專利名稱：17β-氰基-3-乙氧基-17α-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯的合成的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種將17-酮甾類轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的17β-氰基-17α-羥基甾族化合物的化學(xué)方法。
2.相關(guān)技術(shù)說明17-酮甾類轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰醇(17β-氰基-17α-羥基甾族化合物)對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。
美國專利4,500,461和4,548,748公開了一種通過使用2-甲基-2-羥基丙腈和氰化鉀將Δ4-3，17-二酮甾轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的17β-氰基-17α-羥基甾族化合物的方法。
實(shí)施例1和25公開了一種用于C6上無取代的Δ4-3，17-二酮甾的轉(zhuǎn)化的方法。實(shí)施例2公開了一種用于C6上無取代的Δ4，9(11)-3，17-二酮甾的轉(zhuǎn)化的方法。實(shí)施例26公開了一種用于C6上無取代的Δ1，4-3，17-二酮甾的轉(zhuǎn)化的方法。實(shí)施例27公開了一種用于6α-甲基-11β-羥基-Δ4-3，17-二酮甾的轉(zhuǎn)化的方法。實(shí)施例28公開了一種用于6α-甲基-Δ1，4-3，17-二酮甾的轉(zhuǎn)化的方法。這些專利還公開了17β-氰基-3，17α-二羥基-5-烯3-次乙基縮酮醚(實(shí)施例3)和17β-氰基-3，17α-二羥基-3，5-二烯3-甲基醚(實(shí)施例24)。然而，在這兩種情況中，17-酮甾首先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的17-氰醇，然后A環(huán)上的C3官能基轉(zhuǎn)化成醚。
美國專利4,921,638公開了17β-氰基-3，17α-二羥基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-甲醚(制備1)和17β-氰基-6-氟-3，17α-二羥基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-甲醚(制備5)。此外，美國專利4,921,638(實(shí)施例89)公開了使用氰化鉀、硫酸、甲醇和水由相應(yīng)的17-酮甾制備17β-氰基-9α，17α-二羥基雄甾-4-烯-3-酮。
J.Am.Chem.Soc.，75，650(1953)公開了雄甾-4-烯-3，17-二酮的17-氰醇的制備以及其向相應(yīng)的3-烯醇乙基醚，3-烯醇芐基醚和3-乙二醇縮酮的轉(zhuǎn)化。
Helv.Chem.Acta，33，1093(1950)公開17α-氰基-3，17β-二羥基雄甾-5-烯3-乙?；サ闹苽?。
Helv.Chem.Acta，29，1580(1946)公開了17β-氰基-3，17α-二羥基雄甾烷3-乙?；ズ?7α-氰基-3，17β-二羥基雄甾烷3-乙?；サ幕旌衔锏闹苽洹?br> Helv.Chem.Acta，21，1317(1938)公開了使用氰化氫將3-乙酰氧基雄甾-5-烯-7-酮轉(zhuǎn)化為17-螺海因。
Streroids，28，89(1976)公開了雄甾烯二酮的17-氰醇的制備。該氰醇的立體化學(xué)尚不確定。
美國專利3,496,169公開了使用烷基氰基鋁化合物從羰基化合物制備α-氰醇。
東德專利147,669公開了通過17-酮甾與鏈烷酮或環(huán)烷酮氰醇在堿存在下反應(yīng)制備17α-羥基-17β-氰基甾族化合物。該甾族化合物在4，5-，5，6-和5，10-位上具有雙鍵。3-位為酮，乙酰氧基或二甲氧基縮酮。
日本專利J57,062,296公開了由17β-氰基-17α-羥基雄甾-4-烯-3-酮或其中3-羰基和17α-羥基被保護(hù)的17β-氰基-17α-羥基雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮制備17α-羥基黃體酮衍生物。
日本專利J57,062,299公開了通過使用氰化氫或其堿金屬鹽制備17β-氰基-17α-羥基雄甾-4-烯和17β-氰基-17α-羥基雄甾-4，9(11)-二烯或其3-縮醛衍生物。
日本專利J57,062,300公開了17β-氰基-17α-羥基雄甾-4-烯-3-酮和17β-氰基-17α-羥基雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮及其3-縮醛。
Tetrahedron Letters，22，2005(1971)報(bào)道了帶有含Δ5(10)-雙鍵的甾族化合物A環(huán)的氰醇的制備。
