專利名稱：取代的n-氨基甲?；倪蜻闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備取代的N-氨基甲?；倪蜻男路椒ê陀糜谠撝苽涞男碌闹虚g體。所述取代的N-氨基甲?；倪蜻枪木哂谐钚缘幕衔?。
人們知道當(dāng)使相應(yīng)的四唑啉酮與合適的氨基甲酸衍生物反應(yīng)時(shí)能獲得取代的氨基甲?；倪蜻?參見(jiàn)EP-A146279，EP-A202929，EP-A578090和EP-A612735)。當(dāng)按此方法進(jìn)行制備時(shí)，除期望的N-氨基甲?；?，總是能觀察到(不合需要的)O-氨基甲酰化(關(guān)于四唑啉酮類的酰化，參見(jiàn)Z.Chemie 13(1973)，429-430)。因此，在許多情況下是獲得或多或少被污染的產(chǎn)物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在下面所述的幾種情況下可以非常好的收率且高的純度(即無(wú)異構(gòu)的氨基甲酰氧基四唑(Ia))獲得通式(I)取代的N-氨基甲酰基四唑啉酮 式中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，它們均可任選地被取代，R2代表烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基，它們均可任選地被取代，和R3代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳基烷基，它們均可任選地被取代，或者與R2一起代表烷二基(alkanediyl)；所述情況包括(a)使通式(II)四唑啉酮在酸接受劑和稀釋劑存在下在0-200℃之間的溫度與通式(III)氨基甲酰鹵反應(yīng)；在這些條件下作為副產(chǎn)物生成的式(Ia)O-氨基甲?；a(chǎn)物(見(jiàn)下述)或者通過(guò)加熱被異構(gòu)化成期望的式(I)產(chǎn)物，或者通過(guò)水解而被轉(zhuǎn)化成水溶性的因而易分離的成分；所述通式(II)和(III)如下 式中R1的定義同上， 式中R2和R3的定義同上，和X代表鹵素；或者(b)使(分離的)通式(IIa)四唑啉酮金屬鹽在稀釋劑存在下在0-200℃之間的溫度與通式(III)氨基甲酰鹵反應(yīng)；在這些條件下作為副產(chǎn)物生成的式(Ia)O-氨基甲?；a(chǎn)物(見(jiàn)下述)或者通過(guò)加熱被異構(gòu)化成期望的式(I)產(chǎn)物，或者通過(guò)水解而被轉(zhuǎn)化成水溶性的因而易分離的成分；所述通式(IIa)和(III)如下 式中R1的定義同上，和M代表等價(jià)的堿金屬、等價(jià)的堿土金屬或等價(jià)的土金屬， 式中R2和R3的定義同上，和X代表鹵素；或者(c)將通式(Ia)取代的氨基甲酰氧基四唑在50-200℃之間的溫度異構(gòu)化，生成相應(yīng)的式(I)N-氨基甲?；倪蜻?，該異構(gòu)化若合適，在稀釋劑存在下并且若合適，在反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行；所述通式(Ia)如下 式中R1、R2和R3的定義同上，該化合物也能與式(I)化合物混合存在；或者(d)使通式(Ia)取代的氨基甲酰氧基四唑與水和/或醇、特別是甲醇在10-150℃之間的溫度反應(yīng)，該反應(yīng)若合適，在惰性有機(jī)溶劑存在下并且若合適，在反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行；將該式(Ia)化合物的水解或醇解產(chǎn)物用常規(guī)方法分出；所述通式(Ia)如下 式中R1、R2和R3的定義同上，該化合物作為式(II)化合物和/或式(IIa)化合物與式(III)化合物的反應(yīng)產(chǎn)物與式(I)化合物混合存在。
令人驚訝的是，式(I)N-氨基甲?；倪蜻捎蒙厦?a)、(b)、(c)和(d)項(xiàng)中所述的四個(gè)變異形式的新方法來(lái)制備；與公知的現(xiàn)有技術(shù)相比，所述新方法能以高得多的收率和顯著提高的質(zhì)量制得式(I)N-氨基甲?；倪蜻?，特別是可將不合需要的式(Ia)氨基甲酰氧基四唑的比例降至最低程度。
因此該新方法以其所有的變異形式對(duì)現(xiàn)有技術(shù)提供了有價(jià)值的改進(jìn)。
該新方法優(yōu)選涉及取代基如下定義的式(I)化合物的制備R1代表可任選地被羧基、氰基、氨甲酰基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；駽1-C6烷基磺?；〈⒕哂?至10個(gè)碳原子的烷基，代表可任選地被羧基、氰基、氨基甲?；螓u素取代并具有2至10個(gè)碳原子的鏈烯基或炔基，代表環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，它們均可任選地被羧基、氰基、氨基甲酰基、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基取代并且均在環(huán)烷基部分具有3至8個(gè)碳原子并在烷基部分可任選地具有1至4個(gè)碳原子，或代表苯基、萘基、苯基-C1-C4烷基、萘基-C1-C4烷基、呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、呋喃基甲基、四氫呋喃基甲基、噻吩基、苯并噻吩基、四氫噻吩基、噻吩基甲基、四氫噻吩基甲基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、噁唑基甲基，異噁唑基、異噁唑基甲基、噻唑基、苯并噻唑基、噻唑基甲基、吡唑基、噁二唑基、噁二唑基甲基、噻二唑基、噻二唑基甲基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基甲基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘧啶基甲基、三嗪基或三嗪基甲基，它們均可任選地被下列基團(tuán)取代羧基、氰基、氨基甲?