guān)于α文檔編號C07D233/66GK1180311SQ96193093公開日1998年4月29日申請日期1996年4月13日優(yōu)先權(quán)日1995年4月20日發(fā)明者弗朗茲·埃瑟,赫爾穆特·斯特赫爾,斯文·利特克,松村行申,北川久東,內(nèi)田秀治申請人:貝林格爾·英格海姆公司