專(zhuān)利名稱(chēng)：治療局部缺血和相關(guān)疾病的雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的取代雜環(huán)衍生物，其藥物上可接受的鹽，制備這些化合物的方法及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明化合物是鈣和/或鈉通道拮抗劑，并且可有效地治療局部缺血和其它疾病癥狀，并具有保護(hù)活性以抵御產(chǎn)生大腦局部缺血的一些有害因素。
本發(fā)明化合物是各種氨基的雜環(huán)衍生物，有幾個(gè)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利4,829,065，5,043,447，5,091,428，英國(guó)專(zhuān)利1,434,854和日本專(zhuān)利49,093,379中。
本發(fā)明第一方面涉及下式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽 其中m是0或1；R1是氫，羥基，或低級(jí)烷基；R2是氫，或低級(jí)烷基；R3是 或R2和R3與其連接的氮原子一起代表下式基團(tuán) 其中n是0或1；p是0，1，2或3；q是0或1；R4是氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或任意取代的苯基；R5是任意取代的苯基；X是(CH2)p，或4-哌啶-1-基；Y是CH，CH-O-，CH-S-，或氮；Z是CH2，NH，硫，或氧；及A選自下式基團(tuán) 其中R9是低級(jí)烷基，或任意取代的苯基；R10是氫，或低級(jí)烷基；R11是低級(jí)烷基，或任意取代的芳基；R12是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵，或三氟甲基；及W是氧，硫，或NR15；其中R15是氫，或低級(jí)烷基；條件是R9，R10，R12和其側(cè)鏈不能連接在雜原子上。
本發(fā)明第二方面涉及含有至少一個(gè)式(I)化合物和一種或多種藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明第三方面涉及用式(I)化合物治療哺乳動(dòng)物的某些疾病，這些疾病為通過(guò)直接神經(jīng)元保護(hù)或鈣通道抑制劑，鈉通道抑制劑，或鈣和鈉通道抑制劑治療的疾病，這些疾病包括通過(guò)直接神經(jīng)元保護(hù)治療的疾病如局部和全面性腦缺血，腦缺血包括由神經(jīng)變性引起的缺血，產(chǎn)期窒息，脊柱損傷，末梢神經(jīng)缺血，末梢神經(jīng)損傷，神經(jīng)病患者疼痛，頭損傷，原發(fā)性大腦內(nèi)出血，腦病，癲癇或癲癇神經(jīng)病癥狀，和神經(jīng)病學(xué)疾病如阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病和癡呆；通過(guò)鈣通道抑制劑，鈉通道抑制劑，或鈣和鈉通道抑制劑治療的疾病，這些疾病包括通過(guò)抑制腦血管痙攣和腦血管舒張治療的疾病，如偏頭痛，休克，由蛛網(wǎng)膜下出血引起的痙攣，和由濫用可卡因引起的腦血管缺血；通過(guò)抑制細(xì)胞水腫治療的疾病，如腦水腫和低鈉血腦?。恍难芗膊?，如高血壓，心絞痛，穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛，梗死性心絞痛，心律失常，血栓，心肌梗死，栓塞，充血性心臟衰竭如慢性或急性心力衰竭；由末梢血管疾病引起的小腿缺血的疾病，包括間隙性跛行；以平滑肌痙攣為特征的疾病，包括可逆性氣道阻塞，哮喘，輸尿管痙攣，膀胱痙攣，子宮痙攣，和過(guò)敏性腸綜合征；預(yù)防在外科手術(shù)期間如移植物分流術(shù)，血管造影術(shù)，血管成形術(shù)，移植期間器官保存的血管收縮和/或缺血性組織損傷，高血壓危象，和手術(shù)后高血壓；通過(guò)利尿治療的疾?。缓湍蚨景Y腦?。辉摲椒ò▽⒂行Я康氖?I)化合物或含有式(I)化合物的藥物組合物給藥予哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明第四方面涉及式(I)化合物的制備方法。定義在本文中“烷基”意指支鏈或直鏈含有1-12個(gè)碳原子的飽和烴的單基團(tuán)，如甲基，乙基，丙基，叔-丁基，正-己基，正-辛基，正-壬基等，除非其它說(shuō)明。
“低級(jí)烷基”意指支鏈或直鏈含有1-6個(gè)碳原子的飽和烴的單基團(tuán)，如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔-丁基，丁基，正-己基等，除非其它說(shuō)明。
“環(huán)烷基”意指飽和的單價(jià)單環(huán)含有3-8個(gè)碳原子的烴基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，并可被上述低級(jí)烷基任意取代。
“低級(jí)烷氧基”意指-O-R基團(tuán)，其中R為如上定義的低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵”意指氟、溴、氯或碘，除非其它說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指在所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，[包括，例如，苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃(“THF”)，二甲基甲酰胺(“DMF”)，氯仿(“CHCl3”)，二氯甲烷(或“CH2Cl2”)，乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲乙酮，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔-丁醇，二惡烷，吡啶，等等]。除非有相反的說(shuō)明，在本發(fā)明反應(yīng)中所用溶劑均為惰性溶劑。
堿性氮原子的存在使式(I)化合物形成酸加成鹽?！八幬锷峡山邮艿柠}”意指保持式(I)化合物的生物效力和性質(zhì)的那些鹽，而且它們沒(méi)有其它不希望的生物活性。酸加成鹽可以是與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙二酸，丙酮酸，草酸，蘋(píng)果酸，丙二酸，琥珀酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，水楊酸等等。
