專利名稱：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有藥理活性的化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和失調(diào)，如預(yù)防大腦局部缺血損傷的嘧啶類化合物，涉及含有它們的藥物組合物，涉及它們在治療這類失調(diào)中的應(yīng)用，并涉及制備它們的方法。
谷氨酸是一種可作為神經(jīng)傳遞質(zhì)的刺激性氨基酸。但是，當(dāng)其細(xì)胞外的濃度足夠高時(shí)，谷氨酸就作為強(qiáng)的神經(jīng)毒素，能夠殺死中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元(Rothman和Olney(1986)Prog.Brain.Res.，63，69)。谷氨酸的神經(jīng)中毒效應(yīng)和許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和疾病癥狀，包括大腦局部缺血損傷、癲癇和慢性神經(jīng)變性失調(diào)，如早老性癡呆、運(yùn)動(dòng)原系統(tǒng)失調(diào)、和亨廷頓舞蹈病有關(guān)(MeldrumClinicalScience(1985)68，113～122)。此外，谷氨酸和其它神經(jīng)病學(xué)的失調(diào)，如躁狂抑郁癥、抑郁癥、精神分裂癥、高壓神經(jīng)病學(xué)綜合癥、慢性疼痛、三叉神經(jīng)病和偏頭痛有關(guān)。
在歐洲專利申請No.21121中公開了一組3，5-二氨基-6-(取代苯基)-1，2，4-三嗪，它們具有治療中樞神經(jīng)失調(diào)，例如治療癲癇的活性。該申請中所述的一個(gè)化合物，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪(lamotrigine)已經(jīng)顯示出抑制刺激性氨基酸、谷氨酸和天冬氨酸的釋放，(Leach等，癲癇27，490～497，1986，A.A.Miller等，新抗驚厥藥(Newanticonvulsantdrugs)Ed.Meldrum和Porter，165～177，1987)。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了一系列如結(jié)構(gòu)式Ⅰ所定義的取代的嘧啶化合物，它們是有效的谷氨酸釋放的抑制劑，這些化合物被用于治療上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)和疾病癥狀，結(jié)構(gòu)式Ⅰ的嘧啶化合物也是天冬氨酸釋放的抑制劑。
因此，本發(fā)明的第一方面提供了結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或其酸加成鹽在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)或疾病的藥物中的應(yīng)用，其中 在結(jié)構(gòu)式Ⅰ中，R1和R2是相同的或不同的，并選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、烷基、烷硫基和NR′R″基，其中R′和R″是相同的或不同的，并選自氫、烷基、芳基和芳烷基，或它們與氮原子連接在一起形成以一個(gè)或多個(gè)烷基任意取代的，并任意地含有另外的雜原子的環(huán);
R3是氫、被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)任意取代的烷基、或是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、鹵素、氨甲?；⒘u基、羧基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、S(O)n烷基、二(烷氧基)烷基、-C(R)NOH或-COR或-CO2R，其中R是氫或烷基、或CH2X基，其中X是羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、鹵素、氰基、NR′R″，其中R′和R″如上文所定義、S(O)n-烷基，其中n為1或2、或SO2NR′R″;
每一個(gè)R4至R8是相同的或不同的，并且其每一個(gè)選自氫、鹵素、烷基、全鹵代烷基、氰基、氨甲酰基、羧基、COR、硝基、氨基、烷基磺酰氨基、烷氧基、S(O)n-烷基，其中n為1或2、或SO2NR′R″;或R4和R5或R5和R6一起為-CH＝CH-CH＝CH＝基或-CH2-CH2-CH2-CH2-基，此時(shí)R7和R8均為氫;并且嘧啶環(huán)上的任意一個(gè)氮原子可以為N烷基取代的或任意地為N氧化物;
上述的烷基或包含烷基的部分具有1至6個(gè)碳原子，芳基或含芳基的芳基部分含有6或10個(gè)碳原子。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的某些化合物為手性的，并且預(yù)計(jì)在這些例子中，結(jié)構(gòu)式Ⅰ既包括外消旋混合物又包括這些化合物的單個(gè)對映體。也可預(yù)計(jì)到當(dāng)R1、R2和R3中的一個(gè)或多個(gè)為羥基時(shí)，它們可能以其互變異構(gòu)體形式存在。
優(yōu)選的作為谷氨酸的有效抑制劑的一類結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物是在結(jié)構(gòu)式Ⅰ中R1和R2之一為氨基、而另一個(gè)選自氨基、羥基、鹵素、嗎啉代、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N，N-二烷基氨基、N-烷基氨基或烷硫基;
R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)任意取代的烷基、或?yàn)橥榛?、烷硫基、氫、羥基、烷氧基、鹵素、羧基、氨甲?；?、或CH2X基，其中X為羥基、苯氧基、芐氧基、烷氧基或烷硫基;
R4和R5之一為鹵素，而另一個(gè)選自鹵素或氫;R6為鹵素、氫、硝基或氨基;
R7為氫、鹵素、氰基、烷硫基、SO2NR′R″、烷基、硝基、氨基或甲基亞磺酰氨基;和R8為氫或鹵素。
在本發(fā)明中，R1優(yōu)選地為羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、嗎啉代、哌嗪基、N-烷基哌嗪基;R2優(yōu)選為氯、氨基、N，N-二烷基氨基或哌啶子基;R3優(yōu)選為氫、烷基、甲氧基甲基、三氟甲基、芐氧基甲基、苯氧基甲基或甲硫基甲基;R4至R8優(yōu)先選自氫和氯，優(yōu)選的烷基部分含有1至4個(gè)碳原子。
在結(jié)構(gòu)Ⅰ中，有利的為至少R1和R2之一為氨基，而另一個(gè)為氨基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基;和R3為氫、甲基、三氟甲基或甲氧基甲基。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ優(yōu)選的特征為R4、R5和R7中的兩個(gè)為氯，特別優(yōu)選的R4、R5和R7均為氯。這類化合物為谷氨酸釋放的高效抑制劑。NR′R″基的優(yōu)選實(shí)例為氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、和嗎啉代。
在結(jié)構(gòu)式Ⅰ中尤其最佳的一類化合物為其中R1選自氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-嗎啉代、N，N-二甲基氨基、和N-乙基氨基;
R2為氨基;
R3選自三氟甲基、氫、甲基、芐氧基甲基、甲氧基甲基和甲硫基甲基;
R4為氯;和R5、R6和R7中至少一個(gè)為氯，其余的選自氫、氯和硝基;和R8為氫;或
R4和R8均為氫，R5和R7均為氯和R6選自氫、氯和硝基。
本發(fā)明還提供了結(jié)構(gòu)式Ⅰ的一小類化合物，它們在作為谷氨酸釋放的有效的抑制劑的同時(shí)，只顯示出對二氫葉酸還原酶弱的(即IC50大于20μm)或小的抑制效應(yīng)。此外，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中提供了結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物，其中R1至R8如前文所定義，其條件為當(dāng)R7為鹵素時(shí)，那么R3為氫、全鹵代烷基、甲基或甲氧基甲基和/或R6為硝基和/或R1為N-烷基哌嗪基、嗎啉代、N，N-二甲基氨基、哌嗪基或N-乙基氨基;
或者其條件為當(dāng)R6為氯時(shí)，那么R4為鹵素，并且R3為氫、全鹵代烷基、甲氧基甲基、甲基或鹵素和/或R1為N-甲基哌嗪基、哌嗪基、嗎啉代或N，N-二甲基氨基、或N-乙基氨基。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性和慢性失調(diào)。急性疾病包括由各種病因，如中風(fēng)、心動(dòng)停止、分流術(shù)外科、新生期缺氧和低血糖而引起的大腦局部缺血;而且也包括身體損傷或脊髓或腦的損傷所引起的大腦局部缺血?？杀恢委煹穆陨窠?jīng)變性的失調(diào)包括早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、橄欖體腦橋小腦的萎縮、運(yùn)動(dòng)原系統(tǒng)失調(diào)。其它可用結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物治療的神經(jīng)病學(xué)疾病包括抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神分裂癥、慢性疼痛、癲癇、三叉神經(jīng)痛和偏頭痛。
另一方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人的CNS失調(diào)或疾病的方法，其包括給哺乳動(dòng)物服用非中毒有效量的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或其酸加成鹽。
本發(fā)明尤其提供了治療易被感染的或中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)中毒細(xì)胞外谷氨酸濃度的哺乳動(dòng)物的方法，其包括給哺乳動(dòng)物服用非中毒有效量的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或其酸加成鹽。
本發(fā)明某些取代的苯基嘧啶在本領(lǐng)域中已知具有抗瘧活性。如參見Brit.J.Pharmacol.6，185～200(1951);JACS，73，3763～70，(1951)。其它的苯基嘧啶見于Chem.Biol.Pteridines，463～468，(1982)和Pharmacotherap.BudesinskyP129～141，(1963)，ed.OldrichHanc。
盡管如此，本發(fā)明的某些化合物是新的，因此，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或其酸加成鹽，其中R1至R8如本文所定義，其條件為R4至R8中至少有一個(gè)不是氫、而且另外的條件為當(dāng)R1和R2均為氨基，或當(dāng)R1為羥基和R2為氨基，并且R3為烷基或氫，R7為氫時(shí)，R4和R5均為鹵素。
本發(fā)明另一類新化合物為結(jié)構(gòu)式Ⅰ中R1至R3和R8如前文所定義和R4或R5之一不是氫，和R7為鹵素、烷基、全鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、烷硫基、S(O)n-烷基或SO2NR′R″。
本發(fā)明第三類新化合物為結(jié)構(gòu)式Ⅰ中R1為嗎啉代、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N，N-二烷基氨基、N-烷基氨基或烷硫基，R2至R8如前文所定義。
本發(fā)明第四類新化合物為結(jié)構(gòu)式Ⅰ中R1和R2如前文所定義;R3為烷氧基、烷硫基或由一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷基、或?yàn)镃H2X基，其中X為烷硫基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基或羥基;R4至R6是相同的或不同的，并且每一個(gè)選自氫、鹵素、全鹵代烷基、氰基、硝基、氨基或烷硫基;R7為鹵素、烷基、全鹵代烷基、氰基、硝基、氨基或SO2NR′R″基，其中R″為烷基;和R8為氫或鹵素。
本發(fā)明的第五類新化合物為結(jié)構(gòu)式Ⅰ中R1和R2和R4至R8如本文所定義，并且R3為烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或烷硫基。
本發(fā)明優(yōu)選的新化合物包括如下，數(shù)字指下文出現(xiàn)的實(shí)施例號(hào)實(shí)施例No.