；?、硝基、氨基、羥基或鹵素，或者C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；被⒍?C1-C4烷基)氨基磺?；?、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基氨基)羰基、C1-C4亞烷二氧基、苯基或苯氧基(它們均可任選地被氟和/或氯取代)，R2代表烷基、鏈烯基或炔基，它們均可任選地被氰基或鹵素取代并具有至多6個(gè)碳原子，和R3代表可任選地被氰基或鹵素取代并具有1至6個(gè)碳原子的烷基，代表均可任選地被氰基或鹵素取代并具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或炔基，代表環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，它們均可任選地被氰基、鹵素或C1-C4烷基取代并且均在環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子并在烷基部分可任選地具有1至2個(gè)碳原子，或者代表苯基或苯基-C1-C2烷基，它們均可任選地被下列基團(tuán)取代氰基、硝基或鹵素，或者C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒍?C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、二(C1-C4烷基)氨基磺酰基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基(它們均可任選地被氟和/或氯取代)，或者，與R2一起代表具有2至6個(gè)碳原子的烷二基。
該新方法特別涉及取代基如下定義的式(I)化合物的制備R1代表甲基，乙基，正或異丙基，正、異、仲或叔丁基、正、異或仲戊基，正、異或仲己基，它們均可任選地被氰基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；蛞一酋；〈肀┗?、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基，它們均可任選地被氰基、氟、氯或溴取代，代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，它們均可任選地被氰基、氟、氯或溴取代，或代表苯基、芐基、苯基乙基、呋喃基、四氫呋喃基、呋喃基甲基、四氫呋喃基甲基、噻吩基、四氫噻吩基、噻吩基甲基、四氫噻吩基甲基、噁唑基、噁唑基甲基、異噁唑基、異噁唑基甲基、噻唑基、噻唑基甲基、噁二唑基、噁二唑基甲基、噻二唑基、噻二唑基甲基、吡啶基，吡啶基甲基、嘧啶基、嘧啶基甲基、三嗪基或三嗪基甲基，它們均可任選地被下列基團(tuán)取代氰基、氟、氯或溴，或甲基、乙基、正或異丙基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、甲硫基、乙硫基、正或異丙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、二甲基氨基磺?；?、二乙基氨基磺?；⒓谆驶?、乙基羰基、正或異丙基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正或異丙氧基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基(它們均可任選地被氟和/或氯取代)，R2代表甲基，乙基，正或異丙基，正、異或仲丁基，丙烯基，丁烯基，丙炔基或丁炔基，它們均可任選地被氰基、氟或氯取代，和R3代表甲基，乙基，正或異丙基，正、異或仲丁基，丙烯基，丁烯基，丙炔基或丁炔基，它們均可任選地被氰基、氟或氯取代、代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、丙丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，它們均可任選地被氰基、氟、氯、溴、甲基或乙基取代，或者代表苯基、芐基或苯基乙基，它們均可任選地被氰基、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代，或者與R2和相鄰的N原子一起代表吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代。
在上面(a)項(xiàng)下所述的該新方法的變異法--“變異法(a)”中用作起始化合物的四唑啉酮一般用式(II)來(lái)表示。在式(II)化合物中，R1優(yōu)選或特別優(yōu)選在上面能用該新方法優(yōu)選或特別優(yōu)選制備的式(I)化合物的說(shuō)明中已經(jīng)指出的R1的意義。
式(II)起始化合物是已知的和/或可用本身已知的方法來(lái)制備(參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc.81(1959)，3076-3079；J.Org.Chem.45(1980)，5130-5136；EP-A 146279；EP-A 572855；EP-A 578090)。
在變異法(a)并也在變異法(b)中用作起始化合物的氨基甲酰鹵一般用式(III)來(lái)表示。在式(III)化合物中，R2和R3分別優(yōu)選或特別優(yōu)選在上面能用該新方法優(yōu)選或特別優(yōu)選制備的式(I)化合物的說(shuō)明中已經(jīng)指出的R2和R3的意義；X優(yōu)選代表氟、氯或溴，特別是氯。
式(III)起始化合物為已知的有機(jī)合成化學(xué)品。
在變異法(b)中用作起始化合物的四唑啉酮金屬鹽通常用通式(IIa)來(lái)表示。在式(IIa)化合物中，R1優(yōu)選或特別優(yōu)選在上面能用該新方法優(yōu)選或特別優(yōu)選制備的式(I)化合物的說(shuō)明中已經(jīng)指出的R1的意義；M優(yōu)選代表鋰、鈉或鉀，或代表等價(jià)的鎂、鈣、鋇或鋁，特別優(yōu)選代表鈉或鉀。