本發(fā)明化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心(例如當(dāng)R1不是氫，或當(dāng)q是0及R4是低級(jí)烷基時(shí))并且可以得到外消旋混合物或一種立體異構(gòu)體。通過(guò)在適當(dāng)?shù)暮铣刹襟E拆分中間體的外消旋或非外消旋混合物，或拆分式(I)化合物可以得到一種立體異構(gòu)體。可以理解某種立體異構(gòu)體及某些立體異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物均屬于本發(fā)明的范圍。
術(shù)語(yǔ)“芳基”意指單環(huán)芳香環(huán)，包括碳環(huán)和雜環(huán)。芳基的實(shí)例為苯基，噻吩，呋喃，咪唑，吡啶，嘧啶等等。
“選擇的”或“任意地”意指下面所述的事情或情況發(fā)生或不發(fā)生，說(shuō)明書(shū)中包括的敘述事情或情況的例子發(fā)生或不發(fā)生。例如“任意取代的苯基”或“任意取代的芳基”意指可以被取代基取代或不取代，其中取代基選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，硝基，三氟甲基，和鹵，并且包括所有可能單，二或三取代的苯基。
符號(hào)“Y”定義為CH，CH-O-，CH-S-，或氮。該定義說(shuō)明Y構(gòu)成具有下列結(jié)構(gòu)的環(huán)的一部分
術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括人和所有家養(yǎng)和野生哺乳動(dòng)物，對(duì)此沒(méi)有限制，包括牛，馬，豬，羊，山羊，狗，貓，兔等等。
在此所用術(shù)語(yǔ)“治療”包括對(duì)哺乳動(dòng)物，特別是人的疾病的任何治療，包括(i)對(duì)于易于感染某些疾病但是尚未診斷出患有這類(lèi)疾病的患者進(jìn)行預(yù)防；(ii)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；及(iii)解除疾病，即治愈疾病。
術(shù)語(yǔ)“有效量”意指足以提供治療所述疾病的劑量。該劑量將依據(jù)患者，疾病和治療效果而變化。
本發(fā)明化合物的命名和編號(hào)將在以下說(shuō)明。
當(dāng)A為呋喃，噻吩，或吡咯衍生物時(shí)的式(I)化合物可用下式(IB)化合物表示；并且編號(hào)如下 當(dāng)R9為5-(4-三氟甲基苯基)；R10為3-甲基；W為氧；和側(cè)鏈在2位，其中m為0；R1為氫；和-NR2R3代表下式基團(tuán) 其中p和q為0；R4和R5均為苯基；及Y為碳的式(IB)化合物命名為4-二苯基甲基-1-[(5-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌啶。
當(dāng)A為 時(shí)式(I)化合物可用下式(IDA)表示，并且編號(hào)如下 但是，當(dāng)R11為任意取代的苯基時(shí)，該化合物為二苯基衍生物，并且相應(yīng)編號(hào)如下 因此，當(dāng)R11是4-甲氧基苯基；R12為4-甲基；和側(cè)鏈在3位，其中m為0；R1為氫；和-NR2R3代表下式基團(tuán) 其中p和q為0，R4為氫；R5為2，3，4-三甲氧基苯基時(shí)式(IDA)化合物命名為1-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-[4-甲基-4’-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪。
優(yōu)選的具體化合物在本發(fā)明化合物家族中，一種優(yōu)選的類(lèi)型包括其中A為下列基團(tuán)的式(I)化合物 在這組中優(yōu)選下列化合物R2和R3與其連接的氮原子一起表示下式基團(tuán) 特別是其中m為0，q為0，R1為氫或低級(jí)烷基，R9為任意取代的苯基和R10為低級(jí)烷基。該組中優(yōu)選下列分組化合物p為0，R1為氫，R4和R5均為苯基，更特別是Y為氮。
在這類(lèi)中另一優(yōu)選的組包括下列化合物R2和R3與其連接的氮原子一起表示下式基團(tuán) 特別是其中Z為氧，R4和R5均為苯基。
另一類(lèi)優(yōu)選的為包括A為下列基團(tuán)的式(I)化合物 在這類(lèi)中優(yōu)選下列化合物中R2和R3與其連接的氮原子一起代表如(II)所示的基團(tuán)，特別是其中m為0，q為0，R1為氫或低級(jí)烷基，R11為任意取代的苯基和R12為低級(jí)烷基。
式(IB)化合物的制備式(I)化合物，其中A為呋喃，噻吩或吡咯衍生物，所示式(IB)化合物可以由式(9)或式(10)化合物制備，如下面反應(yīng)流程IIIA和IIIB所示。
A.其中m為0和R1為氫的式(IB)化合物的制備反應(yīng)流程IIIA 其中m為0，R1為氫，R2，R3，R9和R10如本發(fā)明概要中定義。
起始原料式(9)化合物為商品，或可以依照Utimato et al.，Tet.Lett.，Vol.22，pp4277-8(1981)，Evans et al.，J.O.C.，Vol.39，pp914-7(1974)，Zh.Ob.Khimi，Vol.43，p2749(1973)，Mikaiyama et al.，Chem.Lett.，pp527，Compaigne et al.，J.Het.Chem.，Vol.25，p367(1988)，J.O.C.，Vol.25，p392，(1960)，和Shridhar et al.，Synthesis，pp1061-2(1982)中公開(kāi)的方法制備。
步驟1式(9a)化合物的制備為制備式(9a)化合物，首先在-10到10℃，優(yōu)選在0℃，將約1摩爾當(dāng)量的三氯氧化磷與約1摩爾當(dāng)量的N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)10分鐘到2小時(shí)，優(yōu)選30分鐘，最好不用溶劑。然后加人約1摩爾當(dāng)量溶解于惰性溶劑(如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，優(yōu)選二氯乙烷)的式(9)化合物。反應(yīng)在0到40℃，優(yōu)選在約25℃進(jìn)行30分鐘到5小時(shí)，優(yōu)選1.5小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，式(9a)甲酰胺化合物被分離并用常規(guī)方法純化，優(yōu)選快速色譜法。