美國專利4,977,255公開了一種用于將17β-氰基-17α-羥基甾族化合物轉(zhuǎn)化為商業(yè)上重要的類皮質(zhì)激素或黃體酮的重要方法。17β-氰基-17α-羥基甾族化合物原料在制備1-10中制備。某些用來制備17β-氰基-17α-羥基甾族化合物的17-酮甾含有C6上的甲基取代基(制備3和4)，C6上的亞甲基取代基(制備8)，C-環(huán)中的Δ9(11)不飽和(制備1，5，9和10)和/或3-甲氧基-Δ3，5-不飽和A-環(huán)(制備1，2和5)。
Tetrahedron Letters，313669(1990)公開了17β-氰基-3，17α-羥基雄甾-3，5，9(11)-三烯的制備以及其向皮質(zhì)甾醇乙酸酯的轉(zhuǎn)化。
美國專利5,003,063公開了保護(hù)的氰醇(II)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)保護(hù)的21-鹵代甾族化合物(IV)，其中保護(hù)基團(tuán)在C3上。例舉的甾族化合物沒有一個(gè)在不為Δ5(6)-雙鍵的C6上具有取代基。
CA10684943和CA109170717公開了3-羥基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚，其在C6上不含對生產(chǎn)6-甲基中間體來說為必要的甲基。
上述文件中沒有一篇公開了3-乙氧基-6-甲基甾族化合物。
發(fā)明概述公開了3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚。
還公開了17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚。
此外還公開了式(II)化合物17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的制備方法 (II)該方法包括(1)在溶劑或溶劑混合物存在下在約7-約11的pH下使式(I)化合物3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚 (I)與氰化氫(H-C≡N)接觸，制備出17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)和17α-氰基-3，17β-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚，其中17β-氰基異構(gòu)體選擇性結(jié)晶。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明方法是通過與氰化物在酸和合適溶劑存在下反應(yīng)而將3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I)轉(zhuǎn)化為17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)。
3-乙基醚原料3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I)由6α-甲基雄甾-4，9(11)-二烯-3，20二酮(美國專利2,842,573，實(shí)施例2)通過與原甲酸三乙酯在氮?dú)夥障?，在吡啶鹽酸鹽存在下于適當(dāng)溶劑如乙醇中反應(yīng)而制備。在約40℃加熱該反應(yīng)，直到由使用二氯甲烷/丙酮(97.5/2.5)溶劑體系的TLC(進(jìn)行該TLC之前必須用三乙胺中止)測得反應(yīng)完全為止。當(dāng)僅剩下百分之幾的原料時(shí)該反應(yīng)完全。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到20-25℃，期望的3-乙基醚結(jié)晶出來。若一些3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I)是現(xiàn)存的，則優(yōu)選加入冷卻的反應(yīng)混合物中作種晶。3-乙基醚(I)必須緩慢結(jié)晶以確保良好的過濾。若該3-乙基醚(I)從溶液中出來得太快，則形成很細(xì)的顆粒，導(dǎo)致過濾不良。為避免這一點(diǎn)，在加水之前結(jié)晶是必要的。最好通過引晶來誘導(dǎo)。當(dāng)?shù)玫秸吵碛贊{時(shí)，混合物進(jìn)一步在冰浴上冷卻。然后加水并攪拌混合物至不希望的17-二乙基縮酮由TLC測得水解完全。此時(shí)用稍過量于吡啶鹽酸鹽的三乙胺中止反應(yīng)混合物。加入額外的水以進(jìn)一步沉淀該3-乙基醚(I)，混合物于5℃攪拌1小時(shí)。通過本技術(shù)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的過濾得到該3-乙基醚，用冷甲醇洗滌。若需要，可通過使用鹽酸(1N)將母液中的各化合物再轉(zhuǎn)化為Δ4-3-酮原料。