式(IIa)四唑啉酮金屬鹽尚未作為分離的產(chǎn)物在文獻(xiàn)中披露；作為新化合物，它們也屬于本申請(qǐng)的主題。
式(IIa)新四唑啉酮金屬鹽這樣來(lái)制備在稀釋劑例如甲醇、乙醇、正或異丙醇或正、異、仲或叔丁醇存在下在0-150℃、優(yōu)選20-120℃之間的溫度下，將通式(II)四唑啉酮與通式(IV)堿金屬、堿土金屬或土金屬化合物反應(yīng)，然后將稀釋劑蒸出，最好是減壓蒸出；所述通式(II)和(IV)如下 式中R1的定義同上，M-Z (IV)式中M 代表等價(jià)的堿金屬、等價(jià)的堿土金屬或等價(jià)的土金屬，優(yōu)選代表等價(jià)的鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇或鋁，尤其代表鈉或鉀，和Z 代表羥基，等價(jià)的碳酸根，等價(jià)的碳酸氫根，或最好是等價(jià)的醇，優(yōu)選代表甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基或者正、異、仲或叔丁氧基，特別是代表甲氧基或乙氧基。
在變異法(c)和變異法(d)中用作起始化合物的取代的氨基甲酰氧基四唑一般用式(Ia)來(lái)表示。在式(Ia)中，R1、R2和R3分別優(yōu)選或特別優(yōu)選在上面能用該新方法優(yōu)選或特別優(yōu)選制備的式(I)化合物的說(shuō)明中已經(jīng)指出的R1、R2和R3的意義。
式(Ia)氨基甲酰氧基四唑尚未在文獻(xiàn)中披露；作為新化合物，它們也屬于本申請(qǐng)的主題。式(Ia)化合物在一定程度上顯示出除莠活性。
式(Ia)氨基甲酰氧基四唑一般以與式(I)N-氨基甲酰基四唑啉酮在一起的混合物形式，伴隨式(II)四唑啉酮或其鹽與式(III)氨基甲酰氯在低溫或中度升高的溫度的反應(yīng)產(chǎn)生。它們可以這些混合物形式按照變異法(c)和(d)反應(yīng)或者用常規(guī)方法將它們預(yù)先由這些混合物中分離出去。
該新方法的變異法(a)在適宜的酸接受劑存在下實(shí)施。所有常規(guī)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿均適宜用作所述酸接受劑。這些堿包括例如堿金屬或堿土金屬氫化物、氫氧化物、氨化物、醇化物、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫化鋰、鈉、鉀或鈣，氨基化鋰、鈉或鉀，甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀、丙醇鈉或鉀、異丙醇鋁、叔丁醇鈉或鉀，氫氧化鈉或鉀，乙酸鈉、鉀或鈣，碳酸鈉、鉀或鈣或碳酸氫鈉或鉀，還包括堿性有機(jī)含氮化合物，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，乙基二異丙基胺，N，N-二甲基環(huán)己胺，二環(huán)己基胺，乙基二環(huán)己基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基芐基胺，吡啶，2-甲基、3-甲基和4-甲基吡啶，2，4-二甲基、2，6-二甲基、3，4-二甲基和3，5-二甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶，N-甲基哌啶，4-二甲氨基吡啶，二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)，二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)。
優(yōu)先選用碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣或相應(yīng)的碳酸氫鹽作為該新變異法(a)中的酸接受劑。
常規(guī)惰性有機(jī)溶劑適宜用作實(shí)施該新變異法(a)的稀釋劑。這些溶劑尤其包括脂族、脂環(huán)族、芳族的可選地被鹵代的烴類，例如戊烷，己烷，庚烷，石油醚，溶劑輕油(ligroin)，汽油(benzine)，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷，二氯甲烷，氯仿或四氯甲烷；醚類，例如乙醚，二異丙基醚，叔丁基甲基醚，叔戊基甲基醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚；酮類，例如丙酮，丁酮或甲基·異丁基酮；腈類，例如乙腈，丙腈，丁腈或芐腈；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯類，例如乙酸甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯或仲丁酯；亞砜類，例如二甲亞砜；醇類，例如甲醇，乙醇，正或異丙醇，正、異、仲或叔丁醇、乙二醇單甲醚，乙二醇單乙醚，二甘醇單甲醚或二甘醇單乙醚。
優(yōu)先選用下列非質(zhì)子極性容劑在該新變異法(a)中作為稀釋劑例如叔戊基甲基醚，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，甲基·異丁基酮，乙腈，丙腈，丁腈，乙酸乙酯，乙酸丙酯和乙酸丁酯。
在實(shí)施該新變異法(a)時(shí)，反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變動(dòng)。在初始階段，一般采用0-200℃之間的溫度，優(yōu)選10-80℃之間的溫度，特別是20-60℃之間的溫度；然后優(yōu)選50-150℃特別是70-130℃之間的溫度。
一般來(lái)講，該新變異法(a)在標(biāo)準(zhǔn)壓力下實(shí)施。但亦可在加壓或減壓下實(shí)施，壓力一般在0.1-10巴之間。
要實(shí)施制備式(I)化合物的新變異法(a)，每摩爾式(II)四唑啉酮一般使用0.9-1.5mol、優(yōu)選1.0-1.2mol式(III)氨基甲酰鹵和1.0-1.5mol、優(yōu)選1.0-1.2mol酸接受劑。