步驟2 其中m為0和R1為氫的式(IB)化合物的制備為制備其中m為0和R1為氫的式(IB)化合物，在鈦(IV)催化劑(例如四氯化鈦，乙醇鈦(IV)，異丙醇鈦(IV)，優(yōu)選異丙醇鈦(IV))存在下，將式HNR2R3胺與約1到3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.2摩爾當(dāng)量的式(9a)化合物反應(yīng)。反應(yīng)在0到40℃，優(yōu)選在約25℃，在極性溶劑(例如甲醇，乙醇，丙醇，優(yōu)選乙醇)中進(jìn)行10分鐘到4小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。然后將還原劑(例如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，優(yōu)選氰基硼氫化鈉)加到反應(yīng)混合物中，繼續(xù)反應(yīng)10分鐘到4小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，分離式(IB)產(chǎn)物并用常規(guī)方法純化，優(yōu)選快速色譜法，接著轉(zhuǎn)化成酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。此類(lèi)反應(yīng)在Mattson，J.O.C.，Vol.55，p2552(1990)也有描述。
替換步驟2 其中m為0和R1為低級(jí)烷基的式(IB)化合物的制備為制備其中m為0和R1為低級(jí)烷基的式(IB)化合物，首先在鈦(IV)催化劑存在下，將式(9a)化合物與式HNR2R3的胺反應(yīng)，如上面反應(yīng)流程IIIA所示，然后中間體亞胺與式R1MgBr的格利雅(Grignard)試劑(代替還原劑)按已知方法反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，分離其中m為0和R1為低級(jí)烷基的式(IB)產(chǎn)物并用常規(guī)方法純化，優(yōu)選快速色譜法，接著轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
B.其中m為1和R1為羥基的式(IB)化合物的制備反應(yīng)流程IIIB 其中m為1和R1為羥基，和R2，R3，R9和R10如本發(fā)明概要中定義。
起始原料式(10)化合物為商品，或可以依照在J.A.C.S.Vol.75，5956，(1953)，Tetrahedron，Vol.44，3343(1988)，和Ber.，616(1964)中公開(kāi)的方法制備。
其中m為1和R1為羥基的式(IB)化合物的制備為了制備其中m為1和R1為羥基的式(IB)化合物，首先將式(10)化合物與鹵化劑例如溴，吡咯烷氫三溴化物，優(yōu)選吡咯烷氫三溴化物反應(yīng)。該反應(yīng)在醚溶劑(例如乙醚，二甲氧基甲烷，四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃)中，溫度為0-40℃優(yōu)選25℃進(jìn)行約4-48小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行約16小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，將產(chǎn)物(酰溴化物)分離，并與約1-3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.1摩爾當(dāng)量的式HNR2R3的胺在過(guò)量堿優(yōu)選碳酸鉀的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在極性溶劑(甲醇，乙醇，丙醇，優(yōu)選丙醇)中，溫度為約40-100℃優(yōu)選回流溫度進(jìn)行約30分鐘到4小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行約2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，將式(11)產(chǎn)物分離并用常規(guī)方法優(yōu)選快速色譜法純化。
然后將式(11)化合物優(yōu)選與硼氫化鈉在甲醇中進(jìn)行常規(guī)還原得到其中m為1和R1為羥基的式(IB)化合物。
式(ID)化合物的制備式(IDA)化合物的制備當(dāng)A為 時(shí)式(I)化合物用式(IDA)表示。它們可從式(19)化合物制備。其制備如下列反應(yīng)流程V所示。
反應(yīng)流程V 其中R為低級(jí)烷基，和R2，R3，R9和R10如本發(fā)明概要中定義。
起始原料例如，式(15)和(16)化合物可從Aldrich購(gòu)到，或用Tet.Tett.，Vol.29(11)，pp1293-1294(1988)和J.Med.Chem.，Vol.32，pp105-118(1989)中公開(kāi)的方法制備，或用如下反應(yīng)流程VA的方法制備。
反應(yīng)流程VA 用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法，例如用鈀-碳催化劑氫化的方法，將硝基酯還原為氨基酯。然后用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法，例如用胺與硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，然后再用碘化鉀處理的方法，將胺轉(zhuǎn)化為碘化物。
步驟1-式(17)化合物的制備為了制備式(17)化合物，將式(16)化合物與約1-3摩爾當(dāng)量?jī)?yōu)選約1.5摩爾當(dāng)量的式(15)化合物在Grignard反應(yīng)催化劑(例如約0.05摩爾當(dāng)量氯化鎳(II)，[1，3-二(三苯基膦基)丙烷]氯化鎳(II)，或從[1，3-二(二苯基膦基)氯化鈀(II)制備的還原性鈀(II)和二丁基氫化鋁，優(yōu)選氯化鎳(II))存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在醚溶劑(例如乙醚，二甲氧基甲烷，四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃)中，溫度為0-40℃優(yōu)選25℃進(jìn)行約4-48小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行約16小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，將式(17)產(chǎn)物分離并用常規(guī)方法純化，優(yōu)選快速色譜法。