在約7至約11的PH下將3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I)與氰化氫接觸。關(guān)鍵是將反應(yīng)混合物的pH維持在約7至約11的可操作范圍內(nèi)，優(yōu)選約8至約10，更優(yōu)選約9.0至約9.5。通過使用相對于酸稍過量的氰化物鹽(10-25％)方便地將pH設(shè)定在這一范圍。這就產(chǎn)生了期望的17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(H)和17α-氰基異構(gòu)體，17α-氰基-3，17β-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚。該反應(yīng)在溶劑或溶劑混合物存在下進(jìn)行，其中17β-氰基異構(gòu)體較17α-氰基異構(gòu)體不溶，因而期望的產(chǎn)物隨反應(yīng)進(jìn)行而沉淀出來。
氰化氫通過混合一種氰化物鹽與一定量的pKa低于約7，優(yōu)選低于6的酸而方便地就地制備。優(yōu)選氰化物為氰化鈉或氰化鉀，但因?yàn)閮?yōu)選將其以水溶液加入，所以該氰化物的具體形式并不重要，只要它可溶。該酸對于將氰化物(C≡N-)轉(zhuǎn)變成氰化氫(H-C≡N)是必需的，氰化氫在17-氰醇的形成中為活性物種。優(yōu)選該酸為羧酸。合適的酸包括無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氫氟酸，高氯酸，硝酸和磷酸；羧酸如乙酸，甲酸，丙酸，苯甲酸，氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，新戊酸，乙基己酸和其他有機(jī)酸如p-TSA，甲磺酸和樟腦磺酸或其等同物。具體是何種酸并不重要，只要其呈足夠酸性以將氰化物(C≡N-)轉(zhuǎn)化為氰化氫(H-C≡N)。另外，氰化氫可由不穩(wěn)定的氰醇化合物如市場有售且常用于此目的的2-甲基-2-羥基丙腈得到。
溶劑或溶劑混合物的性質(zhì)很關(guān)鍵。為成功地進(jìn)行該反應(yīng)，產(chǎn)物17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)必須沉淀，而17α-氰基異構(gòu)體保留在溶液中。因此，溶劑或溶劑體系必須使產(chǎn)物17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)在反應(yīng)混合物中較17α-氰基異構(gòu)體不溶。3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I)甾族化合物原料和氰化物鹽必須在溶劑或溶劑混合物中具有至少某些溶解性。為了實(shí)現(xiàn)17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-3-乙基醚(II)的沉淀，若需要，可在反應(yīng)過程中調(diào)節(jié)溶劑以使更多產(chǎn)物沉淀。優(yōu)選溶劑或溶劑混合物含至少50％的醇。優(yōu)選該醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，丁醇，叔丁醇，乙二醇和丙二醇。優(yōu)選的醇是甲醇。合適的非醇溶劑包括水，二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃或其混合物。
該反應(yīng)應(yīng)在約0℃至約70℃的溫度(在密閉系統(tǒng)中)進(jìn)行；優(yōu)選約10℃至約45℃；更優(yōu)選約20℃至約40℃。在高溫下封閉系統(tǒng)對防止氰化氫蒸出是必要的。優(yōu)選在約30-35℃下進(jìn)行反應(yīng)約1小時(shí)，然后降溫至約20-25℃。
當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，優(yōu)選加入水并攪拌短時(shí)間如30分鐘。期望的17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)產(chǎn)物緩慢結(jié)晶出來。若某些產(chǎn)物(II)是現(xiàn)存的，則優(yōu)選使反應(yīng)混合物種子結(jié)晶。
一旦由TLC測得反應(yīng)完全，用乙酸中止至pH低于7。此時(shí)反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s50℃并加入THF直至所有固體溶解。重要的是應(yīng)注意此時(shí)放出大量氰化氫。當(dāng)所有固體溶解后，在約3分鐘內(nèi)加入水。若加入太快，晶體將太小且過濾，洗滌和干燥更困難。在50℃下攪拌該混合物，然后冷卻(至約-10℃)，再攪拌，過濾，洗滌并干燥，以水合物得到期望的17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)。若希望得到無水形式，應(yīng)在50℃以上干燥該化合物。
17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)等同于其水合物和溶合物。