1.4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶2.2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶3.4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶4.2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶5.2，4-二氨基-5-(4-硝基-2，3，5-三氯苯基)嘧啶6.2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶7.4-氨基-2-N-嗎啉代-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶8.4-氨基-2-N，N-二甲基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶
9.4-氨基-2-N-嗎啉代-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶10.4-氨基-2-N，N-二甲基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶11.4-氨基-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶14.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶15.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲基嘧啶16.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶25.2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶26.6-芐氧基甲基-2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶27.2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶28.2，4-二氨基-5-(2，5-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶29.2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶36.4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶58.4-氨基-2-N-乙基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶
79.4-氨基-2-N-甲基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶或其酸加成鹽結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的適宜的酸加成鹽包括與有機(jī)或無機(jī)酸形成的鹽。這些酸加成鹽一般為藥學(xué)上可接受的。因此，優(yōu)選的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、對甲苯基磺酸、苯磺酸和羥乙磺酸形成的鹽。這些鹽可通過作為游離堿的該化合物與合適的酸反應(yīng)來制備。
盡管結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物可以以未加工的化學(xué)制劑形成給藥，但優(yōu)選的為提供它們的藥物制劑。本發(fā)明的制劑包括如上定義的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的新化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種可接受它們的載體，并且含優(yōu)選的其它療法的組分。在能與制劑的其它成分相匹配并對其受者無害的意義上，載體必須為“可接受的”。
該制劑包括適于口服、腸胃外的(包括皮下的、真皮內(nèi)的、肌內(nèi)的和靜脈內(nèi)的)、直腸的和表面的(包括皮膚的、頰的和舌下的)給藥的那些制劑，盡管最適宜的方法取決于例如受者的疾病和失調(diào)?？捎脝挝粍┝啃问椒奖愕靥峁┰撝苿┎⑶以撝苿┦峭ㄟ^藥劑學(xué)領(lǐng)域任何已知的方法來制備的。所有的方法都包括使結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(“活性組分”)與由一種或多種附加成分所組成的載體結(jié)合在一起的步驟。一般地通過均勻并且直接地使活性組分與液體載體或粉碎的固體載體或二者的混合體結(jié)合在一起來制備該制劑，如果需要，可使產(chǎn)品成形為所需制劑。
適于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以獨(dú)立的單位，如每個(gè)含有預(yù)定量的活性組分的膠囊劑、扁形膠囊劑或片劑;或以粉末或顆粒;或以在水或非水液體中的溶液或懸浮液;或以水包油乳濁液或油包水乳濁液提供?；钚越M分也可以藥丸、藥糖劑或糊劑提供。
任意地用一種或多種附加成分通過壓縮或模壓可制備片劑。在一個(gè)合適的機(jī)器中，通過將自由流動(dòng)形態(tài)，如粉末或顆粒的活性組分與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑油、表面活性劑或分散劑任意混合，經(jīng)壓縮可制得壓縮的片劑。在一個(gè)合適的機(jī)器中，通過將用一種惰性液體稀釋劑浸濕的粉末狀化合物的混合物模壓可制得模壓的片劑。該片劑可任意地被包衣或劃痕，并且可以經(jīng)配制，以便提供活性組分的緩慢或可控制的釋放。
用于腸胃外給藥的制劑包括水和非水無菌注射溶液，它們含有抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和可提供與預(yù)期的受者的血液等滲的制劑的溶質(zhì);和水和非水無菌懸浮液，它們包括懸浮劑和增稠劑。該制劑可以裝入單位劑量或多劑量的容器中，例如密封的安瓶和小瓶，而且也可以儲(chǔ)藏在僅需在使用之前加入無菌液體載體，例如注射用水的冷凍干燥(凍干)的條件下。臨時(shí)的注射溶液和懸浮液可以用無菌粉末、顆粒和上述種類的片劑制備。
用于直腸給藥的制劑可以用通常的載體如可可脂或聚乙二醇的栓劑來提供。
用于口內(nèi)表面給藥，例如頰地或舌下地給藥的制劑包括糖錠，它們由調(diào)味基，如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠和含有其中的活性組分所組成，以及錠劑，它們由載體，如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠和含于其中的活性組分所組成。
優(yōu)選的單位劑量制劑為含下面所敘述的有效量的活性組分或其合適的部分。
可以理解，除了上面特別提到的成分以外，本發(fā)明的制劑還可以包括與上述制劑類型有關(guān)的本領(lǐng)域常規(guī)的其它附加劑，例如用于口服的制劑可以包括調(diào)味劑。
以獨(dú)立的單位提供的片劑或其它形式的制劑可以方便地含有一定的有效劑量或該劑量的倍數(shù)的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物，例如含5mg至500mg單位，通常為10mg至250mg。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物優(yōu)選地通過口服或注射(腸胃內(nèi)的或皮下的)給藥用于治療CNS失調(diào)或疾病。給病人服用化合物的準(zhǔn)確量將是主治醫(yī)師的責(zé)任。但是所用劑量依賴于多種因素，包括病人的年令和性別、被治療的確切的失調(diào)及其嚴(yán)重程度。因此，例如治療癲癇病人時(shí)所用劑量范圍可能大大低于治療中風(fēng)后為減輕大腦局部缺血損傷的病人時(shí)所用劑量范圍。服藥方式也可隨疾病和其嚴(yán)重程度而改變。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物可以每天0.1至30mg/kg的劑量通過口服或注射給藥。成年人的劑量范圍一般為8至2400mg/天，且優(yōu)選的為35至1050mg/天。由于結(jié)構(gòu)式Ⅰ的某些化合物具有長效，所以有利的為第一天服用的起始劑量為70～2400mg，然后接下來每天服用的軟低劑量為20～1200mg。
這種具有長效的化合物的例子有2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶;和4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶。
臨床學(xué)中具有長效的化合物是更為有利的，因?yàn)樗鼈円子谡莆?。在慢性病情中，可以不用注射給藥，并且具有最小的直接醫(yī)療障礙，在急性疾病中，也可通過減少每天的劑量鼓勵(lì)病人的順應(yīng)性。相反地，短效化合物如，2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶，使臨床醫(yī)師必須極其準(zhǔn)確地控制化合物的藥理效應(yīng)，因?yàn)檫@類化合物將迅速地從中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)消失。
本發(fā)明的化合物可按照任何已知的制備該領(lǐng)域中已知的類似化合物的方法來制備(例如，JACSVol73(1951)，3763～70)。
本發(fā)明還提供了制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或其酸加成鹽的方法，其包括將如下結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物 其中R3至R8如前文所定義，L為離去基團(tuán)，Y為氰基或羧基、羰基、或烷氧基羰基，與如下結(jié)構(gòu)式Ⅲ
的化合物或其鹽反應(yīng)，其中R1如本文所定義，隨后分離出結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的游離堿或其酸加成鹽，任意地將堿轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽或另一種酸加成鹽，或轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式Ⅰ的另一種化合物或其酸加成鹽。
可以預(yù)計(jì)結(jié)構(gòu)式Ⅲ的某些化合物，例如，其中R1為羥基，將以相應(yīng)的互變異構(gòu)形式(例如，作為尿素)存在。
作為結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物互變的例子，為在上述方法的產(chǎn)物中R1、R2或R3之一為羥基時(shí)，該化合物可以，例如用Vilsmeier Haack試劑或三氯氧化磷(POCl3)，鹵化為相應(yīng)的鹵代化合物。該化合物通過與適當(dāng)?shù)耐榛虼见}反應(yīng)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式Ⅰ中R1、R2或R3為烷硫基的化合物，或通過與適當(dāng)?shù)陌被衔?，在適宜的溶劑，如烷基醇，例如乙醇中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基化合物(R1、R2或R3為NR′R″)，或通過與適當(dāng)?shù)耐檠趸锓磻?yīng)轉(zhuǎn)化為R1、R2或R3為烷氧基的化合物。
如果需要制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ(其中R4至R8之一為硝基)的化合物，可使用標(biāo)準(zhǔn)的硝化條件，如硫酸和硝酸鉀，以相應(yīng)的R4至R8之一為氫的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物來制備，然后通過標(biāo)準(zhǔn)的還原方法，如用PtO2·AcOH·H2，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基化合物。
可以預(yù)計(jì)到，通過標(biāo)準(zhǔn)的互變，例如，通過重氮鹽，可將氨基或鹵代化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為R4至R8如本文所定義的化合物。當(dāng)R3為烷基時(shí)，通過與適當(dāng)?shù)柠u素或N-鹵代琥珀酰亞胺(NXS)在適宜的溶劑，如乙酸中反應(yīng)，將該部分轉(zhuǎn)化為全鹵代烷基，或部分鹵代烷基。
通過用稀酸水解，R3為CH(OEt)2的化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛，然后用標(biāo)準(zhǔn)的還原劑(例如，硼氫化鈉NaBH4)將其還原為相應(yīng)的醇，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肟(在乙醇中的鹽酸羥胺)，接著用例如三氟乙酸酐(TFAA)將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基化合物，然后用濃硫酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氨基化合物。另一方面，醛可用KMnO4(高錳酸鉀)氧化，得到相應(yīng)的酸，酸可以接著與醇反應(yīng)得到相應(yīng)的酯。
如果上述方法的產(chǎn)物中R3為CH2OR基(其中R為烷基或芳烷基)，這一產(chǎn)物可通過與HX(X＝鹵素)在例如乙酸中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為CH2X，后者通過用氰化鈉和DMF處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基化合物，或用例如氟化銫(CsF)處理轉(zhuǎn)化為氟甲基，或通過與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)轉(zhuǎn)化為CH2NR′R″基。另一方面，CH2OR基可，例如用Me3SiI，去烷基得到相應(yīng)的醇，并且用二乙基氨基硫三氟化物(DAST)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為氟甲基。
如果R3至R8含有一個(gè)烷硫基部分，用例如MCPBA(間氯過苯甲酸)可將該化合物氧化為相應(yīng)的亞砜和砜。
可以預(yù)期，由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)也可以按需要實(shí)現(xiàn)其它的互變。
適宜的離去基(L)的實(shí)例包括C1-C4烷氧基、鹵素、如本文所定義的NR′R″，例如，苯胺基、嗎啉代、C1-4烷基氨基、芐氨基、或烷硫基。結(jié)構(gòu)式Ⅲ中優(yōu)選的為R1為羥基、烷氧基、烷硫基、或本文所定義的NR′R″。有利的是R1為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅱ的化合物的反應(yīng)優(yōu)選地在無水溶劑，如烷基醇，例如乙醇、在高溫(例如，在50～110℃)下，在堿，優(yōu)選的是烷氧金屬，優(yōu)選的是以乙氧基鈉為堿、在回流條件下進(jìn)行。
另一方面，結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或其酸加成鹽也可以通過結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物與結(jié)構(gòu)式Ⅳ化合物反應(yīng)來制備 其中R3至R8和Y如本文所定義。反應(yīng)優(yōu)選地在無水溶劑，例如烷基醇，諸如乙醇中，并且在高溫下，優(yōu)選地在回流條件下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)式Ⅳ化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法(JACS，1951，73，3763-3770)制備。
結(jié)構(gòu)式Ⅱ化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法(JACSSupra)制備，例如將結(jié)構(gòu)式Ⅳ化合物與重氮甲烷或烷基原酸酯反應(yīng)(JACS1952，74，1310-1313)，或與胺縮合來制備。
式Ⅲ中，當(dāng)R′是哌嗪基或烷基哌嗪基時(shí)，上述化合物可用標(biāo)準(zhǔn)方法制得，例如通過已知的結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物(其中R′是硫代烷基)與合適的胺(例如N-甲基哌嗪)反應(yīng)，該反應(yīng)最好在室溫，于水中進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物也可通過結(jié)構(gòu)式Ⅴ化合物 [其中Y和R3如上述定義，R10和R11是烷基或集合形式的基團(tuán)(CR2)n(其中n是2-4，R是H或烷基]與結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物反應(yīng)制得。R1最好是氨基，哌嗪基或甲基哌嗪基。該反應(yīng)最好在以乙醇鈉為堿的無水溶劑(例如乙醇)中進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物也可在標(biāo)準(zhǔn)脫氫條件下，由相應(yīng)的二氫嘧啶制得(例如JCS，1956，1019)。
