專利名稱：苯乙酰胺和苯乙酸的新偕二氟衍生物及其藥物學(xué)應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氟化的苯乙酸和苯乙酰胺衍生物，及其用作與炎癥和/或風(fēng)濕類疾病相關(guān)的所有疼痛病患的治療的具有止痛退熱活性的非甾族抗炎和抗風(fēng)濕劑的用途。
已知具有苯乙酸骨架通式(I)的許多化合物具有抗炎和抗風(fēng)濕劑的生物活性。除抗炎效果外，這類化合物中的許多化合物也具有止痛退熱活性。這些化合物的一些例子是雙氯芬酸，氟比浴芬和布洛芬(Roth，H.J.和Kleemann，A.，“PharmaceuticalChemistry”，Vol.1，Pp.92-93，John Wiley和Sons，Chichester，1988)。
US5220064描述了具有抗炎和止痛活性的取代4’-羥基苯乙酸和苯乙酰胺衍生物。這些化合物包括在該專利中式I的定義內(nèi)，
其中R2是氫或低級(jí)烷基，B是
或
，但X必須是氫或低級(jí)烷基，即X不能是鹵原子。而且X從未是偕二氟基。芳環(huán)也在對(duì)位具有羥基。
FR2499981描述了通過具有下式的7-苯甲酰基-甲基吲哚-2-酮的堿水解獲得苯乙酸衍生物的合成
其中R1總是甲基且X是氫，從未是偕二氟基。
生物活性上的重要區(qū)別一般可以期望以氟原子和氫原子之間電負(fù)性不同以及相對(duì)C-H鍵強(qiáng)度的較高C-F鍵強(qiáng)度為基礎(chǔ)。另外，作為電荷密度的結(jié)果，氟原子可以作為氫鍵受體而在活性位點(diǎn)起作用(Libman，J.F，Greenberg，A.和Dolbier Jr.，W.R.
“Pluorine Contaim Molecules”，VCH Publishers，New York，1988)。實(shí)際上，許多種具有被稱為偕二氟功能(CF2)的生物活性化合物，如糖，核酸，前列腺素，甾類，是已知的，并描述于(i)Welch，J.T.Tetrahedron，1987，43，3123；(ii)Welch，J.T.and Eswarakrishan，S.，“Fluorine in Bioorganic Chemistry”，J.Wiley & Sc.ls.，N.York，1991.(iii)Borthwick，A.D.et al，J.Med.Chem.，1990，33，179；(iv)Kornov，A.M.et al，TetrahedronAsymmetry，1995，6，199.
一些α，α-二氟苯乙酸和α，α-二氟苯乙酰胺衍生物可以通過用DAST(二乙氨基三氟化硫)為氟化劑由α-氧代芳基乙酸酯中α-氧代基團(tuán)的選擇性取代而制備(Middleton，W.J.和Bingham，E.M.，J.Org Chem.，1980，45，2883-2887)。根據(jù)Middleton和Bingham的研究，當(dāng)將兩個(gè)氟原子引入α，α-二氟芳基乙酸中時(shí)，期望可在生物活性上有一些變化。但可能的修飾的類型和/或強(qiáng)度如出現(xiàn)的實(shí)施例所證明的是不可預(yù)測(cè)的。作者制備的合成抗炎藥異丁芬酸(4一異丁基苯乙酸)的二氟類似物(α，α-二氟-4-異丁基-苯乙酸基本上是無活性的，而植物生長調(diào)節(jié)劑(α-萘基乙酸)的氟類似物(α，α-二氟-α-萘基乙酸)都具有可比較的生物活性。
通式(II)靛紅類(吲哚-2，3-二酮)是各種其它重要種類雜環(huán)化合物的通用起始原料。它們可由廉價(jià)易得的苯胺容易地得到(Holt，J.S.等，J.Chem.Soc.，1958，1217；Huntress，E.H.等，J.Am.Chem.Soc，1949，71，745；Maginity，P.M.等，J.Am.Chem.Soc.，1951，73，3579)。靛紅類化合物有兩個(gè)不同的羰基，C-3羰基是有強(qiáng)的酮基特性，因此適于與DAST(二乙氨基三氟化硫)，一種對(duì)酮和醛羰基進(jìn)行親核加成的專一試劑，進(jìn)行選擇性反應(yīng)，得偕二氟吲哚。
為了克服制備高產(chǎn)率和高生物活性合成抗炎和抗風(fēng)濕劑中的困難，本發(fā)明提供了一種用DAST氟化靛紅類化合物，并接著與醇，硫醇，水，氫氧化物溶液和胺反應(yīng)，伴隨著雜環(huán)開環(huán)，從而合成新的苯乙酸和苯乙酰胺偕二氟衍生物的方法。
本發(fā)明涉及新的下式化合物
其中R1是氫，?；蛉〈孽；籖2是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，硝基，鹵素，亞甲二氧基，三氟甲基或OR’，Y是氧，S或NR”R”’；R3是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，苯基，取代的芳基或選自鈉，鉀，鈣，鎂，鋅或鋁的金屬；R’，R”，和R”’是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，苯基或取代的芳基。
這里所使用的術(shù)語具有以下含義-“低級(jí)烷基”指具有1至4個(gè)碳原子直鏈或支鏈烴；-“取代的低級(jí)烷基”指一個(gè)或多個(gè)氫原子被低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，苯基或取代的芳基取代；-“取代的芳基”指一個(gè)或多個(gè)氫原子被低級(jí)烷基，鹵素，硝基，三氟甲基或OR’取代；-“鹵素”指氟，氯或溴；-“取代的?；敝敢粋€(gè)或多個(gè)氫原子被低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，苯基或取代的芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明，式IV化合物由兩步反應(yīng)制得第一步是靛紅與DAST反應(yīng)，第二步是(i)第一步產(chǎn)物-偕二氟吲哚衍生物(iii)產(chǎn)物-用水，金屬氫氧化物，醇或硫醇溶劑解，或(ii)與胺反應(yīng)。金屬氫氧化物可以有用于藥物化學(xué)中的陽離子(鈉，鉀，鈣，鎂，鋅或鋁)。這些反應(yīng)步驟可如下表示
靛紅類化合物的選擇性氟化隨著雜環(huán)開環(huán)而成為制備重要的藥物化合物α，α-二氟苯乙酸衍生物和α，α-二氟苯乙酰胺衍生物的新的有意義的途徑。
靛紅或取代的靛紅與DAST反應(yīng)是通過在無溶劑存在下在60℃試劑直接接觸進(jìn)行的，或在溶劑和CH2Cl2或CCl4存在下在室溫試劑直接接觸進(jìn)行。產(chǎn)物是相應(yīng)的吲哚化合物。