17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)在6-甲基甾族化合物如甲基脫氫皮質(zhì)甾醇的生產(chǎn)中有用，參見美國專利4,500,461，4,548,748和4,977,255。
定義和習(xí)慣下面的定義和解釋用于包括說明書和權(quán)利要求書的整個(gè)文件中所用的術(shù)語。
定義所有溫度均為攝氏度。
TLC指薄層色譜法。
HPLC指高壓液相色譜法。
THF指四氫呋喃。
當(dāng)使用溶劑對時(shí)，所用溶劑比為體積/體積(v/v)。
當(dāng)使用固體在溶劑中的溶解度時(shí)，固體與溶劑的比例為重量/體積(wt/v)。
氰化氫指HCN(H-C≡N)。
實(shí)施例無須進(jìn)一步的說明，可以相信本領(lǐng)域熟練人員能使用前述說明最完全地實(shí)施本發(fā)明。如下詳細(xì)的實(shí)施例說明如何制備各種化合物和/或進(jìn)行本發(fā)明的各種方法，并且應(yīng)認(rèn)為僅僅是說明性的，而決不限制前述公開。本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員將迅速認(rèn)識(shí)到對反應(yīng)物以及反應(yīng)條件和技術(shù)所作的適當(dāng)變化。制備13-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I)
將6α-甲基雄甾-4，9(11)-二烯-3，7-二酮(美國專利2,842,573-實(shí)施例2，50g)，吡啶鹽酸鹽(0.56g)，無水乙醇(100ml)和原甲酸三乙酯(1.4當(dāng)量，39ml)淤漿化，減壓除去蒸汽并用氮?dú)庵脫Q。在40 下攪拌加熱混合物直到由TLC(二氯甲烷/丙酮；97.5/2.5)測得反應(yīng)完全?；旌衔锢鋮s至20-25℃，通過加入種晶并使用水浴進(jìn)一步冷卻的混合物緩慢結(jié)晶得到產(chǎn)物。緩慢加入水(2當(dāng)量，6ml)并攪拌混合物直到由TLC(二氯甲烷/丙酮；97.5/2.5)測得反應(yīng)完全。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，用三乙胺(0.04當(dāng)量，1ml)中止反應(yīng)，加入水(40ml)，并在5℃攪拌混合物1小時(shí)。迅速過濾混合物，用冷(-20℃)甲醇(2×50ml)洗滌濾餅。于40減壓干燥濾餅一夜，得到標(biāo)題化合物，Rf＝0.67(二氯甲烷/丙酮；97.5/2.5)。
可通過合并母液和甲醇洗滌液并濃縮以將體積減少到絕大部分有機(jī)溶劑被除去而回收原料。加入甲醇(25ml)并用氮?dú)馇逑椿旌衔?。加入鹽酸(12N，5ml)并攪拌混合物。過濾沉淀并用水和冷甲醇洗滌。在真空烘箱中干燥濾餅一夜，得到標(biāo)題化合物，HPLC Rt＝4.70分鐘(乙腈/水，90/10，流速1.5ml/min，C18 Nucloesil柱)。制備23-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-甲基醚按制備1的普通程序并作非關(guān)鍵性改變，但從甲醇和原甲酸三甲酯開始，得到標(biāo)題化合物，Rf＝0.71(二氯甲烷/丙酮，97.5/2.5)；HPLCRt＝5.56分鐘(乙腈/水，90/10，流速1.5ml/min，C18 Nucloesil柱)。制備33-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-丙基醚按制備1的普通程序并作非關(guān)鍵性改變，但從丙醇和原甲酸三丙酯開始，得到標(biāo)題化合物，HPLCRt＝8.52分鐘(乙腈/水，90/10，流速1.5ml/min，C18 Nucloesil柱)。實(shí)施例117β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)將3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I，制備1，50g)，氰化鉀(19.95g)和甲醇(120ml)合并并用氮?dú)?減壓系統(tǒng)(3x)清洗，在封閉系統(tǒng)中加熱至35-40℃。減壓除去蒸氣并經(jīng)注射器加入乙酸(14ml)。將氮?dú)饩徛尫胖琳婵罩?，一旦達(dá)到環(huán)境壓力就封閉容器。于35℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，再于20-25℃攪拌。再次用氮?dú)庵脫Q減壓直到達(dá)到環(huán)境壓力。加水(9ml)并攪拌混合物30分鐘。若無固體從溶液中出來，則使該混合物種子結(jié)晶。再次封閉燒瓶并在25℃攪拌直到由HPLC觀察到原料低于3％(通常一夜)。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，用氮?dú)饨o反應(yīng)混合物換氣并用乙酸(4ml)中止。溫?zé)岱磻?yīng)混合物到約50℃并緩慢加入THF(約45-50ml)直到所有固體溶解。必須小心操作，因?yàn)榉懦龃罅壳杌瘹洹．?dāng)所有固體溶解后在至少3分鐘內(nèi)加入水(33ml)。