在該新變異法(a)的優(yōu)選實(shí)施方案中，將式(II)四唑啉酮與酸接受劑和稀釋劑在上述溫度范圍的較低范圍內(nèi)混合，然后將式(III)氨基甲酰鹵加至此混合物中。然后將反應(yīng)混合物維持在上述溫度范圍的較高范圍內(nèi)直至該反應(yīng)或重排結(jié)束(一般不低于1小時(shí)，一般為大約1-25小時(shí))。
分離式(I)產(chǎn)物的后續(xù)步驟可便利地如下進(jìn)行將該混合物冷卻后，向其中加入水并將有機(jī)相分出；若合適，將混合物再萃取一次。將溶劑從合并的有機(jī)相中蒸出。將殘余物與水和，若合適，有機(jī)溶劑如甲醇或甲苯一起加熱幾小時(shí)，若合適，在反應(yīng)助劑例如鹽酸存在下。然后將有機(jī)相分出，若合適，此分離在加入基本上與水不混溶的有機(jī)溶劑例如甲苯之后進(jìn)行；若合適，將混合物再萃取一次，并將合并的有機(jī)相與稀氫氧化鈉水溶液一起攪拌，然后分出，干燥并過(guò)濾。濃縮后，將殘余物通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如己烷將其溶解再結(jié)晶。將產(chǎn)物吸濾分離。
該新方法的變異法(b)在稀釋劑存在下實(shí)施。在這里適用的稀釋劑大體上與上述用于該新方法的變異法(a)的稀釋劑相同。
同樣優(yōu)先選用下列非質(zhì)子極性溶劑在該新變異法(b)中作為稀釋劑例如乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，甲基·異丁基酮，乙腈，丙腈，丁腈，乙酸乙酯，乙酸丙酯和乙酸丁酯。
在實(shí)施該新變異法(b)時(shí)，反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變動(dòng)。在初始階段，一般采用0-200℃之間的溫度，優(yōu)選10-80℃之間的溫度，特別是20-60℃之間的溫度；然后優(yōu)選50-150℃特別是70-130℃之間的溫度。
一般來(lái)講，該新變異法(b)在標(biāo)準(zhǔn)壓力下實(shí)施。但亦可在加壓或減壓下實(shí)施，壓力一般在0.1-10巴之間。
要實(shí)施制備式(I)化合物的新變異法(b)，每摩爾式(IIa)四唑啉酮金屬鹽一般使用0.9-1.5mol、優(yōu)選1.0-1.2mol式(III)氨基甲酰鹵。
在該新變異法(b)的優(yōu)選實(shí)施方案中，首先由式(II)四唑啉酮和式(IV)堿金屬化合物、堿土金屬化合物或土金屬化合物制備式(IIa)四唑啉酮金屬鹽，然后通過(guò)蒸出溶劑而將其分離出。然后將如此獲得的產(chǎn)物溶于一種上述的惰性稀釋劑中，并將式(III)氨基甲酰鹵加至該溶液中；然后將此混合物在上述溫度范圍內(nèi)的較高范圍內(nèi)保持一段時(shí)間(一般為大約1-25小時(shí))。
后處理可按常規(guī)方法例如按上面變異法(a)中所述的方法進(jìn)行。
若合適，該新方法的變異法(c)在稀釋劑存在下進(jìn)行。在這里適用的稀釋劑大體上與上述用于該方法的變異法(a)中的稀釋劑相同。但變異法(c)亦可有利地在不使用任何稀釋劑的條件下實(shí)施。
若合適，變異法(c)在反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行。在這里優(yōu)先考慮的反應(yīng)助劑是堿性有機(jī)含氮化合物，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，乙基二異丙基胺，N，N-二甲基環(huán)己胺，二環(huán)己基胺，乙基二環(huán)己基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基芐基胺，吡啶，2-甲基、3-甲基和4-甲基吡啶，2，4-二甲基、2，6-二甲基、3，4-二甲基和3，5-二甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶，N，N-二甲氨基吡啶，N-甲基哌啶，4-二甲氨基吡啶，二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)，二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)。吡啶和4-二甲氨基吡啶特別適宜用作變異法(c)中的反應(yīng)助劑。除了或替代這些化合物，碘或堿金屬碘化物亦適宜用作反應(yīng)助劑。
在實(shí)施該新變異法(c)時(shí)，反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變動(dòng)。一般采用50-200℃之間的溫度，優(yōu)選60-170℃之間的溫度，特別是80-150℃之間的溫度。
一般來(lái)講，該新變異法(c)在標(biāo)準(zhǔn)壓力下實(shí)施。但亦可在加壓或減壓下實(shí)施，壓力一般在0.1-10巴之間。
為實(shí)施變異法(c)，通常將反應(yīng)成分在室溫混合，并在必要的反應(yīng)溫度加熱直至反應(yīng)(異構(gòu)化反應(yīng))停止。然后按照上述方法(參見(jiàn)變異法(a)和(b))進(jìn)行后處理，并將產(chǎn)物通過(guò)重結(jié)晶純化。
該新方法的變異法(d)最好在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。在上面變異法(a)的描述中所列的溶劑大體上適宜用在這里。