本發(fā)明所用靛紅類化合物在雜環(huán)原子和/或芳環(huán)上相連有不同基團(tuán)。
在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)吲哚化合物C-2親核性由于偕二氟基的存在而加強(qiáng)，這有助于吲哚化合物與弱或強(qiáng)親核劑進(jìn)一步反應(yīng)，同時(shí)打開雜環(huán)。實(shí)際上，1-乙?；?2-氧代-3，3-二氟吲哚與親核劑反應(yīng)是高活性的，而且與胺容易反應(yīng)生成偕二氟苯乙酰胺衍生物。
下面的實(shí)施例是本發(fā)明的詳細(xì)說明并代表優(yōu)選的實(shí)例。其它改進(jìn)可以通過反應(yīng)和化合物中取代基的合適變化而容易制備。實(shí)施例1用DAST對(duì)靛紅類化合物進(jìn)行氟化作用向含有溶解于15ml二氯甲烷的6.3mmol靛紅(或取代的靛紅)的100ml兩口圓底燒瓶中加入3.4ml(25.3mmol)DAST?；旌衔镌谑覝叵麓抛訑嚢?小時(shí)。冷卻溶液并將5ml冷水滴加到燒瓶中。分離有機(jī)相并用5ml冷水洗滌兩次。含有二氯甲烷溶液的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。一些已得到的二氟衍生物列于下表#化合物19F-NMR 熔點(diǎn) 產(chǎn)率CDCl3(δ) (℃) (％)13，3-二氟-2-羥基吲哚-112，76 137-139 8521-乙?；?3，3-二氟-2-羥基吲哚 -106，45 109-111 9431-乙?；?3，3-二氟-5-甲基 -106，20 72-74 93-2-羥基吲哚41-苯甲?；?3，3-二氟-2-羥基吲哚 -106，68 138-139 9551-氯乙?；?3，3-二氟-2-羥基吲哚 -105，83a113-115 8665-氯-3，3-二氟-2-羥基吲哚 -112，37 183-185 9073，3-二氟-2-氧代-7-三氟-甲基吲哚-112，50a138-139 76-61，3283，3-二氟-5-碳基-2-羥基吲哚 -111，45b179-181 6791-氯乙?；?3，3-三氟-5-甲基-2-羥基吲哚102-(N-乙酰胺)-3，3-二氟-2-氧-4 -106，25b70-三氟甲基吲哚 -61，39113，3-二氟-7-甲基-2-羥基吲哚-111，02 128-140 78注a)(CD3)2CO；b)DMSOd6實(shí)施例2合成偕二氟苯乙酸、鹽和酯衍生物上面實(shí)施例獲得的二氟-2-氧代吲哚溶解在合適親核溶液如無水醇或硫醇或丙酮/水或水/氫氧化物溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。分別得到的相應(yīng)的酯，硫酯，酸或金屬鹽。
表2本發(fā)明方法制備的2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯乙酸和酯# 化合物19F-NMR熔點(diǎn) 產(chǎn)率CDCl3(δ) (℃) (％)122-(N-乙酰胺)-α，α-二氟-苯乙酸 -102.54a170-172 100132-(N-乙酰胺)-α，α-二氟-苯乙 -103.37 112-116 92酸甲酯142-(N-乙酰胺)-α，α-二氟-5- -103.22 101-103 90甲基-苯乙酸甲酯152-(N-苯甲酰胺)-α，α-二氟-苯 -103.59 118-120 83乙酸甲酯162-(N-氯乙酰胺)-α，α-二氟-苯 102.11b123-125 94乙酸172-(N-氯乙酰胺)-α，α-二氟苯乙 103.39b油狀 76酸甲酯注a)加DMSOd6b) (CD3)2CO實(shí)施例3合成偕二氟苯乙酰胺衍生物向100ml兩口圓底燒瓶中加入1g(4.7mmol)乙酰基二氟羥基吲哚，20ml二氯甲烷和47mmoles合適的取代胺?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，有機(jī)相用10ml0.6NHCl萃取三次，接著用水洗滌三次。產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑得相應(yīng)的α，α-二氟苯乙酰胺化合物。
表3用本發(fā)明方法制備的2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯乙酰胺# 化合物19F-NMR 熔點(diǎn) 產(chǎn)率(CD3)2CO(δ) (℃) (90)18N-異丙2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟 -104，23a115-118 80苯乙酰胺19N-4’-氯苯2-(N-乙酰胺)-α，α- -102，08 172-173 55二氟苯乙酰胺20苯基2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯 -102，16 168-170 81乙酰胺21芐基2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯 -100，81 149-151 64乙酰胺22芐基2-(N-苯甲酰胺)-α，α-二氟 -102，09 151-153 71苯乙酰胺23異丙基2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯乙酰胺24異丙基2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯乙酰胺注a)CDCl3本發(fā)明具有止痛退熱活性的抗炎和抗風(fēng)濕劑的實(shí)施例包括但不限于表4中的化合物。
表4特別有價(jià)值的化合物的實(shí)施例如下
R3R1R2化合物標(biāo)號(hào)H(1)5-Me (2)-COCH33-Me (3)5-NO2(4)5-Cl (5)6-CF3(6)-COCH2Cl H(7)
H(8)
H(9)
H (10)
H (11)
-COCH3H (12)<p>
6-CF3(36)OH
H (37)H (38)5-NO2(39)6-CF3(40)O-M+H 5-Cl(41)5-Me(42)3-Me(43)3，5-diBr (44)H (45)5-NO2(46)6-CF3(47)OR1-COCH35-Cl(48)5-Me(49)3-Me(50)3，5-diBr (51)注M+＝Na；K；Ca；Mg；Zn和Al。R’＝氫，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，苯基或取代的芳基。