于50℃攪拌混合物5分鐘，然后在三兩小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻至-10℃。于-10℃攪拌混合物三兩小時(shí)并過濾。用冷卻到10的含水甲醇(50％，2×50ml)洗滌濾餅。在氮?dú)鈮毫ο赂稍餅V餅一夜。此時(shí)產(chǎn)物為水合物。要求干燥溫度大于50℃以除去水合水并得到標(biāo)題化合物，HPLC＝6.70分鐘(乙腈/水，80/20)；產(chǎn)率(化學(xué))92.4％；HPLC顯示剩余約1％原料。結(jié)晶時(shí)原料被除去。實(shí)施例217β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-甲基醚混合3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-甲基醚(制備2，9.3g)，氰化鉀(4.2g)和甲醇(18ml)并加熱至35℃。用氮?dú)馇逑椿旌衔锊p壓。在燒瓶中使用減壓加入乙酸(3.0ml)。反應(yīng)混合物維持在45-48℃。1小時(shí)45分鐘后，用得自前面實(shí)驗(yàn)的期望的氰醇使混合物種子結(jié)晶。
總共4小時(shí)后，冷卻混合物。1小時(shí)后，混合物為27℃并取出樣品。分析顯示在混合物中剩有約9％的原料。同時(shí)檢測上層清液。很少看到原料，這表明原料與產(chǎn)物共同沉淀。
將淤漿加熱回升至35℃并攪拌一夜。攪拌一夜后未看到變化。然后用乙酸(1.5ml)中止反應(yīng)，混合物冷卻至25℃。濾除固體并用冷甲醇洗滌。用HPLC分析晶體，發(fā)現(xiàn)含有約8％原料。然后通過將固體溶解于甲苯/甲醇中而使其再結(jié)晶。蒸餾除去甲醇并濾出所得晶體，Rf＝0.3(丙酮/二氯甲烷，2/98)。對晶體進(jìn)行分析顯示仍存在約5-6％的原料。再結(jié)晶不能除去原料。實(shí)施例317β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-丙基醚合并3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-丙基醚(制備3，10.0g)，氰化鉀(4.7g)和甲醇(15ml)并清洗。加熱混合物至45。用氮?dú)饧尤胍宜?3.5ml)，然后減壓。然后用氮?dú)忉尫艤p壓，并再次使燒瓶減壓。當(dāng)混合物均勻后，加水(4ml)并使混合物種子結(jié)晶。30分鐘后，觀察到淤漿。再攪拌30分鐘后，冷卻混合物至32。1小時(shí)后，加水(4ml)。再攪拌45分鐘后，用乙酸(1.5ml)中止混合物。加入四氫呋喃(10ml)并加熱混合物至40℃。加水使產(chǎn)物沉淀，但觀察到油狀物。加入甲醇和種子晶體，然后得到晶體。緩慢攪拌混合物一夜，冷卻并過濾。洗滌(甲醇/水)和干燥后，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量6.5g。實(shí)施例43-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I)將6α-甲基雄甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮(美國專利2,842,573,實(shí)施例2，50g)與乙醇(130ml)混合并用氮?dú)馇逑?。將吡啶鹽酸鹽(0.56g)溶于乙醇(20ml)中并加到甾族化合物/乙醇混合物中。將反應(yīng)混合物保持在35-40℃并攪拌直到反應(yīng)完全(由TLC監(jiān)測)。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，冷卻混合物至0-5℃。加水(6ml)并在0-5℃下攪拌混合物直到反水解完全(由TLC監(jiān)測)。當(dāng)反水解完全時(shí)，加入三乙胺(1.2ml)。
在氮?dú)庀掠?5-60℃攪拌回流混合物。當(dāng)甾族化合物為溶液時(shí)，除去水浴并使反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃。在30分鐘內(nèi)加入水(60ml)。當(dāng)完成時(shí)冷卻混合物至0-5℃，并攪拌60分鐘。過濾混合物，用三乙胺(2％，于冷(-5至-10℃)甲醇中，60ml)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例517β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)