該新方法的變異法(d)優(yōu)選在適宜的反應(yīng)助劑存在下實(shí)施。所有常規(guī)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿均適宜用作這樣的反應(yīng)助劑。這些堿包括例如堿金屬或堿土金屬氫化物、氫氧化物、氨化物、醇化物、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫化鋰、鈉、鉀或鈣，氨基化鋰、鈉或鉀，甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀、丙醇鈉或鉀、異丙醇鋁、叔丁醇鈉或鉀，氫氧化鈉或鉀、氫氧化銨，乙酸鈉、鉀或鈣、乙酸銨，碳酸鈉、鉀或鈣、碳酸銨或碳酸氫鈉或鉀，還包括堿性有機(jī)含氮化合物，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，乙基二異丙基胺，N，N-二甲基環(huán)己胺，二環(huán)己基胺，乙基二環(huán)己基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基芐基胺，吡啶，2-甲基、3-甲基或4-甲基吡啶，2，4-二甲基、2，6-二甲基、3，4-二甲基和3，5-二甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶，N-甲基哌啶，4-二甲氨基吡啶，二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)，二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯(DBU)。
酸類亦適宜用作變異法(d)中可供選擇的反應(yīng)助劑。這些酸包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸，也包括有機(jī)酸，例如乙酸、甲磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸。
若合適，該新方法的變異法(d)還可以在兩相體系例如水/甲苯或水/二氯甲烷中，若合適，在適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下實(shí)施?？商峒暗倪@樣的催化劑的實(shí)例是碘化四丁基銨，溴化四丁基銨，氯化四丁基銨，溴化三丁基甲基鏻，氯化三甲基-C13/C15烷基銨，溴化三甲基-C13/C15烷基銨，硫酸甲酯二芐基二甲基銨，氯化二甲基-C12/C14烷基芐基銨，溴化二甲基-C12/C14烷基芐基銨，氫氧化四丁基銨，氯化三乙基芐基銨，氯化甲基三辛基銨，氯化三甲基芐基銨，15-冠醚-5，18-冠醚-6或三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺。
在實(shí)施該新變異法(d)時(shí)，反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變動(dòng)。一般采用10-150℃之間的溫度，優(yōu)選20-120℃之間的溫度，特別是25-100℃之間的溫度。
一般來(lái)講，該新變異法(d)在標(biāo)準(zhǔn)壓力下實(shí)施。但亦可在加壓或減壓下實(shí)施，壓力一般在0.1-10巴之間。
為實(shí)施變異法(d)，通常將反應(yīng)成分在室溫混合，并在必要的反應(yīng)溫度加熱直至反應(yīng)(水解或醇解)完畢。然后按照常規(guī)方法(參見(jiàn)變異法(a)和(b))進(jìn)行后處理。
按照本發(fā)明制備的式(I)取代的N-氨基甲?；倪蜻捎米鞒瑒┯糜诜乐尾幌Ｍ闹参锷L(zhǎng)。(參見(jiàn)EP-A 146 279，EP-A 202929，EP-A 571 854，EP-A 571 855，EP-A 572 855，EP-A 578 090和EP-A 612 735)。制備實(shí)施例實(shí)施例1 (A)式(IIa)化合物的制備將由39.3g(200mmol)1-(2-氯苯基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮、11.0g(201mmol)甲醇鈉和200ml甲醇組成的混合物加熱回流4小時(shí)。然后將溶劑在水抽真空條件下小心蒸出。定量得到1-(2-氯苯基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮的鈉鹽固體(熔點(diǎn)170℃(分解))。該化合物可在同一反應(yīng)器中用于進(jìn)一步反應(yīng)。(B)按照變異法(b)的式(I)化合物的制備首先將10.7g(50mmol)1-(2-氯苯基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮的鈉鹽引入100ml 1，2-二甲氧基乙烷中，并于室溫(大約20℃)加入10.0g(52.5mmol)N-環(huán)己基-N-乙基氨基甲酰氯的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液。然后將混合物加熱回流大約17小時(shí)。接著將其濃縮，然后將殘余物用乙酸乙酯/水振搖萃取。分出有機(jī)相，接著用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液濃縮。將殘余物與含有200ml甲醇和50ml水的混合物一起加熱回流17小時(shí)。然后再次濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并將此溶液與50ml 1N氫氧化鈉溶液一起攪拌。相分離后，將水相用甲苯萃??；將有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘余物用己烷重結(jié)晶。
得到15.4g(收率為88％)1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮。
