專利名稱：光學活性2－四氫呋喃甲酸的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機合成領域。
近年來，在醫(yī)藥、農藥及食品中，對光學活性化合物的需求日益增長。但由于制備光學活性化合物并非易事，它的合成存在著流程長、收率低、成本高等困難，因此，目前在市場上的許多產品仍使用著外消旋化合物?？墒牵庀衔锏氖褂糜执嬖谥@樣的問題，兩個光學異構體是否都有效？眾所周知，兩個異構體中，常常是一個有效，而另一個無效，甚至會產生相反的效果。因此，尋找流程簡短，操作簡便，收率高，成本低的制備光學活性化合物的方法成為一個非常重要的研究課題。
2-四氫呋喃甲酸是一個重要的醫(yī)藥中間體，它的立體異構體的有效性引起了人們的注意。P.C.Belanger等《(Can.J.Chem.61，1383(1983)》首先報道了對該化合物的一個有效的拆分方法。但該方法中使用了毒性極大、價格昂貴的馬錢子堿(Brucine dihydrate)作為拆分劑，另外該法中還存在產物的收率很低、拆分劑的回收率低等問題。為使這些問題獲得解決，使這種拆分過程能夠適應工業(yè)化生產的需求，研究者們從拆分劑、反應溶劑等方面作了大量的研究。日本專利[JP01,216,983(1989)]及歐洲專利[EP382,506(1990)]報道了使用α-甲基芐胺型的光學活性胺作為拆分劑，{4-X-C6H4CHMeNH[X＝H，EP382,506；X＝Cl，Br JP01,216,983]}這些拆分劑毒性低，且有較高的回收率。但不足之處在于此胺與酸生成的鹽，需經多次重結晶后，再經分解，方能得到光學純度較高的2-四氫呋喃甲酸，因此收率很低。此法對制備光學活性2-四氫呋喃甲酸有一定改進，但仍然存在收率低，拆分劑價格昂貴，流程較長等問題，所以亦難于實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產。
為解決目前生產光學活性2-四氫呋喃甲酸方法中的問題，本發(fā)明對2-四氫呋喃甲酸的拆分做了研究，其中包括尋找合適的拆分劑、反應溶劑、反應條件以及拆分劑的回收等，獲得了較滿意的結果。
為此，本發(fā)明采用光學活性胺為D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇為拆分劑，其結構為
該化合物是工業(yè)生產氧霉素藥物的副產物，光學活性的氯霉胺{D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇}，經烷基化而得。
本發(fā)明采用的拆分反應溶劑為乙酸乙酯和甲醇的混合劑(2∶8～8∶2)，在該反應溶劑中，(+)-二烷基氯霉胺與(±)-2-四氫呋喃甲酸反應后，(+)-二烷基氯霉胺與(-)--2-四氫呋喃甲酸生成的(+)-胺·(-)-酸，以乳白色方晶的形式從溶劑中析出，產率可達85～91％之高，不再需要進一步重結晶，直接用堿分解，即可得到光學純的(-)-2-四氫呋喃甲酸，產率85％，[α]＝-30°[C＝1，CH3CI]與文獻報道值一致。母液濃縮后，又可得到針狀的(+)-胺.(+)-酸的鹽，也無需重結晶，再用堿分解，又可得到(+)-2-四氫呋喃甲酸，[α]＝+30°[C＝1，CH3CI]，產率70～80％左右。
由于本發(fā)明制備拆分劑所用的原料是生產氯霉素過程中的副產物，來源極其豐富，價格低廉。采用本發(fā)明的方法，使副產物得到合理的綜合利用；再則，本發(fā)明采用了合適的拆分溶劑，省去了重結晶的過程，使拆分方法變得簡便、易于操作，制得的產品光學活性純度高，收率是已報道方法的3～4倍，因而大大地降低了制備光學活性2-四氫呋喃甲酸的成本，更有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產，滿足醫(yī)藥、農藥及食品工業(yè)的需求，提高這些產品的質量。