上述二氫嘧啶可通過結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物與結(jié)構(gòu)式Ⅱ化合物(其中R3-R8如上定義，L是氫)反應(yīng)制得。
本發(fā)明下列實(shí)施例中，所用的化合物和其他縮寫在本領(lǐng)域中都是標(biāo)準(zhǔn)的，并且有下列含義NaBH4硼氫化鈉CHCl3氯仿NaHCO3碳酸氫鈉MgSO4硫酸鎂PBr3三溴化磷
DMF二甲基甲酰胺KCN氰化鉀Et2O二乙醚NaOEt乙醇鈉EtOH乙醇H2SO4硫酸AcOH乙酸MeOH甲醇N2氮?dú)釮Cl鹽酸NaOH氫氧化鈉SiO2二氧化硅DMSO二甲基亞砜Na鈉DME二甲氧基乙烷MeI甲基碘(碘甲烷)EtOAC乙酸乙酯CH2Cl2二氯甲烷Et3N三乙胺MeNH2甲胺NH4OH氫氧化銨SOCl2亞硫酰氯THF四氫呋喃NaH氫化鈉
CCl4四氯化碳DHFR二氫葉酸還原酶PtO2氧化鉑(亞當(dāng)斯催化劑)NXSN-鹵代琥珀酰亞胺X2鹵素TFAA三氟乙酐CsF氟化銫Me3SiI三甲硅碘化物DAST三氟化二乙氨基硫MCPBA間氯過苯甲酸AlBNα，α′-偶氮雙異丁腈(2，2′-偶氮雙(2-甲基丙腈))實(shí)施例1制備4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶1.制備N-甲基哌嗪甲咪氫碘化物在50℃，將硫脲(10.8g)溶于丙酮(250ml)中，加入碘代甲烷(10ml)，并將該反應(yīng)物在50℃攪拌4小時(shí)。冷卻后，用醚(1升)稀釋該溶液，濾出甲碘鹽，用醚洗滌，真空干燥，得到29.2g，溶點(diǎn)為113-115℃的產(chǎn)物。將該甲碘鹽(5g)溶于水(30ml)，并加入N-甲基哌嗪。將該溶液在室溫鼓入氮?dú)猓瑪噭?dòng)24小時(shí)，真空濃縮該溶液，用乙醇使該殘余物成漿，過濾，并真空干燥，得到4.98g，熔點(diǎn)230-242℃的殘余物。
2.制備2，3，5-三氯芐醇在室溫，將硼氫化鈉(7.00g)加到2，3，5-三氯苯甲醛(Aldrich，50g)在乙醇(1.0升)的溶液中，并將生成的混合物攪拌3.5小時(shí)，用水驟冷反應(yīng)物，真空蒸出溶劑，然后將殘余物分布在CHCl3和飽和的NaHCO3溶液之間，用鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，留下白色固體43.00g，熔點(diǎn)為90-93℃。
3.制備2，3，5-三氯芐基溴在N2氣氛下，將PBr3(126.58g)加到乙醇在苯(400ml)的溶液中，將該混合物在55-60℃攪拌3.5小時(shí)。冷卻后，將該混合物倒入碎冰(2升)中，分離苯層，用苯×3洗滌水相，用飽和的NaHCO3溶液和水洗滌混合的苯萃取物，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到褐色的液體，靜置固化，得到37.53g固體，熔點(diǎn)為40-42℃的產(chǎn)物。
4.制備2，3，5-三氯苯基乙腈在0℃，將溴化物懸浮在DMF(130ml)/水(86.67ml)中，將KCN(12.99g)分批加入，在30-35℃，攪拌3小時(shí)后，用水稀釋該懸浮液，用Et2O萃取，用水洗滌混合的醚萃取物，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)溶劑，用己烷-20%醚己烷洗脫硅膠柱，進(jìn)行色層分離，得到所需的白色固體產(chǎn)物18.52g，熔點(diǎn)為60-62℃。
5.制備2-(2，3，5-三氯苯基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁腈在室溫，在氮?dú)夥障?，將?8.40g)加到NaOEt(由1.04g鈉制得)在EtOH(60ml)中的溶液中，接著加入三氟乙酸乙酯(6.57g)。將該混合物在回流下攪拌5小時(shí)。冷卻后，真空除去溶劑，將殘余物溶于水中，用Et2O洗滌水相(除去)，用H2SO4酸化，并用Et2O萃取。將混合的Et2O萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，將該油用石油醚研磨，過濾出固體，干燥，將該固體與甲苯(X5)共沸，得到4.89克，溶點(diǎn)為160-163℃的產(chǎn)物。
6.制備2-(2，3，5-三氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲氧基-2-烯腈在室溫，將Et2O(79.62ml)中的重氮甲烷(由8.55g Diazald制得)加到三氟甲基酮在Et2O(39.62ml)的溶液中，將生成的混合物在室溫下靜置一夜，然后，在真空下，將過量的重氮甲烷移入ACOH中，殘余物溶入Et2O，用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到帶褐色的油狀物5.20g。
7.制備4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶將N-甲基哌嗪甲脒氫碘化物(1.39g)加入到NaOEt(由0.144gNa制得)在EtOH(12.5ml)中的溶液中，在室溫下攪拌10分鐘后，加入上述中間體(0.85g)在EtOH(2.5ml)中的溶液，將生成的混合物在回流下攪拌4.5小時(shí)。冷卻后，過濾出懸浮物，并將濾液真空蒸發(fā)至干。用CHCl3-4%甲醇/CHCl3洗提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，得到所需產(chǎn)物，用石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)研磨，并真空干燥，得到0.56g產(chǎn)品，熔點(diǎn)為127-129℃。
8.4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶甲磺酸酯將苯基嘧啶堿(9.6g)溶于無水乙醇，在0℃下冷卻，并加甲磺酸(2.14g，1.62ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)至干，殘余物用Et2O研磨，過濾，真空干燥，得到米色固體。將該固體溶于水(500ml)，并冷凍干燥，得到10.7g棕褐色固體。該甲磺酸鹽可通過tBaOH(30ml)研磨，進(jìn)一步提純，過濾，然后溶于水，再冷干燥，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物8.33g，熔點(diǎn)為145-7℃。
實(shí)施例2制備2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶A.2-(2，3，5-三氯苯基)-4-甲氧基-3-氧代-丁腈在5分鐘內(nèi)，將2，3，5-三氯苯基乙腈(11g)和甲氧基乙酸乙酯(8.85g)在無水DME(25ml)中的混合物，在回流下加到攪拌著的乙醇鈉(由1.38g鈉制得)在乙醇(25ml)中的回流溶液中，4小時(shí)后該混合物用冰冷卻，逐滴加入乙酸(約6ml)，進(jìn)行酸化，用冰水(150ml)稀釋，用二氯甲烷(2×100ml)萃取，二氯甲烷萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，得到黃色固體，該固體用少量醚研磨，過濾，通過薄層色譜(19∶1CH2Cl2∶甲醇)分析，得到8.6g均勻產(chǎn)物。
B.制備2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶將冰冷卻下的粗制酰基乙腈(8.5g)在醚(100ml)中的懸浮液，用過量乙醇游離溶液(重氮甲烷在0.035M醚中)進(jìn)行處理，一小時(shí)后，用薄層色譜(19∶1CH2Cl2∶甲醇)分析，沒發(fā)現(xiàn)初始物，將該溶液濃縮，得到褐色蠟狀固體，該產(chǎn)物不用進(jìn)一步提純就可使用。
將鹽酸胍(2.9g)加到乙醇鈉(由0.76g鈉制得)在乙醇(30ml)的溶液中，15分鐘后，加入粗制烯醇醚在乙醇(25ml)中的溶液，將該混合物攪拌回流4小時(shí)，冷卻并濃縮。用2MNaOH(150ml)攪拌殘余物，過濾出黑色固體，用水洗滌，用空氣干燥，用乙醇(150ml)重結(jié)晶，得到5g，熔點(diǎn)為214-216℃的產(chǎn)物，薄層色譜(1∶9甲醇∶CHCl3)分析，Rf～0.35。
C.2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶乙烷硫酸酯將在乙醇(10ml)中的乙烷磺酸(0.67g)逐滴加入到攪拌著的苯基嘧啶(2g)在乙醇(75ml)中的懸浮液中，在約30分鐘后，溶液變混濁，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，然后將溶液濃縮成約為20ml，加入醚，濾出固體，用Et2O洗滌，然后真空干燥，得到2.17g固體，熔點(diǎn)為265-268℃。
實(shí)施例3合成4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶甲磺酰酯
1.制備2-(2，3，5-三氯苯基)-3-氧代-丙腈鈉鹽將2，3，5-三氯苯基乙腈(見實(shí)施例1，4)，在氮?dú)夥障录拥接帽鋮s的NaOEt(由0.803g鈉制得)在乙醇(55ml)中的溶液中，加入甲酸乙酯(5.1ml)，將該混合物在室溫?cái)嚢枵埂Ｔ?0℃，繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)后，將混合物冷卻并過濾，蒸發(fā)濾液，用二乙醚研磨殘余物，過濾并干燥(6.82g)2.制備2-(2，3，5-三氯苯基)-3-甲氧基丙烯腈將上述固體溶于DMF(36ml)，并加入甲基碘(2ml)，將反應(yīng)容器密封，然后在40℃，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，殘余物分布在水和乙酸乙酯之間，用水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到紅褐色油狀粗制產(chǎn)物，固化后得到5.04g粗制產(chǎn)物。
3.制備4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶將N-甲基哌嗪甲脒氫碘化物(2.06g)加到NaOEt(由0.21g鈉制得)在乙醇(20ml)的溶液中(見實(shí)施例1.1)繼續(xù)攪拌10分鐘后，加入實(shí)施例3.2的化合物(1g)，將混合物在回流下攪拌4小時(shí)。將該混合物在室溫下靜置整夜，然后，過濾，將濾液濃縮，用CHCl3-4%甲醇/CHCl3汽提硅膠柱，色層分離殘余物，得到如同游離堿的標(biāo)題化合物0.89g，熔點(diǎn)為162-164℃。
然后，將游離堿(0.805g)溶于乙醇(35ml)，并在冰浴中冷卻，加甲基磺酸(0.21g)，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，殘余物用二乙醚研磨，過濾，溶于冷水并冷干燥，得到淺綠色固體的標(biāo)題鹽0.98g，熔點(diǎn)143-146℃。
實(shí)施例4合成2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶將鹽酸胍(2.98g)加入NaOEt(由0.88g鈉制得)在乙醇(82ml)的溶液中，在室溫，將產(chǎn)生的白色懸浮液攪動(dòng)10分鐘，加入烯醇醚(實(shí)施例1.6)在乙醇(27ml)中的溶液，將產(chǎn)生的混合物在回流下攪拌4.25小時(shí)，冷卻后，過濾懸浮液，并將濾液真空蒸發(fā)至干，用CHCl3-2%甲醇CHCl3洗提硅膠柱，色層分離，用Et2O研磨并在真空干燥，得到所需產(chǎn)物1.78g，熔點(diǎn)226-227℃。
實(shí)施例5制備2，4-二氨基-5-(4-硝基-2，3，5-三氯苯基)嘧啶將實(shí)施例29化合物溶于濃硫酸(2.5ml)，加入硝酸鉀(25.8mg)，并將溶液攪拌3小時(shí)，然后，將溶液倒入冰上，用10N NaOH堿化，該產(chǎn)物用乙酸乙酯(×3)萃取，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯汽提硅膠柱，色層分離，得到所需產(chǎn)物40.7mg，熔點(diǎn)為293-295℃。
實(shí)施例6制備2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶1.制備2-(2，3，5-三氯苯基)-3-氧代丁腈將2，3，5-三氯苯基乙腈(5g)和乙酸乙酯(4.43ml)加到NaOEt(由0.68g鈉制得)在乙醇(20ml)的溶液中，將該混合物在氮?dú)夥罩谢亓骷訜?.5小時(shí)，將該混合物在室溫下靜置一夜，然后濃縮該混合物，并將殘余物溶于水，用醚洗滌水相，用H2SO4酸化并用醚萃取，將萃取物混合在一起，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到2.59mg熔點(diǎn)為134-135℃的產(chǎn)物。
2.制備2-(2，3，5-三氯苯基)-3-甲氧基丁-2-烯腈在室溫，將重氮甲烷(由5.43gDiazald制得)在醚(50ml)中的溶液加到酮在醚(100ml)的溶液中，生成的混合物在室溫下靜置一夜，然后，蒸餾出醚，得到所需產(chǎn)物2.45g。
3.制備2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶將鹽酸胍(3.87g)加到乙醇鈉(由1.01gNa制得)在乙醇(80ml)的溶液中，將生成的白色懸浮液在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后，加到烯醇醚(實(shí)施例6.2)(5.60g)在乙醇(20ml)中的溶液中，將生成的混合物在氮?dú)夥罩谢亓鲾嚢?小時(shí)，冷卻后，將懸浮液過濾，并將濾液真空蒸發(fā)至干，用CHCl3-2%甲醇-CHCl3汽提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，得到所需產(chǎn)物，用醚研磨并真空干燥，得到1.70g產(chǎn)物，熔點(diǎn)為236-238℃。
實(shí)施例7制備4-氨基-2-N-嗎啉代-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶將嗎啉代甲脒氫硼化物(1.08g)(Lancaster合成)加到NaOEt(由0.144g鈉制得)在乙醇(12.5ml)的溶液中，將生成的白色懸浮液在室溫?cái)嚢?0分鐘，添加烯醇醚(0.85g)(實(shí)施例1.6)在乙醇(2.5ml)中的溶液，將生成的混合物在回流下攪拌4.5小時(shí)，冷卻后，將懸浮液過濾，并將濾液真空蒸發(fā)至干，用CHCl3汽提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，得到所需產(chǎn)物(用石油醚(熔點(diǎn)40-60℃)研磨，并真空干燥)0.47g，熔點(diǎn)為177-181℃。
實(shí)施例8制備4-氨基-2-N，N-二甲基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶將1.1-二甲基硫酸胍(1.4g)(Aldrich)加到NaOEt(由0.144g Na制得)在乙醇(12.5ml)的溶液中，將生成的白色懸浮液在室溫下攪拌10分鐘，添加2-(2，3，5-三氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲氧基丁-2-烯腈(見實(shí)施例1.6)(0.85g)在乙醇(2.5ml)中的溶液，將生成的混合物在回流下攪拌4.5小時(shí)，將懸浮液冷卻后，過濾，并將濾液真空蒸發(fā)至干，用CHCl3洗提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，得到所需產(chǎn)品0.61g，熔點(diǎn)為124-126℃。
實(shí)施例9合成4-氨基-2-N-嗎啉代-5-(2，3，5-三氯苯基)-嘧啶將嗎啉代甲脒氫溴化物(1.6g)加到乙醇鈉(由0.21gNa制得)在乙醇(20ml)中的溶液中，攪拌10分鐘后，加入實(shí)施例3.2的產(chǎn)物(1g)，將該混合物在回流下攪拌4小時(shí)，在室溫下靜置一夜，然后過濾，將濾液濃縮，用CHCl3洗提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，提純殘余物，得到所需產(chǎn)物0.73g，熔點(diǎn)為168-170℃。
實(shí)施例10合成4-氨基-2-N，N-二甲基氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-嘧啶將1，1-二甲基鹽酸胍(2.07g)加到在乙醇(20ml)中的乙醇鈉(由0.21gNa制得)溶液中，攪拌10分鐘后，添加實(shí)施例3.2的加合物(1g)，將該混合物在回流下攪拌4小時(shí)，在室溫保持一夜，然后過濾，濃縮濾液，并用CHCl3汽提，在SiO2上進(jìn)行色譜分離，提純殘余物，得到所需產(chǎn)品0.69g，熔點(diǎn)為145-147℃。