在這些條件下用常規(guī)分析方法不再能檢測(cè)到相應(yīng)的(異構(gòu)的)O-氨基甲?；a(chǎn)物。15N-NMR(D7-DMF，外參考硝基甲烷)-25.7，-32.2，-162.5，-176.4，-249ppm.實(shí)施例2 (A)式(IIa)化合物的制備將由9.8g(50mmol)1-(2-氯苯基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮、2.8g(51mmol)甲醇鈉和100ml甲醇組成的混合物加熱回流2小時(shí)。然后將溶劑在水抽真空條件下小心蒸出。定量得到1-(2-氯苯基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮的鈉鹽固體。該化合物可在同一反應(yīng)器中用于進(jìn)一步反應(yīng)。(B)按照變異法(b)的式(I)化合物制備首先將按上述獲得的全部1-(2-氯苯基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮的鈉鹽引入100ml 1，2-二甲氧基乙烷中，并于室溫(大約20℃)加入10.4g(55mmol)N-環(huán)己基-N-乙基氨基甲酰氯的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液。然后將混合物加熱回流大約17小時(shí)。接著將其濃縮，然后將殘余物與含有200ml甲醇和50ml水的混合物一起加熱回流9小時(shí)。然后再次濃縮。將殘余物溶于甲苯中，并將此溶液與50ml 1N氫氧化鈉溶液一起攪拌。相分離后，將水相用甲苯萃??；將有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘余物用己烷重結(jié)晶。
得到15.2g(收率為87％)1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮。
在這些條件下用常規(guī)分析方法不再能檢測(cè)到相應(yīng)的(異構(gòu)的)O-氨基甲?；a(chǎn)物。實(shí)施例3 (按照變異法(c))將11.6mg 1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮和相應(yīng)的異構(gòu)的氨基甲酰氧基四唑以57∶37的重量比組成的混合物緩慢加熱至大約170℃。當(dāng)一達(dá)到此溫度，即停止加熱，并測(cè)定內(nèi)容物。測(cè)定表明該內(nèi)容物含有89％的1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮，該相應(yīng)的異構(gòu)的氨基甲酰氧基四唑的含量?jī)H為2％。測(cè)定還表明，另外存在2種結(jié)構(gòu)未知的成分，含量均為6％。
當(dāng)將上述的熱解異構(gòu)化在加入0.01ml吡啶后進(jìn)行時(shí)，1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮的含量為94％；盡管仍檢測(cè)到了未知的小量成分，但其含量?jī)H為4％，并且未發(fā)現(xiàn)異構(gòu)的氨基甲酰氧基四唑。實(shí)施例4 (按照變異法(a))將2.0g 1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮和相應(yīng)的異構(gòu)的氨基甲酰氧基四唑以1∶1的重量比組成的混合物在80ml甲醇和20ml水的混合物中加熱回流20小時(shí)。然后將混合物濃縮并將殘余物溶于二氯甲烷中，將此溶液與20ml 1N氫氧化鈉溶液一起振搖。隨后將水相用二氯甲烷萃取。并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥過(guò)濾。將溶劑在水抽真空條件下小心蒸出，定量得到1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮，為結(jié)晶性物質(zhì)。實(shí)施例5 (按照變異法(d))將1.0g 1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮和相應(yīng)的異構(gòu)的氨基甲酰氧基四唑以1∶1的重量比組成的混合物在10ml甲苯和10ml10％鹽酸水溶液的混合物中于大約20℃攪拌17小時(shí)。然后將有機(jī)相分出并將其與10ml1N氫氧化鈉溶液一起振搖。隨后將水相用二氯甲烷萃取。并將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。將溶劑在水抽真空條件下小心蒸出，定量得到1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮，為結(jié)晶性物質(zhì)。實(shí)施例6 (按照變異法(a))首先將9.8g(50mmol)1-(2-氯苯基)-1，4-二氯-5H-四唑-5-酮連同5.8g(54mmol)碳酸鈉一起引入100ml乙酸乙酯中，加入在20ml乙酸乙酯中的10.4g(54mmol)N-環(huán)己基-N-乙基氨基甲酰氯。然后將混合物加熱回流16小時(shí)，冷卻至室溫(大約20℃)后與水一起振搖。隨后將水相用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)相合并，并在水抽真空條件下濃縮。將殘余物與200ml甲苯和100ml 10％鹽酸水溶液一起于20℃攪拌16小時(shí)。然后分出有機(jī)相，隨后將水相用甲苯萃取。然后將合并的有機(jī)相與100ml 1N氫氧化鈉溶液一起攪拌30分鐘。然后分出有機(jī)相，隨后將水相用甲苯萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液在水抽真空條件下濃縮。將殘余物通過(guò)用正己烷溶解而將其重結(jié)晶。
得到16.0g(純度96.4％，收率91.5％)1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮。在這些條件下，用常規(guī)分析方法不再能檢測(cè)到相應(yīng)的(異構(gòu)的)O-氨基甲?；a(chǎn)物。實(shí)施例7 (按照變異法(a))首先將9.8g(50mmol)1-(2-氯苯基)-1，4-二氯-5H-四唑-5-酮連同5.8g(54mmol)碳酸鈉一起引入100ml乙酸乙酯中，加入在20ml乙酸乙酯中的10.4g(54mmol)N-環(huán)己基-N-乙基氨基甲酰氯。然后將混合物加熱回流16小時(shí)，冷卻至室溫(大約20℃)后與水一起振搖。隨后將水相用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)相合并，并在水抽真空條件下濃縮。將殘余物與200ml甲醇和50ml水一起加熱回流20小時(shí)。然后將該混合物濃縮。將殘余物溶于甲苯中。然后將此溶液與100ml 1N氫氧化鈉溶液一起攪拌。隨后的后處理按實(shí)施例6中所述進(jìn)行。