一些優(yōu)選化合物的例子如下面表5中所示。
表5包括在本發(fā)明通式IV中的一些優(yōu)選化合物化合物 化合物名稱標(biāo)號(hào)(1)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(2)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酰胺(3)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3-甲基苯乙酰胺(4)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酰胺(5)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-氯代-苯乙酰胺(6)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3，5-二溴苯乙酰胺(7)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-6-三氟甲基苯乙酰胺(8)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3-三氟甲基苯乙酰胺(9)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-4，5-亞甲二氧基苯乙酰胺(10)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-苯乙酰胺(11)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-苯乙酰胺(12)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-4’-氯代苯甲酰基)-苯乙酰胺(13)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲?；?-苯乙酰胺(14)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲?；?-苯乙酰胺(15)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-苯甲?；?-5-甲基苯乙酰胺(16)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-苯甲?；?-5-硝基苯乙酰胺(17)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲?；?-5-甲基苯乙酰胺(18)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲?；?-5-甲基苯乙酰胺(19)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲?；?-5-甲基苯乙酰胺(20)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(21)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酰胺(22)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-6-三氟甲基苯乙酰胺(23)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰基)-苯乙酰胺(24)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰基)-苯乙酰胺(25)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3，5-二溴苯乙酰胺(26)N-(4’-氯苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(27)N-(4’-氯苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酰胺(28)N-(4’-氯苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酰胺(29)N-(4’-氯苯基)-α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-苯乙酰胺(30)N-(2， 4-二氟苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(31)N-(2，4-二氟苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺-5-甲基苯乙酰胺(32)N-(2，4-二氟苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3-三氟甲基苯乙酰胺(33)N-(2，4-二氟苯基)-α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-苯乙酰胺(34)N-芐基-α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-苯乙酰胺(35)N-芐基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(36)N-芐基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酰胺(37)N-芐基-α，α-二氟-2(N-2’，6’-二氯苯甲?；?-苯乙酰胺(38)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸(39)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3-甲基苯乙酸(40)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-氯代苯乙酸(41)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酰(42)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-6-三氟甲基苯乙酸(43)α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-3-甲基苯乙酸(44)α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-5-氯苯乙酸(45)α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-5-硝基苯乙酸(46)α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)--3，5-二溴苯乙酸(47)α，α-二氟-2-(N-苯甲?