實(shí)施例11合成4-氨基-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶將N-甲基哌嗪甲脒氫碘化物(1.6g)加到乙醇鈉(由0.16g鈉制得)在乙醇(15ml)的溶液中，攪拌10分鐘后，添加實(shí)施例6.2烯醇醚(0.82g)在乙醇(5ml)中的溶液，將該混合物在回流下攪拌5小時(shí)，在室溫下靜置一夜，然后過濾，將濾液濃縮，用CHCl3-4%甲醇/CHCl3汽提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，提純殘余物，得到所需產(chǎn)物0.31g，熔點(diǎn)為156-159℃。
實(shí)施例12合成2，4-二氨基-6-甲基-5-(2，3，5-三氯-4-硝基苯基嘧啶將2，4-二氨基-6-甲基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶(0.152g)(實(shí)施例6)溶于濃硫酸，并加入硝酸鉀(50mg)，將該溶液在室溫下攪拌整夜，然后，倒入冰上，并用0.880氨水堿化，將該產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯，混合、干燥并蒸發(fā)，用乙酸-8%甲醇/乙酸乙酯汽提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，提純殘余物，得到所需產(chǎn)物0.13g，熔點(diǎn)為313-315℃。
實(shí)施例13合成4-氨基-2-(N，N-二甲基氨基)-6-甲基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶將1.1-二甲基鹽酸胍(1.6g)加到乙醇鈉(由0.16g鈉制得)在乙醇(15ml)的溶液中，攪拌10分鐘后，添加實(shí)施例6.2的烯醇醚(0.82g)在乙醇(5ml)中的溶液，并將混合物在回流下攪拌5小時(shí)，將混合物在室溫下保持一夜，然后過濾，將濾液濃縮并用CHCl3洗提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，提純殘余物，得到所需產(chǎn)物54mg，熔點(diǎn)為151～153℃。
實(shí)施例14合成2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶1.制備2，3-二氯芐醇在室溫下，將NaBH4(8.54g)加入到2，3-二氯苯甲醛(Aldrich，50g)在乙醇(800ml)的溶液中，并將生成的混合物攪拌1.5小時(shí)，用水驟冷反應(yīng)物，先真空蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物分布在CHCl3和飽和的NaHCO3溶液之間，用鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶液，得到48.38g白色固體，熔點(diǎn)為87-87.5℃2.制備2，3-二氯芐基溴在氮?dú)夥障拢瑢Br3(167.8g)加到醇在苯(500ml)的溶液中，并將該混合物在55-60℃攪拌3.5小時(shí)，將混合物冷卻后倒入碎冰(21)中，分離苯層，用苯(×3)洗滌水相，用飽和的NaHCO3溶液和水洗滌混合的苯萃取物，用MgSO4干燥，過濾，蒸出溶劑，得到褐色液體，靜置固化后得37.53g產(chǎn)物，熔點(diǎn)為31-32℃。
3.制備2，3-二氯苯基乙腈在0℃，將溴化物懸浮在二甲基亞砜(155ml)/水(105ml)中，并分批加入KCN(20.24g)，將懸浮液在30-35℃攪拌2小時(shí)后，用水稀釋，并用二乙醚萃取，用水洗滌混合的醚萃取物，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸出溶劑，得到白色固體27.52g，熔點(diǎn)為64-67℃。
4.制備2-(2，3-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁腈在室溫，氮?dú)夥障?，將?10.0g)加到乙醇鈉(由1.48g鈉制得)在乙醇(25ml)的溶液中，再加三氟乙酸乙酯(9.3g)。將混合物在回流下攪拌5小時(shí)，冷卻后，真空除去溶劑，并將殘余物溶于水中，用乙醚洗滌水相，用H2SO4酸化，用二乙醚萃取，用水洗滌混合的乙醚萃取物，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸出溶劑，得到油狀物，該油用石油醚研磨，并過濾出固體，干燥，得到9.56g，熔點(diǎn)為74-75℃的產(chǎn)物。
5.制備2-(2，3-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲氧基丁-2-烯腈將重氮甲烷(由19.35g Diazald制得)在乙二醚(180ml)中的溶液在室溫下加到三氟甲基酮在二乙醚(90ml)的溶液中，將生成的混合物在室溫下靜置一夜，然后將多余的重氮甲烷真空下移入ACOH中，將殘余物溶于二乙醚，過濾，用MgSO4干燥，真空蒸出溶劑，得到褐色固體6.44g。
6.制備2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶將鹽酸胍(1.92g)加到上述烯醇醚在乙醇(37ml)的溶液中，接著加乙醇鈉(由540mgNa制得)在乙醇(90ml)的溶液，將生成的混合物在回流下攪拌3小時(shí)，將懸浮液冷卻后，進(jìn)行過濾，將濾液真空蒸發(fā)至干，用CHCl3-2%甲醇/CHCl3洗提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，得到所需產(chǎn)物(用二乙醚研磨并真空干燥)673mg，熔點(diǎn)為218-9℃。
7.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶甲基磺酸酯將甲基磺酸(30mg)加到游離堿(100mg)在乙醇的懸浮液中，將生成的純凈溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，將該溶液蒸發(fā)至干，產(chǎn)生的固體用醚研磨，過濾，并真空干燥，得到107mg，熔點(diǎn)為253-256℃的固體。
8.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶氫氯化物將氫氯化物醚溶液加到游離堿(150mg)在甲醇的溶液中，攪拌后，將溶劑蒸發(fā)至干，產(chǎn)生的固體用醚研磨，過濾，真空干燥，得到160mg熔點(diǎn)為233-236℃的固體。
實(shí)施例15合成2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲基嘧啶用制備實(shí)施例6化合物的相似方法由2，3-二氯苯基乙腈制得上述化合物，熔點(diǎn)為245-247℃。
實(shí)施例16合成2.4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶1.制備2-(2，3-二氯苯基)-4-甲氧基-3-氧代-丁腈在5分鐘內(nèi)，將甲氧基乙酸乙酯(8.85g)和溶于DME(20ml)的2，3-二氯苯基乙腈(9.3g)(實(shí)施例14.3)混合物在回流下加到攪拌著的乙醇鈉(由1.38克鈉制得)在乙醇(25ml)的溶液中，5小時(shí)后出現(xiàn)沉淀(產(chǎn)物的鈉鹽)，將該混合物冷卻并過濾，將濾液真空蒸發(fā)至干，殘余物分布在醚和水(醚相廢棄)之間，含水殘余物用2NH2SO4酸化，用醚(2X)萃取，混合的二乙醚萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色固體(a)，將上述鈉鹽溶于水，用醚萃取溶液并除去，用2NH2SO4酸化含水溶液并用醚萃取。用水洗滌醚萃取物，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色固體(b)。
將上述產(chǎn)物(a)和(b)混合，得到10.4g產(chǎn)物(不用提純即可使用)，用薄層色譜(19∶1CH2Cl2∶甲醇)分析點(diǎn)樣，Rf0.35。
2.制備2-(2，3-二氯苯基)-3，4-二甲氧基丁-2-烯腈將重氮甲烷(0.4-0.45M)在醚中的溶液分批加入攪拌著的上述腈(9.4g)在醚的溶液中，起初激烈起泡，繼續(xù)加入，則無反應(yīng)物立即生成，該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并真空蒸發(fā)到乙酸中，得到烯醇醚。
3.制備2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶將鹽酸胍(3.44g)加到乙醇鈉(由0.92gNa制得)在乙醇(40ml)的溶液中，添加烯醇醚(上述)在乙醇(30ml)中的溶液，將該混合物回流約3小時(shí)，冷卻后，真空蒸出溶劑，用5NNaOH(約50ml)處理殘余物，將紅色固體過濾出，用5NNaOH(約50ml)處理殘余物，將紅色固體過濾出，溶于乙酸(約20ml)，用水(40ml)稀釋，用活性炭處理，然后過濾，用2NNaOH使濾液(黃色溶液)呈堿性，并濾出白色沉淀物，干燥，并從乙醇中重結(jié)晶，得到4.39g熔點(diǎn)為237-240℃的產(chǎn)物。
實(shí)施例17制備2，4-二氨基-5-(1-萘基)嘧啶在室溫，在氮?dú)夥障?，?-萘基乙腈(Aldrich，10.02g)加到乙醇鈉(由1.45gNa制得)在乙醇(60ml)的溶液中，攪拌10分鐘后，加甲酸乙酯(8.88g)，將該混合物在回流下攪拌5小時(shí)。將混合物冷卻，將溶劑蒸發(fā)，用二乙醚研磨殘余物，然后過濾，并真空干燥固體(6.86g)。
將上述固體溶于二甲基甲酰胺(45ml)，加甲基碘(5.4g)，將反應(yīng)容器密封后，在40℃將里面的反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，然后真空除去溶劑，殘余物分布在乙酸和水之間，用水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)溶劑，得到粘性的紅色油狀粗制產(chǎn)物(5.4g)。
將鹽酸胍(4.94g)加到乙醇鈉(由1.19gNa制得)在乙醇(80ml)的溶液中，繼續(xù)攪拌5分鐘后，添加上述在乙醇中的中間體溶液，將生成的混合物在回流下攪拌3.5小時(shí)，冷卻后，真空除去溶劑，殘余物分布在CHCl3和水之間，用水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色固體，用CHCl3-4%CHCl3甲醇洗提SiO2，色層分離，然后從乙醇中重結(jié)晶，得到所需白色固體產(chǎn)物2.82g，熔點(diǎn)為171-3℃。
實(shí)施例18制備2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶1.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-(二乙氧基甲基)嘧啶在5分鐘內(nèi)，將二乙氧基乙酸乙酯(13.21g;75mmol)和(實(shí)施例14.3)2，3-二氯苯基乙腈(9.3g;50mmol)在無水二甲氧基乙烷(20ml)中的混合物在回流下加到攪拌著的在乙醇(25ml)中的乙醇鈉(由1.38gNa制備)溶液，4小時(shí)后冷卻，真空蒸發(fā)，該殘余物分布在水(100ml)和醚(100ml)之間，除去醚相，用1NH2SO4酸化含水殘余物，用CH2Cl2萃取，得到不需進(jìn)一步提純就可使用的?；译?13.47g)。
在冰冷卻下，將重氮甲烷(約3g)在醚中的溶液分批加到攪拌著的上述酰基乙腈在醚(100ml)的溶液中，2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶液，得到不需進(jìn)一步提純就可使用的所需的油狀烯醇醚。
將鹽酸胍(4.8g;50mmol)加入乙醇鈉(由1.4gNa制得)在乙醇(50ml)的溶液中，添加上述烯醇醚在乙醇(20ml)中的溶液，將該混合物回流4小時(shí)，冷卻，真空濃縮至約30ml，用水稀釋，得到深紫色固體，將該固體過濾，溶于CH2Cl2，用水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，用乙醇(50ml)研磨殘余物并過濾，得到不需進(jìn)一步提純就可使用的所需產(chǎn)物(8.4g)，熔點(diǎn)為214-217℃)2.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶-6-甲醛將上述乙縮醛(7g)和0.4MHCl(150ml)的混合物在攪拌情況下回流1小時(shí)，用冰冷卻，并用2MNaOH中和，將該混合物過濾，用水洗滌并在空氣中干燥，得到所需的產(chǎn)物(6.2g)該產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純就能使用。
3.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-羥甲基嘧啶將氫硼化鈉(110mg;3mmol)分批加入上述醛(2.8g;10mmol)在二甲氧基乙烷(15ml)和乙醇(15ml)的混合物中的攪拌著的溶液中，30分鐘后，該溶液用水處理(50ml)，滴加少量乙酸使過量氫硼化物消失，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，用水洗滌，萃取物用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到粉紅色固體，用醚研磨，過濾并干燥(1.6g)，從甲醇(50ml)中重結(jié)晶，得到所需的無色細(xì)小晶體產(chǎn)物0.65g，熔點(diǎn)為173-6℃。
4.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶在-70℃，在氮?dú)夥障?，將二乙基氨基三氟化?263μl;2mmol)逐滴加到攪拌著的2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-羥甲基嘧啶(185mg，1mmol)在無水二氯甲烷(2.5ml)的懸浮液中，讓該混合物升溫至0℃，并保持在該溫度4小時(shí)，將該混合物冷卻至-70℃后，用含水碳酸氫鈉驟冷，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，用飽和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮得到無色膠體(0.2g)，用0.01∶1∶19三乙胺∶甲醇∶CH2Cl2洗提硅膠柱進(jìn)行色層分離，得到所需的產(chǎn)物(用CCl4研磨并真空干燥)111mg，熔點(diǎn)為224-6℃。
實(shí)施例192，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-苯氧基甲基嘧啶在10分鐘內(nèi)，將2，3-二氯苯基乙腈(9.3g)和苯氧基乙酸乙酯(13.5g)在無水二甲氧基乙烷(50ml)中的混合物，在回流下加到攪拌著的在乙醇(70ml)中的乙醇鈉(由1.38gNa制得)溶液中，在回流下攪拌3小時(shí)后，將該混合物冷卻，過濾并在真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水，用醚洗滌(除去)，用2N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌混合萃取物，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得到褐色固體(8g)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純就可使用。
將重氮甲烷在醚中的過量溶液分批加到粗制?；‰?8g)在醚(150ml)的懸浮液中，將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空濃縮，得到烯醇醚，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純就可使用。
在室溫下，將鹽酸胍(2.39g)加到乙醇鈉(由0.63gNa制得)在乙醇(25ml)的溶液中，將該混合物在回流下攪拌4小時(shí)，冷卻后，將溶劑真空蒸發(fā)，將殘余物懸浮在2NNaOH(75ml)中，過濾，用水洗滌，在空氣中干燥，并從乙醇中重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(無色固體)3.82g，熔點(diǎn)為211-213℃。
實(shí)施例202，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-甲基硫代甲基嘧啶在5分鐘內(nèi)，將2，3-二氯苯基乙腈(9.3g)和甲基硫代乙酸乙酯(10.07g)在無水二甲氧基乙烷(20ml)的混合物，在回流下加到攪拌著的乙醇鈉(由1.38gNa制得)在乙醇(25ml)的溶液中，將該混合物在回流下攪拌5小時(shí)后用冰冷卻，用乙酸(5ml)酸化，倒入冷水中并用二氯甲烷萃取，用水洗滌混合物的萃取物，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純就可使用。