得到15.2g(純度96.4％，收率87％)1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮。式(Ia)氨基甲酰氧基四唑?qū)嵤├?Ia-1) 首先將19.6g(100mmol)1-(2-氯苯基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮、12.8g(120mmol)碳酸鈉和0.1g 4-二甲氨基吡啶引入150ml甲苯中，加入22.8g(120mmol)N-環(huán)己基-N-乙基氨基甲酰氯在50ml甲苯中的溶液。然后將混合物于50-55℃攪拌17小時(shí)。冷卻至室溫(大約20℃)后與水一起振搖。隨后將水相用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)相合并，并在水抽真空條件下濃縮。
得到34g(收率89％)由1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮和相應(yīng)的異構(gòu)的氨基甲酰氧基四唑組成的1∶1混合物。
將這兩個(gè)異構(gòu)體用常規(guī)方法拆分。因此，例如用色譜法(制備HPLCNucleosil 100CN，5μm，250×4mm；庚烷/叔丁基甲基醚，80/20(體積)，isocratic，2ml/分，注射3.5μl，0.3％在洗脫劑中的溶液)或通過(guò)所謂Craig分布(200步，乙酸乙酯/二甲基甲酰胺，3/7(體積)，和庚烷/水，7/3(體積))獲得具有以上結(jié)構(gòu)式的氨基甲?；倪?。15N-NMR(D7-DMF，外參考硝基甲烷)+11.9，-8.2，-73.0，-156.3，-271.1ppm.對(duì)名稱的解釋在制備實(shí)施例1至7中所述的式(I)化合物還可以如下表達(dá)-按照CHEMICAL ABSTRACTS“4-(2-氯苯基)-4，5-二氫-N-環(huán)己基-N-乙基-5-氧代-1H-四唑-1-甲酰胺”；-按照上面所引的現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)“1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基甲酰基)-5(4H)-四唑啉酮”。
按類似的方法，所用的式(II)起始化合物還可以如下表達(dá)-按照CHEMICAL ABSTRACTS“4-(2-氯苯基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑”；-按照上面所引的現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)“1-(2-氯苯基)-5(4H)-四唑啉酮”。
權(quán)利要求
1.下式(I)取代的N-氨基甲?；倪蜻闹苽浞椒?式中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，它們均可任選地被取代，R2代表烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基，它們均可任選地被取代，和R3代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳基烷基，它們均可任選地被取代，或者與R2一起代表烷二基；所述制備方法的特征在于(a)使通式(II)四唑啉酮在酸接受劑和稀釋劑存在下在0-200℃之間的溫度與通式(III)氨基甲酰鹵反應(yīng)；在這些條件下作為副產(chǎn)物生成的式(Ia)O-氨基甲?；a(chǎn)物(見(jiàn)下述)或者通過(guò)加熱被異構(gòu)化成期望的式(I)產(chǎn)物，或者通過(guò)水解而被轉(zhuǎn)化成水溶性的因而易分離的成分；所述通式(II)和(III)如下 式中R1的定義同上， 式中R2和R3的定義同上，和X代表鹵素；或者(b)使(分離的)通式(IIa)四唑啉酮金屬鹽在稀釋劑存在下在0-200℃之間的溫度與通式(III)氨基甲酰鹵反應(yīng)；在這些條件下作為副產(chǎn)物生成的式(Ia)O-氨基甲?；a(chǎn)物(見(jiàn)下述)或者通過(guò)加熱被異構(gòu)化成期望的式(I)產(chǎn)物，或者通過(guò)水解而被轉(zhuǎn)化成水溶性的因而易分離的成分；所述通式(IIa)和(III)如下 式中R1的定義同上，和M代表等價(jià)的堿金屬、等價(jià)的堿土金屬或等價(jià)的土金屬， 式中R2和R3的定義同上，和X代表鹵素；或者(c)將通式(Ia)取代的氨基甲酰氧基四唑在50-200℃之間的溫度異構(gòu)化，生成相應(yīng)的式(I)N-氨基甲?；倪蜻?，該異構(gòu)化若合適，在稀釋劑存在下并且若合適，在反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行；所述通式(Ia)如下 式中R1、R2和R3的定義同上，該化合物也能與式(I)化合物混合存在；或者(d)使通式(Ia)取代的氨基甲酰氧基四唑與水和/或醇、特別是甲醇在10-150℃之間的溫度反應(yīng)，該反應(yīng)若合適，在惰性有機(jī)溶劑存在下并且若合適，在反應(yīng)助劑存在下進(jìn)行；將該式(Ia)化合物的水解或醇解產(chǎn)物用常規(guī)方法分出；所述通式(Ia)如下 式中R1、R2和R3的定義同上，該化合物作為式(II)化合物和/或式(IIa)化合物與式(III)化合物的反應(yīng)產(chǎn)物與式(I)化合物混合存在。