步驟2-式(18)化合物的制備為了制備式(18)化合物，將式(17)化合物進(jìn)行常規(guī)水解，例如，通過(guò)用強(qiáng)堿在極性溶劑，用氫氧化鈉在醇的水溶液中加熱，并且用常規(guī)方法分離和純化式(18)的酸。
步驟3-式(19)化合物的制備為了制備式(19)化合物，首先將式(18)化合物與約1-1.5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.2摩爾當(dāng)量的鹵化劑(例如三氯氧化磷，三氯化磷，五氯化磷，亞硫酰氯，優(yōu)選亞硫酰氯)反應(yīng)。該反應(yīng)在惰性溶劑(例如氯仿，乙酸乙酯，二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷)和二甲基甲酰胺的混合物中，溫度約40-80℃，優(yōu)選回流溫度反應(yīng)直到完成。然后將該混合物與1-3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.5摩爾當(dāng)量的式HNR2R3的胺反應(yīng)。該反應(yīng)在溫度為約0-40℃優(yōu)選25℃進(jìn)行約4-48小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行約16小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，將式(19)的胺分離并用常規(guī)方法優(yōu)選快速色譜法純化。
式(IDA)化合物的制備式(ID)化合物從式(19)的衍生物用如反應(yīng)流程VI所示方法進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程VI 其中R2，R3，R11和R12如本發(fā)明概要中定義。
步驟4-其中m為0和R1為氫的式(IDA)化合物的制備為了制備其中m為0和R1為氫的式(IDA)化合物的制備，將式(19)化合物與約1-3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.5摩爾當(dāng)量的適宜的還原劑(例如硼，三乙基氧翁氟硼酸鹽加硼氫化鈉，或優(yōu)選氫化鋁鋰)反應(yīng)。該反應(yīng)在醚溶劑(例如乙醚，二甲氧基甲烷，四氫呋喃，優(yōu)選乙醚和四氫呋喃的混合物)中，溫度為0-40℃優(yōu)選25℃進(jìn)行約30分鐘-8小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行約1.5小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，將式(IDA)的胺分離并用常規(guī)方法優(yōu)選快速色譜法純化，然后轉(zhuǎn)化為酸的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
式(ID)化合物的替代制備另外，其中m為0和R1為氫的式(IDA)的化合物可用如反應(yīng)流程VII所示方法從式(17)化合物進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程VII 其中R2，R3，R11和R12如本發(fā)明概要中定義。
步驟1-式(20)化合物的制備式(20)化合物是從式(17)化合物制備的。將式(17)化合物與約1-3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.5摩爾當(dāng)量的適宜的還原劑(例如硼，三乙基氧翁氟硼酸鹽加硼氫化鈉，在羧酸存在下的硼氫化鈉，或優(yōu)選氫化鋁鋰)反應(yīng)。該反應(yīng)在醚溶劑(例如乙醚，二甲氧基甲烷，四氫呋喃，優(yōu)選乙醚和四氫呋喃的混合物)中，溫度為0-40℃優(yōu)選25℃進(jìn)行約30分鐘-8小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行約1.5小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，將式(20)的醇分離并用常規(guī)方法純化，優(yōu)選快速色譜法。
步驟2-其中m為0和R1為氫的式(IDA)的化合物的制備為了制備其中m為0和R1為氫的式(IDA)的化合物，首先將式(20)化合物的-CH2OH部分的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，例如用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法轉(zhuǎn)化為鹵，或優(yōu)選通過(guò)與約1-1.5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1.2摩爾當(dāng)量的磺酰化試劑(例如對(duì)-甲苯磺酰氯或優(yōu)選甲磺酰氯)，在含有1-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1.3摩爾當(dāng)量無(wú)機(jī)堿(如碳酸鈉，碳酸氫鉀等等)，或優(yōu)選含叔有機(jī)堿(如吡啶，N-甲基哌啶等等，優(yōu)選三乙胺)的惰性有機(jī)溶劑(如苯，甲苯，乙酸乙酯，乙腈，四氫呋喃，乙醚，氯仿或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷)中，在0-40℃，優(yōu)選25℃反應(yīng)2-24小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。產(chǎn)物用常規(guī)方法分離和純化，然后與1-3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.2摩爾當(dāng)量的式HNR2R3的胺反應(yīng)。反應(yīng)在上述惰性溶劑，優(yōu)選乙腈中，在約1-3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1.2摩爾當(dāng)量上述有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選碳酸氫鉀存在下，在約20-100℃，優(yōu)選25℃下進(jìn)行約1-8小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完成時(shí)，將式(IDA)化合物分離和用常規(guī)方法純化，優(yōu)選快速色譜法，接著將其轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