在氮?dú)夥障拢瑢⒋种契；译媾c原甲酸三乙酯(40ml)在140-150℃加熱4小時(shí)，蒸餾出低沸點(diǎn)物質(zhì)，將該混合物冷卻后真空濃縮，得到黑色油狀物(15.2g)，將該油溶于乙醇(20ml)中，并加到鹽酸胍(4.8g)和乙氧化鈉(由1.38gNa制得)在乙醇(50ml)中的混合物中。將該混合物在回流下攪拌4小時(shí)后進(jìn)行冷卻并真空濃縮，該殘余物用5M NaOH搖動(dòng)，得到黑色油狀物，該油用二氯甲烷萃取，用水洗滌并干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到黑色膠狀物，從乙醇中重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物(淺棕褐色固體)0.57g，熔點(diǎn)為205-7℃。
實(shí)施例21A制備2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶a.2-(2，3-二氯苯基)-3-氧代-丙腈將乙醇(150ml)中的2，3-二氯苯基乙腈(實(shí)施例14.3)加到乙醇鈉(由3.63gNa制得)在乙醇(500ml)中的溶液中，然后加入甲酸乙酯(16.67g)，將該混合物在80℃攪拌45分鐘后繼續(xù)加定量的甲酸乙酯(2.78g)，在80℃，再攪拌1.5小時(shí)后，過濾出沉淀物并真空干燥，將該固體溶于水，過濾，用濃硫酸酸化，并濾出沉淀物，真空干燥，得到14.35g，產(chǎn)率45%。
b.將上述產(chǎn)物，1.2-亞乙基二醇(9.19g)和對甲苯磺酸(8.9g)在甲苯(100ml)中的溶液，在回流下攪拌，同時(shí)用迪安-斯達(dá)克榻分水器收集水，冷卻后，將該溶液用水，1NNaOH和水洗滌，然后用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到油(20.17g)，將該油溶于乙醇(70ml)，靜置1小時(shí)后，濾出奶油色沉淀物，并真空干燥(10.44g)。
c.將鹽酸胍(8.2g)加到乙醇鈉在甲醇(75ml)中的溶液中，攪拌30分鐘后過濾出NaCl，添加上述乙縮醛，將該混合物在回流下攪拌1小時(shí)，然后，將溶劑濃縮，將產(chǎn)物過濾出來，從乙醇中重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)物7.67g，產(chǎn)率70%，熔點(diǎn)212.5-214℃。
將二氨基嘧啶(6.12g)溶于乙醇(250ml)，添加濃鹽酸(2.07ml)，將懸浮液冷凍2小時(shí)，然后，濾出沉淀物并干燥，得到氫氯酸鹽5.52g。
實(shí)施例21Ba，2.3-二氯苯基乙酸將濃鹽酸(100ml)倒在碎冰(150ml)上，將該溶液加到2，3-二氯苯基乙腈(30.6g)中，并將該混合物回流3小時(shí)，將混合物冷卻后用水(500ml)稀釋，用乙酸(600ml)萃取，用鹽水洗滌有機(jī)鹽，然后用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到白色固體31.3g。
b，2，3-二氯苯基乙酸乙酯將濃H2SO4(1ml)加到在乙醇(200ml)中的該酸的懸浮液中，將該混合物在回流下攪拌3小時(shí)，冷卻后將溶劑蒸發(fā)，殘余物用濃NH4OH(3ml)的水(50ml)溶液進(jìn)行處理，用CH2Cl2萃取有機(jī)相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到純凈液體19.88g。
c，乙基-2-(2，3-二氯苯基)-3-N-嗎啉代-丙烯酸酯將乙酐(0.5ml)加入酯，嗎啉代(40.7g)和原甲酸乙酯(69.24g)的混合物中，將得到的淺黃色溶液在回流下攪拌3小時(shí)，將該混合物冷卻后進(jìn)行真空濃縮，形成白色沉淀，將沉淀物過濾出來，然后濃縮濾液，得到褐色純凈油狀物，將該油在真空靜置一夜，得到黃色固體34.34g。
d.5-(2，3-二氯苯基)異胞嘧啶將在2-甲氧基乙醇(150ml)中的2-甲氧基乙醇鈉(由6.6gNa制得)漿化的鹽酸胍(26.6g)，加到上述酯中，在攪拌下回流過夜。冷卻后將該混合物在真空下濃縮，用水(100ml)稀釋，然后用二乙醚(200ml)洗滌，水相用乙酸酸化，過濾出沉淀物，用乙醇洗滌，接著用二乙醚洗滌，然后真空干燥，得到13.48g產(chǎn)物。
e.N1-[4-氯-5-(2，3-二氯苯基)-2-嘧啶]-N2，N2-二甲基甲脒在30分鐘內(nèi)，將新鮮的Vismeier-Hauch試劑(由2.75當(dāng)量SoCl2和2.58當(dāng)量二甲基甲酰胺得到)逐滴加到上述異胞嘧啶(14.4g)在CH2Cl2(200ml)的混合物中，將該混合物回流6小時(shí)，冷卻后，慢慢加入1N NaOH(250ml)，用CH2Cl2洗滌水相，用鹽水洗滌混合的有機(jī)萃取物，然后用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，用乙酸洗提硅膠柱，進(jìn)行色層分離，得到13.6g溶點(diǎn)為113-115℃的產(chǎn)物。
f.2-氨基-4-氯-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶將乙醇(50ml)中的乙醇甲胺(8當(dāng)量)加到甲脒在乙醇(50ml)的溶液中，將該混合物密封在Parr反應(yīng)容器中，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物與1NNaOH(75ml)混合，過濾，用水洗滌并真空干燥，得到11.2g，熔點(diǎn)為228-30℃。
g.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶將乙醇氨(30當(dāng)量，在50ml乙醇中)加到2-氨基-4-氯-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶(6.73g)中，將該混合物密封在Parr反應(yīng)容器中，在38小時(shí)內(nèi)加熱至125℃，將該混合物冷卻后在真空下濃縮、并將殘余物與1NNaOH(75ml)混合，過濾，用水洗滌，真空干燥，得到6.14g溶點(diǎn)為208-211℃的產(chǎn)物實(shí)施例222，4-二氨基-5-(2-氯苯基)-6-甲基-嘧啶的合成這種化合物是按照J(rèn)ACS，(1951)，73，3763-70中的方法制備的，mp.225℃實(shí)施例232，4-二氨基-5-(2-氯苯基)嘧啶的合成這種化合物是按照J(rèn)ACS(1951)，73，3763-70中的方法制備的。mp.125-8℃實(shí)施例242，4-二氨基-5-(2-氯苯基)-6-乙基-嘧啶的合成除去用丙酸乙酯取代乙酸乙酯外，其他按實(shí)施例22的方法制備。mp.197-8℃實(shí)施例252，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-三氟甲基-嘧啶這種化合物是用類似于實(shí)施例14的化合物，從2，4-二氯苯基乙腈(Aadrich)來制備。mp.220.5-221℃。
實(shí)施例266-芐氧甲基-2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶的合成這種化合物用類似于實(shí)施例16的方法，從2，4-二氯苯基乙腈和芐氧基醋酸乙酯來制備。3.77gms.mp.171-172℃實(shí)施例272-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶。
A)利用55.7g(0.4當(dāng)量)的S-甲基異硫脲硫酸酯在280ml水中的溶液，然后，在帶有攪拌的蒸汽浴上緩慢地加熱。當(dāng)用氮?dú)馇鍜邿繒r(shí)，將40g(0.4mol)的N-甲基-哌嗪慢慢地滴加到上述溶液中。逸出的氣體被收集在幾份132g氯化汞在400ml乙醇中的溶液中，在這里將使逸出的甲基硫醇以甲基氯化汞的形式沉淀下來。在添加N-甲基哌嗪完了后，繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)直到?jīng)]有更多的甲基氯化汞沉淀下來為止。然后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物，并急冷，使得N-甲基-N′脒基哌嗪硫酸鹽結(jié)晶出來;并收集得到50.79g。
B)76.3g(0.356mol)的α-甲?；?2，4-二氯苯基-乙腈、63.7g異戊醇、0.36g對一甲苯磺酸、895ml甲苯和10滴濃硫酸的混合物，在有迪安-斯達(dá)克榻分水器存在下，回流加熱20小時(shí)，以便除去反應(yīng)中生成的水。然后，加入等量的異戊醇和幾滴硫酸，反應(yīng)液再加熱20小時(shí)，直到收集理論量的水為止。冷卻該溶液。
C)將8.2g鈉溶解在500ml的無水乙醇中，并加入50gN-甲基-N′-脒基哌嗪硫酸酯，該混合物攪拌10分鐘，然后，加到溶液B中去。在攪拌下使混合物回流6小時(shí)，并放置過夜和在真空下除去溶劑。然后，用稀鹽酸萃取殘余物，使其大部分溶解。溶液用乙醚萃取三次，接著中的水相，它是在過夜中沉淀出固化了的膠體;重量30g。將其在含有脫色碳的50%乙醇中多次結(jié)晶，為了形成晶體需要很緩慢的冷卻;mp.137℃。
對于C15H17Cl2N5的元素分析;
計(jì)算值C，53.27;H，5.07;N，20.71;
實(shí)驗(yàn)值C，53.58;H，5.14;N，20.40實(shí)施例282，4-二氨基-5-(2，5-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶的合成此化合物按照類似于實(shí)施例14的方法，從2，5-二氯芐醇(LancasterSynthesis，48.26g)來制備，得到標(biāo)題化合物3.85gms，mp.215-217℃實(shí)施例292，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶的制備將鹽酸胍(3.20g)加入到乙醇鈉(至少含有848mg鈉)的乙醇溶液中(52ml)。將得到的白色懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。加入由實(shí)施例3.2而得到的烯醇醚(4.40g)，然后，對得到的混合液在回流下攪拌3.5小時(shí)。在冷卻之后，過濾懸浮液，并在真空下，將濾液蒸發(fā)至干。在硅膠色譜上用CHCl3至3%的MeOH-CHCl3洗脫，而得到的目的產(chǎn)物，用乙醚研制和在真空下干燥。產(chǎn)量＝2.01g，mp.246-249℃
實(shí)施例304-氨基-5-(3-溴苯基)-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶的合成將3-溴苯乙腈(Aldrich，7.85g)和乙酸乙酯(3.52g)加入到NaOEt(至少含0.92g鈉)在乙醇(75ml)的溶液中。該混合物在回流下加熱6小時(shí)。在冷卻之后，濃縮混合物并將殘余物溶解在水中。用乙醚洗滌水相，用2NHCl酸化和用乙醚萃取。收集萃取液，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，得到3.8g，mp.97-103℃將得到的丙酮(3.7g)、乙二醇(5ml)和對甲苯磺酸(100mg)在Dean和Stark裝置中，在甲苯(100ml)液中，回流條件下加熱3.5小時(shí)?；旌衔锢鋮s，濃縮并且將水加入到殘余物中。產(chǎn)物用乙醚萃取并收集萃取液，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，得到4.03g，mp.68-71℃。
向NaOEt(鈉含量至少0.28g)的乙醇溶液(30ml)中，加入N-甲基哌嗪甲脒基氫碘化物(2.7g)。在攪拌10分鐘后，加入酮縮醇(1.41g)，并且將該混合物在回流下攪拌4小時(shí)。冷卻后，過濾懸浮液，并濃縮濾液。殘余物用SiO2凝膠色譜，和用10%MeOH/CHCl3洗脫，進(jìn)行提純后，得到所需的產(chǎn)物0.48g，mp.120-122℃。
實(shí)施例312，4-二氨基-5-(1-萘基)-6-三氟甲基嘧啶的合成此化合物用類似于制備實(shí)施例14化合物的方法，從1-萘乙腈(Aldrich，10gms)，來制備，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量為0.69gms)，mp.224-226℃。
實(shí)施例322-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二氯嘧啶的制備1.2，4-二氯苯乙酸乙酯將2，4-二氯苯乙腈(27.9g，150mmol)懸浮在2NNaOH(400ml)中，并且將該混合物回流4小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物用乙醚(2×200ml)萃取，并酸化到PH值為3，然后，過濾出固體并干燥(22g，70%)。
將產(chǎn)物(20g)溶解在EtOH(300ml)中，并小心地加入硫酸(5ml)。將混合物回流7小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻后的反應(yīng)混合物，并且殘余物分配在CH2Cl2和水中(都為30ml)。有機(jī)層用飽和的NaHCO3溶液(200ml)萃取，用水(100ml)洗滌，干燥和在真空下蒸發(fā)后，得到油狀的2，4-二氯苯乙酸乙酯(22.2g，89.5%)。
2.2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯在攪拌下，將鈉(1.86g，0.081M)分批地加入到無水酒精中(150ml)。在所有的鈉溶解后，滴加2，4-二氯苯乙酸乙酯(20g)在碳酸二乙酯(50ml)中的溶液。加熱反應(yīng)混合物直到EtOH蒸出?？刂萍恿纤俣仁蛊涞扔谡舫鏊俣?。在添加完畢后，反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱和蒸餾4小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物分配在水(300ml)和EtOAC(300ml)之中，并且干燥有機(jī)層，在真空下蒸發(fā)，得到黃色的油狀物(21g，85%)。
3.2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二羥基嘧啶將鈉(4.52g，0.196M)分批地加入到乙醇(150ml)中。在所有的鈉溶解后，加入鹽酸胍(12.44g，0.13M)，接著加入2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯(20g，0.0655M)。混合物回流6小時(shí)，在減壓下除去EtOH，并且殘余物分配在2NNaOH(400ml)和EtOAC(400ml)當(dāng)中。在冷卻下，用濃鹽酸酸化水溶液層，然后，過濾沉淀的固體和干燥。(11g，62%)。
4.2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二氯嘧啶將2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二羥基嘧啶(10g)、磷酰氯(100ml)和二甲基苯胺(1.5ml)的混合物回流6小時(shí)，然后將冷卻后的反應(yīng)混合物小心地加入碎冰中并過濾出不溶的固體，然后用2NHCl洗滌，繼而用水。將所得的固體再次懸浮在水中，并在冷卻下中和(0.88NH4OH)，和在室溫下將混合物放置過夜。過濾出不溶固體，干燥和用閃蒸柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(2.5g，22%)，mp.211-213℃。微量分析計(jì)算值C，38.83;H，1.6;N，13.59;
實(shí)驗(yàn)值C，38.59;H，1.53;N，13.40;
實(shí)施例332，4-二氨基-6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-嘧啶的合成將2-氨基-5-(2，4-二氨苯基)-4，6-二氯嘧啶(0.5g)(實(shí)施例32)用氨(20ml)飽和了的EtOH和銅粉(0.05g)的混合物，在高壓釜中，180℃下，加熱18小時(shí)。過濾冷卻后的反應(yīng)混合物、蒸發(fā)并用閃蒸柱色譜提純殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.12，25%)，mp.219℃微量分析計(jì)算值C，40.82;H，2.55;N，19.05;
實(shí)驗(yàn)值C，41.27;H，2.46;N，18.74;
實(shí)施例342-氨基-4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲硫基嘧啶的合成將2-氨基-5-(2，4-二氯苯基)-4，6-二氯嘧啶(0.5g)(實(shí)施例32)，THF(15ml)，甲硫醇鈉鹽(0.113g)，銅粉(0.05g)和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.1g)的混合物，在高壓釜中，180℃下，加熱18小時(shí)。然后將冷卻后的反應(yīng)混合物過濾、蒸發(fā)和用閃蒸柱色譜提純由此得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.262g，52%)，mp.201-202℃(軟化點(diǎn)196℃)。
微量分析計(jì)算值C，41.19;H，2.50;N，13.10;
實(shí)驗(yàn)值C，41.10;H，2.53;N，12.77;