；?-5-硝基苯乙酸(48)α，α-二氟-2-(N-苯甲?；?-5-氯代苯乙酸(49)α，α-二氟-2-(N-苯甲?；?-3甲基苯甲酸(50)α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-6-三氟甲基苯乙酸(51)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲?；?-苯乙酸(52)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰基)-苯乙酸(53)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲?；?-苯乙酸(54)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰基)-5-硝基苯乙酸(55)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸甲酯(56)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酸甲酯(58)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酸甲酯(59)α，α-二氟-2-苯甲酰-苯乙酸甲酯(60)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲?；?-苯乙酸甲酯(61)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰)-苯乙酸甲酯(62)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲?；?-苯乙酸甲酯(63)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸乙酯(64)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰)-苯乙酸乙酯(65)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰)-苯乙酸乙酯(66)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰)-苯乙酸異丙酯(67)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸異丙酯(68)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰)-苯乙酸異丙酯(69)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰)-苯乙酸異丙酯(70)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰)-苯乙酸異丙酯(71)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸正丁酯(72)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰)-苯乙酸正丁酯(73)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰)-苯乙酸正丁酯(74)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰)-苯乙酸正丁酯(75)α，α-二氟-2-氨基-3-甲基-苯乙酸鈉(76)α，α-二氟-2-氨基-苯乙酸鈉(77)α，α-二氟-2-氨基-5-甲基-苯乙酰胺鈉(78)α，α-二氟-2-氨基-5-硝基-苯乙酸鉀(79)α，α-二氟-2-氨基-5-氯代-苯乙酸鉀(80)α，α-二氟-2-氨基-6-三氟甲基-苯乙酸鉀實(shí)施例4抗炎測(cè)試(細(xì)胞遷移和蛋白質(zhì)外滲)來自我們自己飼養(yǎng)的44只雄性瑞士小鼠(20-30g)被關(guān)養(yǎng)在控制溫度(23±2℃)和光照(700至1900照射)的房間中，自由進(jìn)食實(shí)驗(yàn)室雜食和自來水。誘發(fā)胸膜炎在炎癥刺激之前1小時(shí)，未禁食雄性小鼠(20-25g)用口服50-200mg/kg化合物進(jìn)行治療。通過Henriques等(1990)指導(dǎo)的，針對(duì)小鼠而改變的Spector(1956)技術(shù)誘發(fā)胸膜炎。概括講，在輕微醚麻醉下，將合適的針(13×5規(guī)格)小心地通過胸膜壁層插入右側(cè)胸腔2mm，注射50μl角叉菜聚糖(300mg/腔)或在對(duì)照組注射無菌鹽水。
注射角叉菜聚糖后4小時(shí)殺死動(dòng)物。用1ml含有肝素(20iu/ml)的PBS沖洗其胸腔，收集灌洗液用于白細(xì)胞蓄積和伊凡斯藍(lán)外滲作用的評(píng)定。白細(xì)胞計(jì)數(shù)收集的胸膜灌洗液在Turk’s溶液中稀釋40倍，在光顯微鏡下在25格計(jì)算池中計(jì)數(shù)總白細(xì)胞數(shù)。用May-Gr ünwald-Giemsa染劑染色細(xì)胞離心涂片用油浸沒物鏡(100×)測(cè)定分化白細(xì)胞數(shù)。蛋白質(zhì)外滲在這些實(shí)驗(yàn)中，在炎癥刺激之前24小時(shí)給小鼠靜脈內(nèi)注射伊文思藍(lán)(25mg/kg)，同時(shí)收集胸腔灌洗液，如上所述，離心(2500rpm離心10分鐘)，用分光光度儀(Schimadzu，Japan)在600nm讀數(shù)無細(xì)胞上清液的吸收值。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果用平均值±s.d.平均值表示，并通過方差分析，接著進(jìn)行Newman-Keuls-student t-試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)。有效位數(shù)水平在P≤0.05。結(jié)論總的白細(xì)胞被抑制，由3.44±0.14×106(角叉菜聚糖注射組)抑制到1.68±0.17×106(化合物N-異丙基α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(MG06))，2.3±0.56(化合物N-苯基α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(MG07))，2.43±0.35(化合物N-4’苯基α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(MG08))。