實施例(1)、拆分劑(+)-二甲氯霉胺的制備將35g(0.165mol)D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇在冷卻攪拌下，分批加到40ml 85％的甲酸中，然后滴加35ml 37％甲醛，反應混合物在100℃浴溫中攪拌反應6小時。自然冷卻后，加入4N HCI 40ml，減壓濃縮至甲醛蒸盡。殘液用30％NaOH調至pH＝9，有大量黃色晶體析出，抽濾，固體用水洗滌二次，真空干燥后，用苯重結晶(1g/ml)，得到(+)-二甲氯霉胺為淡黃色針狀晶體，產量36～38克，產率91～96％，m.p＝97～98℃，[α]25°＝+27°(C＝1，CH3OH)。
(2)、(-)-2-四氫呋喃甲酸的制備將24g(0.1mol)(+)-二甲氯霉胺溶入105ml甲酸與乙酸乙酯(1∶2)的混合溶劑中，在60～70℃浴溫中，攪拌下，將溶于15ml上述混合溶劑的11.6g(0.1mol)(±)-2-四氫呋喃甲酸溶液滴入，滴完后，繼續(xù)攪拌反應0.5小時，靜置。過濾生成的淡黃色方形晶體，為(+)胺·(-)酸鹽，重量14克，母液濃縮至80ml，靜置、冷卻、過濾，又得晶體2克(收集母液，以用作(+)-2-四氫呋喃甲酸的制備)，產率90％，[α]25°＝+16.5°(C＝1，CH3OH)。
將上述晶體溶入10ml水和20ml乙酸乙酯的混合溶劑中，攪拌下滴加40％NaOH水溶液，至pH＝9左右。分出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取四次(20ml/次)，合并有機層，用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘留固體用苯重結晶?；厥盏讲鸱謩?+)-二甲氯霉胺10克(92％)。水層用6NHCI調至pH＝1～2后，再用乙酸乙酯萃取5次(30ml/次)，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，再減壓蒸餾，收集99～100℃/300Pa餾分，得無色的(-)-2-四氫呋喃甲酸液體4.4克，產率85％，[α]25°＝-30°(C＝1，CHCI2)。
(3)、(+)-2-四氫呋喃甲酸的制備將(2)中母液繼續(xù)濃縮至有大量晶體析出，過濾析出的乳白色針狀晶體，為(+)-胺·(+)-酸鹽。將此鹽按(+)-胺·(-)酸鹽分解的方法操作，得到(+)-2-四氫呋喃甲酸液體4.1克，產率80％，[α]25°＝+30°(C＝1，CHCI3)?；厥盏讲鸱謩?+)-二甲氯霉胺90％以上。
權利要求
1.本發(fā)明為光學活性2-四氫呋喃甲酸的制備，其特征在于選用光學活性胺醇作為拆分劑，在混合溶劑中與(±)-2-四氫呋喃甲酸反應制得光學活性2-四氫呋喃甲酸。
2.根據(jù)權項要求1所述的光學活性2-四氫呋喃甲酸的制備，其特征在于拆分劑系選用工業(yè)生產氯霉素的副產物D-(±)-2-氨基-3-對硝基-1，3-丙二醇為原料在甲酸和甲醛中經烷基化而制得。
3.根據(jù)權項要求1所述的光學活性2-四氫呋喃甲酸的制備，其特征在于反應的混合溶劑為乙酸乙酯和甲醇，雙組分溶劑的比例在20∶80到80∶20之間。
4.根據(jù)權項要求1所述的光學活性2-四氫呋喃甲酸的制備，其特征在于利用一種拆分劑可同時分別獲得(+)-2-四氫呋喃甲酸和(-)-2-四氫呋喃甲酸。
全文摘要
本發(fā)明采用工業(yè)生產氯霉素過程中的副產物,光學活性醇胺經烷基化后制得拆分劑二烷基醇胺。將光學活性二烷基醇胺與(±)－2－四氫呋喃甲酸在酯和醇的混合溶劑中反應,利用生成的一對非對映異構體鹽在溶劑中溶解度的不同,將二者分開,再分別經酸或堿分解,即可得到光學活性2－四氫呋喃甲酸。本發(fā)明具有拆分劑來源豐富,價廉,制備工藝簡便,易操作,產品收率高,光學純度高等特點。
文檔編號C07D307/00GK1176963SQ96116510
公開日1998年3月25日 申請日期1996年9月19日 優(yōu)先權日1996年9月19日
發(fā)明者劉波, 陳良, 高劍南 申請人:華東師范大學