在氮?dú)庀禄旌?-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I，實(shí)施例4，40g)，氰化鉀(17.6g)和甲醇(96ml)并在20-25℃下攪拌。加入乙酸(12.35ml)并在攪拌下溫?zé)峄旌衔镏?5℃。于35-40℃攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，然后冷卻至20-25。加水(10.8ml)并攪拌混合物至反應(yīng)完全(由HPLC測定)。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，用乙酸(3.85ml)中止混合物。當(dāng)反應(yīng)溫度為20-25℃時(shí)，加入THF(20ml)，然后加水(20ml)，在20-25攪拌混合物5分鐘，然后冷卻至-10℃攪拌1-2小時(shí)。然后過濾混合物，用10℃的含水甲醇(50％，2×40ml)洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物，因其是溫敏性水合物，所以在＜0℃儲(chǔ)存。
表A
權(quán)利要求
1.3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚。
2.17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚。
3.一種制備式(II)化合物17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法 (II)該方法包括(1)在溶劑或溶劑混合物存在下在約7-約11的pH下使式(I)化合物3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚 (I)與氰化氫(H-C≡N)接觸，制備出17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)和17α-氰基-3，17β-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚，其中17β-氰基異構(gòu)體選擇性結(jié)晶。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求3的制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法，其中氰化氫通過使氰化物鹽(C≡N-)與pKa小于7的酸接觸而就地形成。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法，其中氰化物鹽或?yàn)殁c或?yàn)殁洠宜徇x自無機(jī)酸和有機(jī)酸。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求3的制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法，其中氰化氫由不穩(wěn)定的氰醇化合物提供。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求3的制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法，其中溶劑含有至少50％的醇。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7的制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法，其中醇選自甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，乙二醇和丙二醇。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求8的制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法，其中醇為甲醇。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求3的制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法，其中溶劑含有一些水。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求3的制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚的方法，其中pH用pKa低于7的酸維持在約7至約11的范圍內(nèi)。
全文摘要
通過使3-羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮3-乙基醚(I)與氰化氫在約7-11的pH下反應(yīng)制備17β-氰基-3，17α-二羥基-6-甲基雄甾-3，5，9(11)-三烯3-乙基醚(II)。該產(chǎn)物為在包括甲基脫氫皮質(zhì)甾醇的藥理活性甾族化合物的生產(chǎn)中有用的一中間體。
文檔編號(hào)C07J41/00GK1147816SQ95192975
公開日1997年4月16日 申請日期1995年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月9日
發(fā)明者J·G·雷德, T·德彼克-克洛克 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司