中性白細(xì)胞被抑制，由1.93±0.46×106(角叉菜聚糖組)抑制到0.28±0.03×106(MG06)，0.57±0.12×106(MG07)，0.49±0.18×106(MG08)。
用MG06，MG07或MG08預(yù)處理，分別抑制63％，43％，45％由胸腔內(nèi)注射角叉菜聚糖誘發(fā)的蛋白質(zhì)外滲作用。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物
其中R1是氫，酰基或取代的?；?；R2是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，硝基，鹵素，亞甲二氧基，三氟甲基或OR’；Y是氧，硫或NR”R”’；R3是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，苯基，取代的芳基或選自鈉，鉀，鈣，鎂，鋅或鋁的金屬；R’，R”和R”’是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，苯基或取代的芳基；和(a)在取代的C1-C4烷基中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，苯基或取代的芳基取代；(b)在取代的芳基中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被低級(jí)烷基，鹵素，硝基，三氟甲基或OR’取代；(c)在取代的?；?，一個(gè)或多個(gè)氫原子被低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，苯基或取代的芳基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是NR”R”’，R1是?；?，取代的?；?，且R2是氫，甲基，硝基，三氟甲基，亞甲二氧基，氟，氯，溴或OR’。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是COOH，前提是R1一定是酰基或取代的?；襌2不能是5-甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是COOR’，前提是R1是取代的酰基且R2是氫，甲基，硝基，三氟甲基，亞甲二氧基，氟，氯或溴。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是OM，M是鈉，鉀，鈣，鎂，鋅或鋁，前提是R1一定是氫且R2是氫，甲基，硝基，亞甲二氧基，三氯甲基，氟，氯或溴。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是乙?；琑2是氫且R”是氫以及R”’是異丙基。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是乙酰基且R2是氫。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是乙?；?，R2是5-甲基且R’是甲基。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是3-甲基且M是鈉。
10.制備下式化合物的方法
其中R1，R2，R3和Y如權(quán)利要求1所定義，包括步驟(a)吲哚-2，3-二酮或具有R1和R2取代基的吲哚2，3-二酮與二乙胺三氟化硫反應(yīng)，得相應(yīng)的偕-二氟羥基吲哚；和(b)步驟(a)的產(chǎn)物與合適的親核試劑反應(yīng)打開雜環(huán)的環(huán)，得到苯乙酸，其酯，鹽和苯乙酰胺相應(yīng)的偕二氟衍生物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中步驟(a)在無溶劑時(shí)在60℃進(jìn)行。
12.權(quán)利要求10的方法，其中步驟(a)在有合適溶劑存在時(shí)在室溫下進(jìn)行。
13.權(quán)利要求12的方法，其中合適溶劑是二氯甲烷或四氯甲烷。
14.權(quán)利要求10至13任一的方法，其中親核試劑是無水醇，硫醇，丙酮和水的混合物或氫氧根水溶液，制備權(quán)利要求3至5定義的化合物。
15.權(quán)利要求10至13任一的方法，其中親核試劑是可任意取代的胺，制備權(quán)利要求2中定義的化合物。
16.含有任一權(quán)利要求1至9化合物為活性成份及藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中活性成份是N-異丙基α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺。
18.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中活性成份是α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸。
19.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中活性成份是α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酸甲酯。
20.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中活性成份是α，α-二氟-2-氨基-3-甲基-苯乙酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的右式化合物，式中各基團(tuán)定義詳見說明書。上文定義的化合物用于治療與炎癥和/或風(fēng)濕疾病相關(guān)的所有疼痛病患。本發(fā)明也提供了由靛紅獲得這些化合物的新方法。
文檔編號(hào)C07C233/81GK1159443SQ9610814
公開日1997年9月17日 申請(qǐng)日期1996年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月11日
發(fā)明者N·伯切特, A·D·C·皮多 申請(qǐng)人:奧斯瓦爾多克魯茲基金會(huì)