化合物的分離和純化如果需要，用任何適當(dāng)?shù)姆蛛x和純化方法，例如過(guò)濾，萃取，結(jié)晶，柱色譜法，薄層色譜法，厚層色譜法，制備低或高壓液相色譜法或這些方法的結(jié)合，對(duì)這里所說(shuō)的化合物和中間體進(jìn)行分離和純化。特別說(shuō)明的是，適宜的分離和離析方法可以參考下列實(shí)施例。然而，其它等價(jià)的分離或離析方法當(dāng)然也可以使用。
式(I)化合物的鹽式(I)化合物可以借助于堿性氮原子的存在而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。轉(zhuǎn)化過(guò)程通過(guò)用至少化學(xué)當(dāng)量適宜的酸處理來(lái)完成，酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等，有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙二酸，丙酮酸，草酸，蘋(píng)果酸，丙二酸，琥珀酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，水楊酸等等。典型地，將游離堿溶解于惰性有機(jī)溶劑中，如乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等等，以及將酸加到類(lèi)似的溶劑中。溫度保持在0-50℃。所得鹽自然沉淀出或可以用弱極性溶劑從溶液中取出。
總之，本發(fā)明化合物是用下面概括的方法制備下式代表的化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽的制備方法 其中m為0或1；R1為氫，羥基或低級(jí)烷基；R2為氫或低級(jí)烷基；R3為 或R2和R3與其連接的氮原子一起代表下式基團(tuán) 其中n是0或1；p是0，1，2或3；q是0或1；R4是氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或任意取代的苯基；R5是任意取代的苯基；X是(CH2)p，或4-哌啶-1-基；Y是CH，CH-O-，CH-S-，或氮；Z是CH2，NH，硫，或氧；及A選自下式基團(tuán) 其中R9是低級(jí)烷基，或任意取代的苯基；
R10是氫，或低級(jí)烷基；R11是低級(jí)烷基，或任意取代的芳基；R12是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵，或三氟甲基；及W是氧，硫，或NR15；其中R15是氫，或低級(jí)烷基；條件是R9，R11，R12和其側(cè)鏈不能連接在雜原子上，該方法包括a)下式化合物 其中R9和R10定義如上，在鈦(IV)催化劑存在下與式HNR2R3的胺反應(yīng)，其中R2和R3定義如上，接著加入還原劑(如果R1為氫)或Grignard試劑(如果R1為低級(jí)烷基)，生成式I化合物；或b)下式化合物 其中R9，R10，R2和R3定義如上，與還原劑反應(yīng)生成其中R1為羥基的式I化合物；或c)下式化合物 其中R11，R12，R2和R3定義如上，與還原劑反應(yīng)生成式I化合物；或
d)下式化合物 其中R11，R12定義如上，L為離去基團(tuán)，與式HNR2R3的胺反應(yīng)，其中R2和R3定義如上，生成式I化合物；或e)式I化合物的游離堿與酸反應(yīng)，得到藥物上可接受的酸加成鹽；或f)式I化合物的酸加成鹽與堿反應(yīng)，得到相應(yīng)的游離堿；或g)將式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)變成另一藥物上可接受的酸加成鹽。
應(yīng)用和給藥方法一般應(yīng)用本發(fā)明化合物對(duì)治療患有多種血管疾病的哺乳動(dòng)物是有用的，并具有保護(hù)活性以抵御產(chǎn)生大腦局部缺血的一些有害因素。這些化合物對(duì)治療哺乳動(dòng)物通過(guò)直接神經(jīng)元保護(hù)或鈣通道抑制劑，鈉通道抑制劑，或鈣和鈉通道抑制劑治療的疾病是有用的，這些疾病包括通過(guò)直接神經(jīng)元保護(hù)治療的疾病如局部和全面性腦缺血，腦缺血包括由神經(jīng)變性引起的缺血，產(chǎn)期窒息，脊柱損傷，末梢神經(jīng)缺血，末梢神經(jīng)損傷，神經(jīng)病患者疼痛，頭損傷，原發(fā)性大腦內(nèi)出血，腦病，癲癇或癲癇神經(jīng)病癥狀，和神經(jīng)病學(xué)疾病如阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病和癡呆；通過(guò)鈣通道抑制劑，鈉通道抑制劑，或鈣和鈉通道抑制劑治療的疾病，這些疾病包括通過(guò)抑制腦血管痙攣和腦血管舒張治療的疾病，如偏頭痛，休克，由蛛網(wǎng)膜下出血引起的痙攣，和由濫用可卡因引起的腦血管缺血；通過(guò)抑制細(xì)胞水腫治療的疾病，如腦水腫和低鈉血腦?。恍难芗膊?，如高血壓，心絞痛，穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛，梗死性心絞痛，心律失常，血栓，心肌梗死，栓塞，充血性心臟衰竭如慢性或急性心力衰竭；由末梢血管疾病引起的小腿缺血的疾病，包括間隙性跛行；以平滑肌痙攣為特征的疾病，包括可逆性氣道阻塞，哮喘，輸尿管痙攣，膀胱痙攣，子宮痙攣，和過(guò)敏性腸綜合征；預(yù)防在外科手術(shù)期間如移植物分流術(shù)，血管造影術(shù)，血管成形術(shù)，移植期間器官保存的血管收縮和/或缺血性組織損傷，高血壓危象，和手術(shù)后高血壓；通過(guò)利尿治療的疾病；和尿毒癥腦病。
總之，發(fā)現(xiàn)有血管疾病的哺乳動(dòng)物包括家養(yǎng)商品化動(dòng)物如馬，牛，羊和豬；家養(yǎng)室內(nèi)動(dòng)物如狗，貓等等；特別是人。
活性試驗(yàn)對(duì)鈉通道的親和力以及與鈉和鈣電流的相互作用可以在體外測(cè)定，治療腦血管疾病的活性可以通過(guò)研究神經(jīng)保護(hù)效果而在體內(nèi)測(cè)定。通過(guò)測(cè)量[3H]-南美蟾毒的替換在其鈉通道上的結(jié)合位置(便可在)在體外測(cè)定鈉通道的親和力，如實(shí)施例13所示。