實(shí)施例352，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲硫基嘧啶的合成將2-氨基-4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲硫基嘧啶(0.5g)(實(shí)施例32)、用氨飽和了的EtOH(20ml)、銅粉(0.05g)和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.01g)的混合物在高壓釜中，180℃下加熱18小時(shí)。過濾冷卻后的反應(yīng)混合物，蒸發(fā)，并用閃蒸柱色譜提純殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.11g，23.5%)，mp.191-192℃微量分析計(jì)算值對于0.2水合物C，43.33;H，3.41;N，18.38實(shí)驗(yàn)值C，43.37;H，3.23;N，18.33實(shí)施例364-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶a.3，5-二氯苯乙腈將3，5-二氯芐醇(Aldrich，25g)，亞硫酰氯(100ml)和DMF(0.5ml)的混合物進(jìn)行攪拌，并回流4小時(shí)。在冷卻后，在真空下濃縮混合物，殘余物用乙醚處理，用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和在真空下濃縮，得到淺黃色固體的3，5-二氯芐基氯28g，它不需要進(jìn)一步提純，mp.32-36℃。
將KCN(27.5g)和四丁基硫酸氫銨(2.38g)在水(110ml)的混合物加入到激烈攪拌的3.5-二氯芐基氯(28g)在二氯甲烷(150ml)的溶液中。在室溫下攪拌22小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋混合物，用水洗滌有機(jī)相和在真空下濃縮，剩下油狀物。用甲苯通過二氧化硅過濾，接著濃縮，然后，用己烷研制，得到無色固體的目的產(chǎn)物15.8g，mp.31-32℃。
b.4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶在5分鐘內(nèi)向攪拌的NaOEt(鈉含量大于0.69g)在乙醇的(25ml)回流液中，加入3.5-二氯苯乙腈(9.3g)和乙酸乙酯(3.3g)在無水二甲氧乙烷(10ml)中的混合物中。在回流下攪拌4小時(shí)后，混合物在冰上冷卻，用乙酸酸化，傾入冷水中，并且用二氯甲烷萃取。用水洗滌合并的萃取液并濃縮，得到油狀物。用己烷研制得到2-(3，5-二氯苯基)-3-氧代丁腈，它是無色的固體(4.15g)。
向?；译?4.1g)的乙醚(100ml)溶液中，分批加入過量的重氮甲烷的乙醚溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)后，在真空下濃縮，得到烯醇醚。
向攪拌的NaOEt(鈉含量大于0.72g)在乙醇(25ml)的溶液中，加入N-甲基哌嗪甲脒氫碘化合物(7.29g)。在10分鐘后，加入上述烯醇醚在乙醇(25ml)的溶液，然后攪拌，并回流4.5小時(shí)。冷卻后，在真空下蒸出溶劑，并且殘余物用2NNaOH(50ml)振混。過濾出固體，用水洗，用空氣干燥，并用色層分離(硅膠1∶9 MeOH∶CHCl3)，得到目的產(chǎn)物，它是無色的固體，1.6g，mp.164-166℃。
實(shí)施例372，4-二氨基-5-(2，5-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制備此化合物可用類似于制備實(shí)施例6化合物的方法，從2.5-二氯芐醇(LancasterSynthesis)來制備。mp.226-228℃TLC(SiO2∶CHCl3/MeOH，9∶1)Rf＝0.24。
實(shí)施例382，4-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)-6-三氟甲基-嘧啶的制備此化合物可用類似于制備實(shí)施例4化合物的方法，從3，4-二氯苯乙腈(Aldrich)來制備。mp.252-254.5℃TLC(SiO2;甲醇/氯仿，1∶9)Rf＝0.38。
實(shí)施例392，4-二氨基-5-(2，3-二氯-4-硝基苯基)嘧啶此化合物可用類似于制備實(shí)施例5化合物的方法，從2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶(實(shí)施例21)來制備。反應(yīng)的結(jié)果得到了標(biāo)題化合物的4-硝基和5-硝基衍生物的混合物，然后，用柱色譜(SiO2，EtOAC)分離，mp.237-9℃。用這種方法也可得到2，4-二氨基-5-(2，3-二氯-5-硝基苯基)嘧啶，mp.264-6℃。
實(shí)施例402，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-(二乙氧基甲基)嘧啶的制備此化合物類似于制備2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-(二乙氧甲基)嘧啶(實(shí)施例18.1)的方法，從2，4-二氯苯乙腈來制備，mp.225℃。
實(shí)施例412，4-二氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制備此化合物用類似于制備實(shí)施例6化合物的方法，從3，5-二氯苯乙腈(Aldrich)來制備。mp.242-244℃。
實(shí)施例422，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三氟甲基嘧啶N-氧化物的制備此化合物通過實(shí)施例14的化合物與MCPBA在CHCl3中，室溫下反應(yīng)來制備，mp.275-278℃。
實(shí)施例432，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-三溴甲基嘧啶的制備此化合物通過實(shí)施例15的化合物與過量的溴和醋酸鈉，在乙酸中，回流下反應(yīng)來制備。標(biāo)題化合物用柱色譜從含有實(shí)施例75化合物的混合物中分離出來。mp.210℃(分解)。
實(shí)施例442，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶的制備此化合物按照類似于實(shí)施例2的方法，從2，4-二氯苯乙腈制備，mp.183-185℃，在TLC上的單點(diǎn)。
實(shí)施例452，4-二氨基-5-(2，6-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制備此化合物按照類似于實(shí)施例6的方法，從2，6-二氯苯乙腈(Aldrich)制備，mp.250℃實(shí)施例462，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-6-甲醛的制備此化合物用類似于制備實(shí)施例18.2化合物的方法，從實(shí)施例40的化合物來制備，mp＞350℃。
實(shí)施例472，4-二氨基-5-(2，3-二氯-4-硝基苯基)-6-甲基嘧啶的制備此化合物用類似于制備實(shí)施例39化合物的方法從實(shí)施例15的化合物來制備，mp.265℃。也可以從這個(gè)反應(yīng)中得到2，4-二氨基-5-(2，3-二氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶實(shí)施例482，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-肟基甲基嘧啶的制備此化合物通過實(shí)施例46的化合物與鹽酸胲在甲醇中反應(yīng)來制備。mp.260-5℃。
實(shí)施例492，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-羥甲基嘧啶的制備此化合物用類似于制備實(shí)施例18.3化合物的方法，從實(shí)施例46的化合物來制備，mp.169-171℃。
實(shí)施例502，4-二氨基-5-(2，3，4-三氯苯基)-6-甲基嘧啶的制備此化合物可通過實(shí)施例47的化合物還原成胺(ptO2、H2、ACOH)，形成偶氮鹽(NaNO2、H2SO4)，然后與CuCl反應(yīng)(如實(shí)施例57)而得到。在275℃升華，均勻在TLC上(甲醇/氯仿，1∶9)Rf＝0.36.
實(shí)施例512，4-二氨基-5-(2，6-二氯苯基)-6-甲氧基甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例2的方法，從2，6-二氯苯乙腈(Aldrich)來制備，mp.204-207℃。
實(shí)施例522，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-三氯甲基嘧啶的制備此化合物可由實(shí)施例6化合物與NCS在ACOH中，100℃下(AIBN作為催化劑)來制備，mp.226-227℃。
實(shí)施例532，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶1.2，4-二氨基-6-溴甲基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶將2，4-二氨基-6-芐氧甲基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶(實(shí)施例26)(6.5g)溶解在47%氫溴酸在乙酸(75ml)的溶液中，并且對該混合物攪拌，在100℃下加熱6小小時(shí)。在室溫下靜置過夜后，過濾出二氫溴化物鹽，用乙醚洗滌，在真空下干燥，得到6g。
向攪拌的二氫溴化物鹽(0.43g)在二甲基亞砜(4ml)的溶液中，滴加碳酸氫鈉(0.84g)的水(10ml)中的溶液。30分鐘后，過濾出沉淀，用水洗滌，然后用醚洗滌并在真空下干燥，得到0.26g，mp.＞270℃(分解)。
2.2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶向2，4-二氨基-6-溴甲基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶(1.04g)在環(huán)丁砜(4.5ml)的溶液中加入氟化銫(1g)。攪拌混合物，并在100℃下攪拌4小時(shí)，冷卻，用水稀釋，再用氯仿萃取。用水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)和在真空下濃縮。殘余物用色譜分離(硅膠19∶1∶0.1，二氯甲烷/甲醇/三乙胺)，得到的化合物從乙醇重結(jié)晶的標(biāo)題化合物。最后得到0.19g，mp.210-211℃。
實(shí)施例542，4-二氨基-5-[2-氯-5-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基]-6-甲基嘧啶的制備1.2，4-二氨基-5-(2-氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶向2，4-二氨基-5-(2-氯苯基)-6-甲基嘧啶(11.84g)(實(shí)施例22)在濃H2SO4(100ml)的溶液中，加入硝酸鉀(5.1g)，室溫下攪拌90分鐘后，將溶液傾入到冰水中，并用10NNaOH堿化。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，得到13.9g，236-240℃。
2.2，4-二氨基-5-(5-氨基-2-氯苯基)-6-甲基嘧啶2，4-二氨基-5-(2-氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶(13.9g)在乙酸(500ml)中的溶液在氫氣氛下，PtO2(0.28g)存在下被還原。通過白色硅藻土載體過濾混合物，濃縮濾液。用飽和的NaHCO3溶液中和殘余物，然后產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取、收集、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。在SiO2凝膠色譜上分離，用CHCl3，再用40%MeOH/CHCl3洗脫，得到目的產(chǎn)物，6g，mp.117-121℃。
3.2，4-二氨基-5-(2-氯-5-N，N-二甲基氨磺酰苯基)-6-甲基嘧啶將2，4-二氨基-5-(5-氨基-2-氯苯基)-6-甲基嘧啶(0.25g)溶解在水(0.8ml)和濃HCl(0.5ml)中。向冷卻后的溶液(低于10℃)加入硝酸鈉(0.07g)在水(0.5ml)中的溶液。室溫下攪拌2小時(shí)后，將溶液冷卻到5℃。加入氯化銅(0.05g)和5.14M SO2在乙酸(0.97ml)中的溶液并且在5℃下攪拌反應(yīng)物一夜。過濾混合物，用水洗滌，得到磺酰氯0.23g。
將磺酰氯(0.16g)溶解在THF(2ml)中，加入含水的二甲胺(2ml)。在攪拌下過夜后，用水稀釋溶液，用乙酸乙酯萃取、收集、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。在SiO2凝膠色譜上分離，用2% MeOH/CHCl3洗脫，得到目的產(chǎn)物0.047g，mp283-285℃。
實(shí)施例552，4-二氨基-5-(3，5-二氯苯基)-6-甲氧甲基嘧啶的制備此化合物用類似于制備實(shí)施例2化合物的方法從3，5-二氯苯乙腈制備，mp.228-230℃。
實(shí)施例562，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-羥基嘧啶的制備1.2-氰基-2-(2，3-二氯苯基)乙酸乙酯在攪拌下，將鈉(1.2g)分批地加到乙醇中(50ml)。在鈉溶解后，再將2，3-二氯苯乙腈(9.4g)在碳酸二乙酯(25ml)的溶液滴加到該溶液中。加熱反應(yīng)混合物直到EtOH蒸出為止?？刂萍尤胨俾室员闶顾扔谡舫龅乃俾省＜尤胪瓿珊?，加熱反應(yīng)混合物，并蒸餾4小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物被分配在水和EtOAC(每300ml)中。干燥有機(jī)層并在真空下蒸發(fā)，用閃蒸柱色譜提純殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(5g，39%)。
2.2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-羥基嘧啶在攪拌下，將Na(1.2g，0.052mol)分批地加入到無水乙醇(50ml)中。在鈉溶解后，加入鹽酸胍(3.69g，0.039mol)，繼而加入2-氰基-2-(2，3-二氯苯基)乙酸乙酯(5g，0.0195mol)。將混合物回流8小時(shí)，在減壓下除去EtOH，和殘余物分配在EtOAC和水中。用2NNaOH萃取EtOAC層，并且用2NHCl，在冷卻下中和萃取物。過濾出沉淀固體、干燥、得到標(biāo)題化合物。(0.22g)，mp.275℃(分解)。
微量分析計(jì)算值對于0.25水合物C，43.56;H，3.09;N，20.33;
實(shí)驗(yàn)值C，43.76;H，3.09;N，20.03。
實(shí)施例572，4-二氨基-5-(2，4，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶的合成a.2-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丁腈的制備將2，4-二氯苯乙腈(30.00gms，161mmol)(Aldrich)在無水乙酸乙酯(36ml)中的溶液滴加到乙醇鈉的乙醇溶液中，該溶液是就地從鈉金屬(4.90g，213mmol)和無水乙醇(60ml)配制而成的。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，使其在室溫下靜置過夜和蒸發(fā)出乙醇。將得到的黃色固體溶解在水中，并用乙醚二次萃取該溶液。急冷含水層，用鹽酸酸化。粗產(chǎn)物用乙醚萃取，得到23.31g白色固體。
b.2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制備使用迪安-斯達(dá)克榻分水器將粗的2-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-丁腈(23.24gs)在無水甲苯(400ml)的溶液與乙二醇(280ml)和對甲苯磺酸(8.00g，42mmol)，回流4小時(shí)。冷卻后，用飽和NaHCO3洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)出溶劑，剩下固體(24.0gm)。
微粒鹽酸胍(19.1g，200mmol)加入到乙醇鈉的乙醇溶液中，該溶液是就地由金屬鈉(5.0g，218mmol)在無水乙醇(500ml)中配制的。將酮縮醇(25.0g，92mmol)在無水乙醇(10ml)的溶液加入到胍溶液中。將混合物回流2小時(shí)并使其在室溫下靜置過夜。蒸發(fā)出乙醇，并且粗產(chǎn)物從熱丙酮中重結(jié)晶，得到17.23g產(chǎn)物，mp.222-222.5℃。
c.2，4-二氨基-5-(2，4-二氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶的制備將微粒硝酸鉀(6.5g64mmol)加入到2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶(17.23g，64mmol)在濃硫酸(150ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。然后，將反應(yīng)混合物加到碳酸氫鈉和冰中。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，除去乙酸乙酯后，得到黃色固體(30.86g)。粗產(chǎn)物的一部分(7.0g)通過硅膠閃蒸色譜柱，并用乙酸乙酯洗脫，得到純產(chǎn)物(4.81g)。