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于在所有的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)和(III)中，R1代表可任選地被羧基、氰基、氨甲?；Ⅺu素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基或C1-C6烷基磺酰基取代并具有1至10個(gè)碳原子的烷基，代表可任選地被羧基、氰基、氨基甲?；螓u素取代并具有2至10個(gè)碳原子的鏈烯基或炔基，代表環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，它們均可任選地被羧基、氰基、氨基甲?；?、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基取代并且均在環(huán)烷基部分具有3至8個(gè)碳原子并在烷基部分可任選地具有1至4個(gè)碳原子，或代表苯基、萘基、苯基-C1-C4烷基、萘基-C1-C4烷基、呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、呋喃基甲基、四氫呋喃基甲基、噻吩基、苯并噻吩基、四氫噻吩基、噻吩基甲基、四氫噻吩基甲基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、噁唑基甲基，異噁唑基、異噁唑基甲基、噻唑基、苯并噻唑基、噻唑基甲基、吡唑基、噁二唑基、噁二唑基甲基、噻二唑基、噻二唑基甲基、三唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基甲基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘧啶基甲基、三嗪基或三嗪基甲基，它們均可任選地被下列基團(tuán)取代羧基、氰基、氨基甲?；?、硝基、氨基、羥基或鹵素，或者C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、二(C1-C4烷基)氨基磺?；1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基氨基)羰基、C1-C4亞烷二氧基、苯基或苯氧基(它們均可任選地被氟和/或氯取代)；R2代表烷基、鏈烯基或炔基，它們均可任選地被氰基或鹵素取代并具有至多6個(gè)碳原子，和R3代表可任選地被氰基或鹵素取代并具有1至6個(gè)碳原子的烷基，代表均可任選地被氰基或鹵素取代并具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或炔基，代表環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，它們均可任選地被氰基、鹵素或C1-C4烷基取代并且均在環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子并在烷基部分可任選地具有1至2個(gè)碳原子，或者代表苯基或苯基-C1-C2烷基，它們均可任選地被下列基團(tuán)取代氰基、硝基或鹵素，或者C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；被?、二(C1-C4烷基)氨基磺酰基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基(它們均可任選地被氟和/或氯取代)，或者，與R2一起代表具有2至6個(gè)碳原子的烷二基；其特征在于在式(IIa)中，M代表等價(jià)的鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇或鋁；和其特征在于在式(III)中，X代表氟、氯或溴。
3.按照權(quán)利要求1的制備1-(2-氯苯基)-4-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮的方法。
4.式(IIa)四唑啉酮金屬鹽 式中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，它們均可任選地被取代，R2代表烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基，它們均可任選地被取代，和R3代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳基烷基，它們均可任選地被取代，或者與R2一起代表烷二基；和M代表等價(jià)的堿金屬，等價(jià)的堿土金屬或等價(jià)的土金屬。
5.式(Ia)取代的氨基甲酰氧基四唑 式中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，它們均可任選地被取代，R2代表烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基，它們均可任選地被取代，和R3代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳基烷基，它們均可任選地被取代，或者與R2一起代表烷二基。
全文摘要
本發(fā)明涉及以非常好的收率和高純度(即無(wú)異構(gòu)的O-氨基甲酰氧基四唑(Ia)制備具有除莠活性的式(I)取代的N-氨基甲?；倪蜻姆椒?；在酸接受劑和稀釋劑存在下在0—200℃之間的溫度使式(Ⅱ)四唑啉酮與式(Ⅲ)氨基甲酰鹵(X＝鹵素)反應(yīng)，并將在這些條件下作為副產(chǎn)物生成的式(Ia)產(chǎn)物通過(guò)加熱異構(gòu)化成期望的式(I)產(chǎn)物或通過(guò)水解或醇解轉(zhuǎn)化成水溶性的因而易分離的成分(變異法(a))。本發(fā)明還涉及與方法(a)密切相關(guān)的三個(gè)變異法(b)、(c)和(d)。
文檔編號(hào)C07D257/04GK1136560SQ9610353
公開(kāi)日1996年11月27日 申請(qǐng)日期1996年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月8日
發(fā)明者U·施特爾澤, W·高, K·J·盧克 申請(qǐng)人:拜爾公司