通過(guò)記錄整個(gè)細(xì)胞鈉的鉗位電壓和通道電流在體外測(cè)定鈉和鈣通道活性，如實(shí)施例14所示。
體外活性可以根據(jù)鼠局部缺血模型(鼠中部大腦動(dòng)脈阻塞或“MCA”型)測(cè)定，Gotti，B.et al.，Brain Res，1990，522，290-307。MCA模型間接測(cè)量了局部缺血發(fā)生后的神經(jīng)細(xì)胞壞死(即左中部大腦動(dòng)脈阻塞)，如下面實(shí)施例16所述。
一般給藥本發(fā)明化合物以治療效果給藥，即足以提供治療上述各種疾病的有效劑量?；钚曰衔锖瓦@里所說(shuō)的鹽可以通過(guò)類(lèi)似用途的任何可接受的制劑給藥方式給藥。
一般來(lái)說(shuō)，日劑量為0.02-50mg/kg/天式I活性化合物。大多數(shù)治療為0.1-4mg/kg/天的劑量水平。因此，對(duì)70kg的人給藥劑量范圍約為每天1.4-3500mg，優(yōu)選每天7.0-280mg。
對(duì)于特殊疾病，給藥可以通過(guò)任何可接受的系統(tǒng)途徑，例如，通過(guò)胃腸外，口服，靜脈內(nèi)，或鼻途徑，以固體，半固體或液體制劑形式，比如片劑，栓劑，丸劑，膠囊，粉劑，溶液，懸浮液，噴霧劑，乳膠等等，優(yōu)選以單位劑量形式，因其適合于精細(xì)劑量的簡(jiǎn)單給藥。組合物包含常規(guī)藥物載體或賦性劑以及活性式I化合物，另外，可以包含其它醫(yī)學(xué)制劑，藥物制劑，載體，輔劑等。
如果需要，用于給藥的藥物組合物還可以含有少量無(wú)毒輔助物，如濕潤(rùn)劑或乳化劑，pH緩沖劑等等，比如乙酸鈉，單月桂酸脫水山梨醇，油酸三乙醇胺等。
本發(fā)明化合物一般以含有式(I)化合物和與其結(jié)合的藥物賦性劑的藥物組合物形式給藥。制劑中的藥量可以在現(xiàn)有技術(shù)中所用藥量的整個(gè)范圍內(nèi)變化，例如，基于全部制劑的藥量從約0.01％wt至約99.99％wt和約0.01％wt-99.99％wt賦性劑。優(yōu)選制劑為約3.5-60％wt藥物活性化合物，其余部分為合適的藥物賦性劑。
口服給藥根據(jù)上面所述疾病，用常規(guī)日劑量安排口服給藥是優(yōu)選方式，因?yàn)樗阌诟鶕?jù)病情進(jìn)行調(diào)節(jié)。對(duì)于口服給藥，任何正常使用的賦性劑，例如藥物級(jí)甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，纖維素，葡萄糖，明膠，蔗糖，碳酸鎂等等，結(jié)合形成藥物上可接受的無(wú)毒的組合物。這些組合物可以是溶液，懸浮液，片劑，丸劑，膠囊，粉劑，緩釋劑等等形式。這些組合物可以含有0.01-99.99％wt式(I)化合物，但優(yōu)選25-80％wt。
組合物優(yōu)選丸劑或片劑形式，因此該組合物含有活性組分，稀釋劑如乳糖，蔗糖，亞磷酸鈣等等；分散劑如淀粉或其衍生物；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂等等，粘合劑如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯樹(shù)膠，明膠，纖維素及其衍生物等等。
栓劑對(duì)于通過(guò)栓劑進(jìn)行系統(tǒng)給藥，傳統(tǒng)的粘合劑包括比如聚堿乙二醇或三甘油酯[例如PEG1000(96％)和PEG4000(4％)]。這些栓劑可以由含有約0.5-10％wt活性組分的混合物形成，優(yōu)選1-2％wt。
液體液體藥物可服用組合物可以通過(guò)比如溶解分散上述活性化合物(約0.5-20％)和任意藥物輔劑于溶液或懸浮液形式的載體比如水，鹽水，右旋糖水，甘油，乙醇等等來(lái)制備。
這些制劑形式的實(shí)際制備方法是已知的，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的；例如見(jiàn)Reminqton′s Pharmaceutical Sciences，Mackpublishing Company，Easton，Pennsylvania，16th Ed.，1980。要給藥的組合物在任何情況下都含有具有藥物療效的定量的活性化合物以減輕本發(fā)明所述的要治療的特殊疾病。
實(shí)施例下面給出的制備例和實(shí)施例可以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更加了解和實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。本發(fā)明不應(yīng)被認(rèn)為僅限于這些制備例和實(shí)施例，它們只是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)例的說(shuō)明和代表。
除非作出相反的說(shuō)明，這些制備例和實(shí)施例均在惰性氣體中進(jìn)行，例如氮或氬氣。制備例1式(9a)化合物的制備A.其中R9為5-(4-甲基苯基)，R10為3-甲基，W為氧，-CHO在2-位的(9a)的制備在0℃攪拌的同時(shí)將三氯氧化磷(12ml)緩慢加入二甲基甲酰胺(9.85ml)，并將混合物在0℃攪拌30分鐘。用15分鐘在上述溶液中滴入3-甲基-5-(4-甲基苯基)呋喃(22g)的50ml二氯乙烷溶液，并保持0℃。然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入冰水，用稀氫氧化鈉將水相的pH調(diào)至8。分離有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相，減壓條件下合并有機(jī)相并去掉溶劑。減壓條件下從濾液中去掉溶劑，剩余物用快速硅膠色譜法分離，用10％乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到19.2g 2-甲酰基-3-甲基-5-(4-甲基苯基)呋喃。