d.2，4-二氨基-5-(5-氨基-2，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶的制備將2，4-二氨基-5-(2，4-二氯-5-硝基苯基)-6-甲基嘧啶(4.80g，15mmol)溶解在冰醋酸中(18ml)。該溶液和10mg的亞當(dāng)斯催化劑，在氫氣氛下，室溫下攪拌4小時(shí)。過濾出催化劑并蒸出醋酸。將得到的無色液體溶解在乙酸乙酯中，并用水洗滌3次。在蒸發(fā)出乙酸乙酯后，得到白色固體(2.64g，9mmol)。
e.2，4-二氨基-5-(2，4，5-三氯苯基)-6-甲基嘧啶的制備將2，4-二氨基-5-(5-氨基-2，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶(1.95g，7mmol)溶解在濃鹽酸(3.6ml)和水(6ml)的混合物中。使溫度降至10℃。將急冷的硝酸鈉0.50g，7mmol)水溶液滴加進(jìn)去，保持在10℃的溫度下。在把該混合物滴加到氯化銅(1.7g，17mmol)的濃鹽酸(50ml)冷溶液之前，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后急冷。沉淀出灰色固體，過濾并干燥。粗產(chǎn)物(2.30g)溶解在乙酸乙酯中，并用氫氧化銨洗滌2次，用鹽水洗滌一次。在蒸發(fā)出乙酸乙酯后，得到不很白的固體(2.04g)。從10%甲醇的氯仿中重結(jié)晶后得到純凈產(chǎn)物(0.55g，2mmol)mp.262℃(分解)。
實(shí)施例584-氨基-2-N-乙氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶的合成向NaOEt(鈉含量大于0.1g)在乙醇(10ml)中的溶液中加入乙基胍硫酸酯(1g)(Aldrich)。攪拌10分鐘后，加入烯醇醚(實(shí)施例3，2)(0.486g)，并且混合物在回流下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)物在室溫下放置過夜，然后過濾。濃縮濾液，殘余物用SiO2，凝膠柱色譜提純，使用CHCl3洗脫，得到目的產(chǎn)物，0.11g，mp.149-152℃。
實(shí)施例592，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氰基甲基-嘧啶此化合物2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-溴甲基-嘧啶(實(shí)施例53)與氰化鈉在DMF中，室溫下反應(yīng)來制備，mp.249-251℃。
實(shí)施例602，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-二甲基氨甲基嘧啶此化合物由2，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-溴甲基-嘧啶(實(shí)施例53)與二甲胺，在乙醇中，室溫下反應(yīng)來制備，mp.170-172℃。
實(shí)施例612，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氰基嘧啶此化合物由實(shí)施例48的化合物與三氟乙酸酐在吡啶中反應(yīng)來制備，mp.249℃。
實(shí)施例622，4-二氨基-5-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例15化合物的方法由2-氯-4-氟苯乙腈來制備，而該化合物本身是由2-氯-4-氟甲苯來制備的m.p.238℃。
實(shí)施例632，4-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)-6-甲氧甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例2化合物的方法，由3，4-二氯苯乙腈(Aldrich)來制備，mp.204-206℃。
實(shí)施例642，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-乙基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例15化合物的方法，由丙酸乙酯來制備，mp.228-230℃。
實(shí)施例652，4-二氨基-5-(2，4-二氟苯基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例6化合物的方法，由2，4-二氟苯乙腈(Aldrich)來制備，mp.291-296℃。
實(shí)施例662，4-二氨基-5-(2-萘基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例6化合物的方法，由2-萘乙腈(Aldrich)來制備，mp.221-222℃。
實(shí)施例672，4-二氨基-5-(1-萘基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例6化合物的方法，由1-萘乙腈(Aldrich)來制備，mp.224-225℃。
實(shí)施例682-羥基-4-氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶此化合物由實(shí)施例21的化合物與硝酸鈉，在1N H2SO4中，回流條件下反應(yīng)來制備的，得到標(biāo)題化合物與實(shí)施例21B、d化合物的混合物。用柱色譜分離出標(biāo)題化合物，mp.330-334℃。
實(shí)施例692-氨基-4-乙氧基-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲硫基嘧啶此化合物由實(shí)施例32.4的化合物通過與甲硫醇鈉鹽在乙醇中反應(yīng)來制備，mp.123-124℃。
實(shí)施例702，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-羥甲基嘧啶此化合物由實(shí)施例2的化合物與三甲基硅碘化物在環(huán)丁砜中，80℃下反應(yīng)來制備，mp.101-105℃。
實(shí)施例712，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-氟甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例18的化合物的方法，由2，4-二氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)-6-羥甲基-嘧啶來制備，mp.215-217℃。
實(shí)施例722，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)-6-氨基甲酰基嘧啶此化合物由實(shí)施例61的化合物與濃硫酸在室溫下反應(yīng)來制備，mp.298-299℃。
實(shí)施例732，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-6-羧酸此化合物由實(shí)施例46化合物與高錳酸鉀反應(yīng)而制備，mp.227℃。
實(shí)施例742，4-二氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-6-羧酸乙酯此化合物由實(shí)施例73的化合物，在濃硫硫酸存在下，在甲醇中回流來制備，mp.177.5℃。
實(shí)施例752，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-二溴甲基嘧啶此化合物由實(shí)施例15的化合物與2當(dāng)量的NBS在CCl4中，并以AIBN作為引發(fā)劑進(jìn)行反應(yīng)來制備的。標(biāo)題化合物，通過柱色譜從含有實(shí)施例43的混合物中分離出來，mp.270℃(分解)。
實(shí)施例762-二甲氨基-4-氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例10化合物的方法，由2，4-二氯苯乙腈(Aldrich)來制備，mp.151℃。
實(shí)施例772-二甲氨基-4-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例13化合物的方法，由3，4-二氯苯乙腈來制備實(shí)施例782-N-哌啶基-4-氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例76化合物的方法，從1-哌啶羧脒硫酸酯(Bader)來制備，mp.169℃。
實(shí)施例794-氨基-2-N-甲氨基-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例58的化合物的方法，由1-甲基-鹽酸胍(Aldrich)來制備，mp.155-157℃。
實(shí)施例802，4-二氨基-5-(2-氯-5-溴苯基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例54化合物的方法，通過重氮鹽與溴化亞銅反應(yīng)來制備，mp.212-216℃。
實(shí)施例812，4-二氨基-5-(2-氯-5-碘苯基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例54化合物的方法，通過重氮鹽與碘化鉀反應(yīng)來制備，mp.232-234℃。
實(shí)施例822，4-二氨基-5-(2-氯-5-氰基苯基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例54化合物的方法，通過重氮鹽與氰化亞銅的反應(yīng)來制備，mp.239-241℃。
實(shí)施例832，4-二氨基-5-(2-氯-5-氟苯基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例54化合物的方法，通過四氟硼酸重氮鹽來制備，mp.195-197℃。
實(shí)施例842，4-二氨基-5-(2-氯-5-甲硫苯基)-6-甲基嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例54化合物的方法，通過重氮鹽與甲硫醇，在銅粉存在下反應(yīng)來制備，mp.194-198℃。
實(shí)施例852-氨基-4，6-二(甲硫基)-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶此化合物由實(shí)施例32.4化合物與甲醇中的甲硫醇鈉鹽，在三[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]胺和銅粉的存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備，mp.164-165℃。
實(shí)施例862，4-二氨基-5-(2-氯-5-甲磺酰氨基苯基)-6-甲基嘧啶此化合物可用實(shí)施例54的方法，由2，4-二氨基-5-(2-氯-5-氨基苯基)-6-甲基嘧啶通過與甲磺酰氯在吡啶中反應(yīng)來制備mp.234-240℃。
實(shí)施例872，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-1-甲基嘧啶碘化物此化合物由實(shí)施例21的化合物和碘代甲烷來制備，mp.280-284℃。
實(shí)施例882-氨基-4-甲氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例21B.g化合物的方法，通過與甲胺在甲醇中反應(yīng)來制備，mp.233-237℃。
實(shí)施例892-氨基-4-二甲氨基-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶氫氯化物此化合物用類似于制備實(shí)施例21B.g化合物的方法，通過與二甲胺在甲醇中反應(yīng)，然后繼續(xù)轉(zhuǎn)化成氫氯化物的鹽來制備，mp.295-300℃。
實(shí)施例902-氨基-4-氯-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶此化合物用類似于制備實(shí)施例21B、f化合物的方法，由5-(2，4-二氯苯基)異胞嘧啶來制備，mp.215-216℃。
實(shí)施例912-氨基-4-甲氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶此化合物由實(shí)施例90化合物，通過與甲胺在乙醇中反應(yīng)來制備，mp.189-90℃。
實(shí)施例922-氨基-4-二甲氨基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶氫氯化物此化合物由實(shí)施例90化合物，通過與二甲胺在甲醇中反應(yīng)，并接著轉(zhuǎn)化成氫氯化物鹽來制備，mp.297-301℃。
實(shí)施例932-氨基-4-哌啶子基-5-(2，4-二氯苯基)嘧啶氫氯化物此化合物由實(shí)施例90的化合物，通過與哌啶在乙醇中反應(yīng)，并接著生成氫氯化物鹽來制備，mp.303℃(分解)。
在式(1)中優(yōu)選的化合物是上述實(shí)施例1、2、3、4、14和16的嘧啶及它們的結(jié)合鹽(特別是藥物可接受的鹽);這些堿分別具有以下的二維結(jié)構(gòu)。


1H NMR數(shù)據(jù)(δ)表實(shí)施例號(hào)溶劑測定值1 CDCl37.56(d,1H),7.18(游離堿)(d,1H),4.65-4.50(br.s,2H),3.88(t,4H),2.5(t,4H),2.36(s,3H)2 DMSO-d63.06(s,3H,-OMe),3.8(d,1H,J12.5Hz,-CH2OMe),3.9(d,1H,J12.5Hz,-CH2OMe),5.98(br.s,2H,-NH2),6.1(br.s,2H,-NH2),7.32(d,1H,J2.5Hz,6'-H),7.78(d,1H,J2.5Hz,4'-H)3 DMSO-d67.8(d,1H),7.65(s,(游離堿)1H),7.36(d,1H),6.33-6.23(brs,2H),3.68(t,4H),2.32(t,4H),2.2(s,3H)4 DMSO-d66.40(s,2H),6.55(s,2H),7.35(s,1H),7.80(s,1H)
5 DMSO-d68.6(s,1H),7.49(s,1H),6.4-6.3(br.s,2H),6.25-6.15(br.
s,2H)6 DMSO-d61.70(s,3H),5.75(s,2H),5.90(s,2H),7.30(s,1H),7.75(s,1H)7 CDCl37.55(d,1H),7.18(d,1H),4.75-4.58(br.s,2H),3.9-3.7(m,8H)8 CDCl37.55(d,1H),7.18(d,1H),4.56-4.50(br.s,2H),3.2(s,6H)9 DMSO-d67.79(d,1H),7.67(s,1H),7.36(d,1H),6.47-6.27(br.s,2H),3.72-3.57(m,8H)10 DMSO-d67.78(d,1H),7.64(s,1H),7.35(d,1H),3.08(s,6H)
11 CDCl37.51(d,1H),7.17((d,1H),4.40-4.22(br.s,2H),3.82(t,4H),2.48(t,4H),2.34(s,3H),2.0(s,3H)12 DMSO-d68.28(s,1H),6.18-6.04(br.d,4H),2.1(s,3H)13 CDCl37.51(d,1H),7.18(d,1H),4.36-4.22(br.s,2H),3.16(s,6H),2.0(s,3H)14 DMSO-d66.10(s,2H),6.45(s,2H),7.15(d,1H),7.30(t,1H),7.55(d,1H)15 DMSO-d61.70(s,3H),5.60(s,2H),5.80(s,2H),7.15(d,1H),7.30(t,1H),7.55(d,1H)16 DMSO-d63.04(s,3H,-OMe),3.76(d,1H,J12Hz,-CH2OMe)3.85(d,1H,
J12Hz,-OCH2OMe),5.84(br.s,2H,-NH2)6.05(br.s,2H,-NH2),7.22(dd,1H,J7.5,1.5Hz,6'-H),7.38(dd,1H,J7.5Hz,5'-H),7.6(dd,1HJ7.5,1.5Hz,4'-H)17 DMSO-d67.3-8.0(m,8H),6.0-6.1(br.s,2H),5.2-5.4(br.s,2H)18 DMSO-d64.75(2xdd,2H,J47.15Hz,-CH2F),5.95(br.s,2H,-NH2)6.15(br.s,2H,-NH2),7.25(dd,1H,J7.5,1.0Hz,6'-H),7.39(dd,1H,J7.5Hz),7.64(dd,1H,J7.5,1.0Hz)
19 DMSO-d64.4(d,1H,J12Hz,-CH2OPh),4.52(d,1H,J12Hz,-CH2OPh),5.92(br.s,2H,-NH2),6.12(br.s,2H,-NH2),6.69(dd,1H,J7.5,1.0Hz,6'-H),6.85(dd,1H,J7.5Hz,5'-H),7.10-7.35(m,5H,-OPh),7.55(dd,1H,J7.5,1.0Hz,4'-H)21 DMSO-d67.52(s,1H),7.15-7.75(m,3H),6.02(br.