B.改變R9，R10，W和甲?；恢玫?9a)的制備類(lèi)似地，依照上述制備例1A的方法，只是用其它式的(9)化合物代替3-甲基-5-(4-甲基苯基)呋喃，制備下列式(9a)的中間體2-甲?；?3-甲基-5-(正-丁基)呋喃，為油狀物；2-甲酰基-3-甲基-5-(叔-丁基)呋喃，為油狀物；2-甲?；?3-甲基-5-苯基呋喃，m.p.55℃；2-甲?；?3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)呋喃，m.p.80℃；2-甲?；?3-甲基-5-環(huán)己基呋喃，為油狀物；2-甲?；?3-甲基-5-苯基吡咯，m.p.152-153℃；3-甲?；?2-甲基-5-苯基吡咯，m.p.150℃；3-甲酰基-1，2-二甲基-5-苯基吡咯，m.p.97℃；2-甲?；?1，3-二甲基-5-苯基吡咯，為油狀物；2-甲酰基-3-甲基-5-苯基噻吩，m.p.110℃；3-甲?；?2-甲基-5-苯基噻吩，m.p.82-83℃。制備例2式(17)化合物的制備A.其中R11為4-甲基苯基，R12氫，R為乙基的(17)的制備將鎂(1.6g)和對(duì)-溴甲苯(10.26g)的60ml四氫呋喃攪拌并加溫直至反應(yīng)開(kāi)始。放熱反應(yīng)結(jié)束后將混合物回流過(guò)夜。在另一燒杯中將4mlDIBAL(1M于甲苯中)加入二(三苯基磷)氯化鈀(II)(1.4g)的100ml四氫呋喃懸浮液中，接著加入3-碘苯甲酸乙酯(11.04g)。將上面制備的鎂試劑滴入該混合物，引起放熱反應(yīng)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后加入稀鹽酸淬滅?；旌衔镉靡颐演腿。缓笥盟惋柡望}水洗滌有機(jī)相。分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠色譜法分離，用5％乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到5.69g 4′-甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯，即式(17)化合物，為淡黃色油。
B.其中R為乙基并改變R11和R12的(17)的制備類(lèi)似地，依照上面制備例2A的方法，只是用式(15)的其它芳基鹵前體任意代替對(duì)-溴甲苯，用其它式(16)化合物任意代替3-碘苯甲酸乙酯，制備下列式(17)的中間體4，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯；4-甲基-4′-氟聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯；4-甲基-4′-三氟甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯；4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯；4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯；4′-二甲基氨基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯；4-甲基-3′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯。制備例3式(18)化合物的制備A.其中R11為4-甲基苯基，R12為氫的(18)的制備將10ml 10％氫氧化鈉水溶液加到4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯(4.0g)的乙醇(50ml)溶液中，將混合物回流2小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物中加水，過(guò)濾溶液。濾液用稀鹽酸酸化，濾掉白色固體并真空干燥，得到2.4g 4′-甲基聯(lián)苯基-3-羧酸，m.p.192℃。
B.改變R11和R12的(18)的制備類(lèi)似地，依照上面制備例3A的方法，只是用其它式(17)化合物代替3-(4-甲基苯基)苯甲酸乙酯，制備下列式(18)的中間體4，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸；4-甲基-4′-氟聯(lián)苯基-3-羧酸；4-甲基-4′-三氟甲基聯(lián)苯基-3-羧酸；4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羧酸；4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羧酸；4′-二甲基氨基聯(lián)苯基-3-羧酸；4-甲基-3′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羧酸。制備例4式(19)化合物的制備A.其中-NR2R3為代表二苯基甲基哌嗪，R11為4-甲基苯基，R12為氫的(19)的制備將亞硫酰氯(1.48g)加到4′-甲基聯(lián)苯基-3-羧酸(2.2g)的二氯甲烷(20ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)混合物的懸浮液中。將該混合物回流至懸浮物溶解，之后可冷卻使溫度降至室溫。向該溶液中滴加1-(二苯基甲基)哌嗪(3.94g)的二氯甲烷，并將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜。加入氫氧化鈉(30ml，1N)和50ml二氯甲烷，分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。剩余物用硅膠色譜法分離，用25％乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到3.8g 1-二苯基甲基-4-(4′-甲基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪。制備二鹽酸鹽并從乙醇中重結(jié)晶，m.p.226℃。
B.改變-NR2R3，R11和R12的(19)的制備類(lèi)似地，依照上面制備例4A的方法，只是用其它式(18)化合物代替4′-甲基聯(lián)苯基-3-羧酸，制備下列式(19)的中間體1-二苯基甲基-4-(4，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4-甲基-4′-氟聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4-甲基-4′-三氟甲基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4′-二甲氨基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4-甲基-3′-甲氧基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪；制備例5式(20)化合物的制備A.其中R11為4-甲基苯基，R12為4-甲基的(20)的制備在0℃將4，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯(2g)的乙醚溶液滴加到氫化鋁鋰(0.2g)的50ml乙醚懸浮液中。滴加完成后將混合物緩慢升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。過(guò)量試劑用濕硫酸鈉水解。過(guò)濾該混合物，減壓從濾液中蒸發(fā)掉溶劑，剩余物用快速硅膠色譜法分離，用25％乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到3-羥甲基-4，4′-二甲基聯(lián)苯基為油狀物。