s,4H,2x-NH2)25 DMSO-d66.07(s,2H),6.25(s,2H),7.25(d,1H),7.45(d,1H),7.63(s,1H)26 DMSO-d63.88(d,1H,J11Hz),4.0(d,1H,J11Hz),4.3(s,2H),5.9(br.
s,2H),6.1(br.s,2H),7.05-7.2(m,2H),7.2-7.35(m,4H),7.4(dd,1H,J8,2.5Hz),7.62(d,1H,J2.5Hz)28 DMSO-d66.25(s,2H),6.50(s,2H),7.30(s,1H),7.40(d,1H),7.50(d,1H)29 DMSO-d65.85(s,2H),6.1(s,2H),7.25(s,1H),7.45(s,1H),7.7(s,1H)30 CDCl37.53-7.12(m,4H),4.48-4.30(br.s,2H),3.81(t,4H),2.46(t,4H),2.33(s,3H),2.03(s,3H)32 CDCl37.38(d,1H),7.2(dd,1H),7.08(d,1H),8.2(br.s,2H)33 DMSO-d67.7(d,1H),7.48(dd,1H),7.29(d,1H),6.45(br.s,2H),6.2(br.s,2H)34 CDCl37.5(d,1H),7.35(dd,
1H),7.18(d,1H),5.25(br.s,2H),2.44(s,3H)35 CDCl37.52(d,1H),7.32(dd,1H),7.21(d,1H),5.08(br.s,2H),4.66(br.s,2H),2.42(s,3H) 56 DMSO-d67.58(dd,1H),7.45(dd,1H),7.35(d,1H),7.24(br.s,1H),3.35(br.s,2H),3.96(br.
s,2H)57 DMSO-d61.8(s,3H),5.8(s,2H),5.95(s,2H),
7.53(s,1H),7.92(s,1H)58 DMSO-d67.78(d,1H),7.59(s,1H),7.36(d,1H),6.60-6.47(br.t,1H),6.25-6.03(br.s,2H),3.25(q,2H),1.1(t,3H)在上述中的符號(hào)作以下簡略s＝單峰;d＝雙峰;dd＝雙重雙峰;t＝三重峰;q＝四重峰;m＝多重峰;br.s＝寬單峰;br.t＝寬三重峰;
藥物活性對于谷氨酸鹽釋放的抑制和鼠肝DHFR的抑制根據(jù)公開在Epilepsia27(5)490-497，1986上的文獻(xiàn)，對于式(1)化合物作用于引起谷氨酸鹽從鼠大腦切片中釋放的藜蘆堿的效果進(jìn)行了測試，該文獻(xiàn)對于抑制DHFR活性的測試是BiochemicalPharmacologyVol.20.PP561-574、1971文獻(xiàn)的改進(jìn)。
其結(jié)果列在表1中，IC50是能夠引起(a)產(chǎn)生谷氨酸鹽釋放的藜蘆堿和(b)DHFR酶的活性50%抑制的化合物的濃度。


毒性試驗(yàn)將實(shí)施例1的化合物通過靜脈注射施用于一組由6個(gè)wistar公鼠和6個(gè)wistar母鼠組成的試驗(yàn)鼠，一天施用一次，劑量最多為15mg/kg/日，當(dāng)劑量為2.5mg/kg/日時(shí)，沒有觀察到反應(yīng)。
用實(shí)施例2的化合物對狗和鼠作試驗(yàn)，當(dāng)劑量為2.5mg/kg/日時(shí)，在鼠上沒有發(fā)現(xiàn)反應(yīng)，當(dāng)劑量為14mg/kg/日時(shí)，在狗上未發(fā)現(xiàn)反應(yīng)。
藥物制劑實(shí)施例片劑組分A實(shí)施例1的化合物150mg)乳糖200mg)玉米淀粉50mg)聚乙烯基吡咯烷酮4mg)硬脂酸鎂4mg))＝每片的含量將藥物與乳糖和淀粉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液研成微粒，干燥得到的顆粒并與硬脂酸鎂混合，然后擠壓得到片劑。
B注射劑將實(shí)施例1化合物的鹽溶解在無菌水中作為注射用。
體內(nèi)注射液制劑(Ⅱ)活性組分0.20g無菌的無熱源的磷酸鹽緩沖液(pH9.0)10ml將實(shí)施例1的化合物以鹽的形式在35-40℃下溶解在大部分為磷酸鹽的緩沖溶液中，然后配制到一定的體積，將其通過無菌微孔過濾器進(jìn)行過濾并流入無菌的10ml玻璃瓶中(型號(hào)1)，該玻璃瓶是用無菌塞和密封劑密封的。
以下的例子中，活性化合物可以用式(1)中任何一種化合物或它們的藥物上可接受的鹽。
C膠囊制劑膠囊制劑A制劑A可通過先將各組分混合，然后再將混合后的混合物充填到分成二半的硬膠囊中的方法來制備。
mg/一個(gè)膠囊(a)活性組分250(b)乳糖B.P143(c)淀粉乙醇酸鈉25(d)硬脂酸鎂2420膠囊制劑Bmg/一個(gè)膠囊(a)活性組分250(b)大粒凝膠4000BP350600該膠囊劑可以通過熔融Macrogel4000BP，然后將活性組分分散在熔融溶液中，并立即充填到二半的硬膠囊中的方法來制備。
膠囊制劑B(可控制釋放量的膠囊)
mg/一個(gè)膠囊(a)活性組分250(b)微晶纖維素125(c)乳糖BP125(d)乙基纖維素13513可控制釋放量的膠囊制劑可通過用擠壓機(jī)擠壓混合后的組分(a)～(c)，然后顆?；透稍飻D出物。干燥后的小顆粒被覆上乙基纖維素(d)作為可控制釋放量的外膜，然后充填到分成二半的硬膠囊中。
糖漿制劑活性組分0.2500g山梨糖醇溶液1.5000g甘油1.0000g苯甲酸鈉0.0050g香料0.0125ml純凈水適量至5.0ml將苯甲酸鈉分批地溶解在純凈水中，然后加入山梨糖醇溶液。加入活性組分并使之溶解，得到的溶液與甘油混合。再加入純凈水至所需的體積。
栓劑制劑mg/每一栓劑活性組分(63μm)＊250硬脂、BP(WitepsolH15-DynamitNobel)1770
＊活性組分使用至少有90%粒徑為63μm或更小的粉末。
五分之一的witepsolH15，最高在45℃下，在一個(gè)帶有蒸汽夾套的容器中熔融?；钚越M分通過200μm的篩網(wǎng)過濾，然后加入到熔融基體中，并使用帶有切頭的Silverson使其混合，直到均勻分散為止。保持混合物在45℃，將剩下的witepsolH15加入到懸浮液中，并確保均勻地混合。然后將全部的懸浮液通過250μm的不銹鋼網(wǎng)，并繼續(xù)攪拌和使其溫度降到40℃。在38～40℃的溫度下，將2.02g等分的混合物充填到相應(yīng)的塑料模和載體中，同時(shí)，使栓劑冷卻到室溫。
權(quán)利要求
1.制備如下所示的式(Ⅰ)的一種嘧啶化合物或它的酸加成鹽的方法 式中R1是NH2，N-(C1-C6烷基)氨基或N，N-二(C1-C6烷基)氨基；R2是氨基；R3是氫，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，(C1-C6烷基)硫代(C1-C6烷基)，其中X是羥基C1-C6烷氧基，苯氧基或芐氧基或鹵素的CH2X基；R4，R5分別是鹵素；R6是氫，鹵素，硝基或氨基；R7和R8分別是氫。該方法包括將氯苯基丙烯腈與脒反應(yīng)并分離所形成的如游離堿的嘧啶化合物或它的酸加成鹽，其特征在于(1)將如下所示的式(Ⅱ)化合物 式中L是離去基團(tuán)，Y是氰基，R3，R4，R5，R6，R7和R8的定義如上所述，與如下所示的式(Ⅲ)化合物或它的鹽進(jìn)行反應(yīng) 式中R1的定義如前所述(2)將得到的具有式(Ⅰ)的嘧啶化合物作為游離堿或它的酸加成鹽分離出來，以及(3)任意選擇地將該游離堿轉(zhuǎn)化成它的酸加成鹽或者轉(zhuǎn)化成另一種式(Ⅰ)的嘧啶化合物或它的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中L是C1-4烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是NH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R3是氫，C1-C4烷基，甲氧基甲基，三氟甲基，芐氧基甲基，苯氧基甲基或甲基硫代甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R4和R5是氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是NH2，N-(C1-C6烷基)氨基或N，N-二(C1-C6烷基)氨基;R3是任意選擇地被一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，氫，C1-C6烷氧基或其中的X是羥基，苯氧基，芐氧基或C1-C6烷氧基的CH2X基;R4和R5分別是鹵素;R6是鹵素，氫，硝基或氨基;以及R7和R8兩者都是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是NH2，N-乙基氨基或N，N-二甲基氨基;R3是選自三氟甲基，氫，甲基，芐氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基團(tuán);R4是氯;R5是氯;R6是選自氫，氯和硝基的基團(tuán);R7是氫以及R8是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說的鹽是由下述的酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，檸檬酸，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，琥珀酸，延胡索酸，馬來酸，草酰乙酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲基苯磺酸，苯磺酸或羥乙磺酸。
9.制備如在權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)的一種嘧啶化合物的方法，該方法是通過將氯苯基乙醛與脒反應(yīng)，其特征在于將如下所示的式(Ⅳ)化合物 式中R3至R8和Y的定義如在權(quán)利要求1中所述，與如在權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，以制成權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)的嘧啶的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R1是NH2。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R3是氫，C1-C4烷基，甲氧基甲基，三氟甲基，芐氧基甲基，苯氧基甲基或甲基硫代甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R4和R5是氯。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R1是NH2，N-(C1-C6烷基)氨基或N，N-二(C1-C6烷基)氨基;R3是任意選擇地被一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，氫，C1-C6烷氧基或其中的X是羥基，苯氧基，芐氧基或C1-C6烷氧基的CH2X基;R4和R5分別是鹵素;R6是鹵素，氫，硝基或氨基;以及R7和R8兩者都是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R1是NH2，N-乙基氨基或N，N-二甲基氨基;R3是選自三氟甲基，氫，甲基，芐氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基團(tuán);R4是氯;R5是氯;R6是選自氫，氯和硝基的基團(tuán);R7是氫和R8是氫。
15.制備在權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)的一種嘧啶化合物的方法，該方法是通過將氯苯基乙縮醛與脒反應(yīng)，其特征在于將以下所示的式(Ⅴ)的化合物 式中R3至R8以及Y的定義如權(quán)利要求1中所述，而R10和R11兩者都是烷基或者兩者一起形成式中的R是氫或烷基而n是2至4的整數(shù)的-(C(R)2)n基，與如在權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)從而形成在權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)的嘧啶化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R1是NH2。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R3是氫，C1-C4烷基，甲氧基甲基，三氟甲基，芐氧基甲基，苯氧基甲基或甲基硫代甲基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R4和R5分別是氯。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R1是NH2，N-(C1-C6烷基)氨基或N，N-二(C1-C6烷基)氨基;R3是任意選擇地被一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，氫，C1-C6烷氧基或式中的X是羥基，苯氧基，芐氧基或C1-C6烷氧基的CH2X基;R4和R5分別是鹵素;R6是鹵素，氫，硝基或氨基;以及R7和R8兩者都是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R1是NH2，N-乙基氨基或N，N-二甲基氨基;R3是選自三氟甲基，氫，甲基，芐氧基甲基，甲氧基甲基和甲基硫代甲基的基團(tuán);R4是氯;R5是氯;R6是選自氫，氯和硝基的基團(tuán);R7是氫和R8是氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備具有以上所示的式(I)的嘧啶化合物或它的酸加成鹽方法。式中R
文檔編號(hào)C07D239/00GK1113487SQ9510681
公開日1995年12月20日 申請日期1995年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月7日
發(fā)明者A·A·米勒, M·S·諾布斯, R·M·海德, M·J·利奇 申請人:惠爾康基金會(huì)集團(tuán)公司