B.改變R11和R12的(20)的制備類(lèi)似地，依照上面制備例5A的方法，只是用其它式(17)化合物代替4，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-羧酸乙酯，制備下列式(20)的中間體3-羥甲基-4-甲基-4′-氟聯(lián)苯基，為油狀物；3-羥甲基-4-甲基-4′-三氟甲基聯(lián)苯基，m.p.92℃；3-羥甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基，m.p.91℃；3-羥甲基-4-甲基聯(lián)苯基，為油狀物；3-羥甲基-4′-甲基聯(lián)苯基，為油狀物；3-羥甲基-4′-二甲氨基聯(lián)苯基，m.p.94℃；3-羥甲基-4-甲基-3′-甲氧基聯(lián)苯基，為油狀物；3-羥甲基-4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基，m.p.85℃；4-羥甲基-4′-甲基聯(lián)苯基，m.p.130℃；4-羥甲基-4，4′-二甲基聯(lián)苯基，為油狀物。實(shí)施例1式(IB)化合物的制備A.其中m為0，R1為氫，-NR2R3代表1-二苯基甲基哌啶，R9為4-三氟甲基苯基，R10為3-甲基的(IB)的制備將2-甲?；?3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)呋喃(0.5g)，1-二苯基哌啶(0.54g)和異丙醇鈦(IV)(0.73g)的溶液在室溫下放置1小時(shí)。加入乙醇(10ml)，將所得溶液攪拌1小時(shí)。然后加入氰基硼氫化鈉(90mg)，將混合物攪拌過(guò)夜。加入氫氧化鈉使pH值超過(guò)7，減壓除去溶劑，將剩余物在二氯甲烷和水之間分配。過(guò)濾混合物，分離有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠色譜法分離，用乙酸乙酯/甲醇/氨(97/3/0.5)洗脫，得到4-二苯基甲基-1-[(5-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌啶。在乙醇中用無(wú)水鹽酸處理將該堿轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，m.p.240℃。
B.其中m為0，R1為氫，改變-NR2R3，R9和R10的(IB)的制備類(lèi)似地，依照上面實(shí)施例1A的方法，只是用其它式(9a)化合物代替2-甲?；?3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)呋喃，用式HNR2R3的胺任意代替1-二苯基甲基哌啶，制備下列式(IB)化合物1-二苯基甲基-4-[(5-苯基-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.170℃；1-二苯基甲基-4-[(5-正-丁基-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.145℃；1-二苯基甲基-4-[(5-叔-丁基-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.160℃；1-二苯基甲基-4-[(5-環(huán)己基-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.120℃；m.p.二鹽酸化物184℃；1-二苯基甲基-4-[(5-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪，m.p.150℃；m.p.二鹽酸化物1 80℃；1-二苯基甲基-4-[(5-(4-甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.225℃；1-二苯基甲基-4-[(5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪富馬酸鹽，m.p.216-218℃；
4-二苯基甲基-1-[(5-苯基-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.250℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-[(5-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.230℃；4-(4-氟苯基)甲基-1-[(5-(4-甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.210℃；2，2-二(4-氟苯基)-4-[(5-(4-甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]二鹽酸化物，m.p.210℃；1-二苯基甲基-4-[(5-苯基-3-甲基吡咯-2-基)甲基]哌嗪，m.p.60-63℃；馬來(lái)酸鹽，m.p.149-152℃；1-二苯基甲基-4-[(5-苯基-2-甲基吡咯-3-基)甲基]哌嗪馬來(lái)酸鹽，m.p.180℃；1-二苯基甲基-4-[(5-苯基-1，2-二甲基吡咯-3-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.225℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-[(5-苯基-1，2-二甲基吡咯-3-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.205℃；1-二苯基甲基-4-[(5-苯基-1，3-二甲基吡咯-2-基)甲基]哌嗪，m.p.151-152℃；馬來(lái)酸鹽，m.p.159-162℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基-4-[(3-甲基-5-苯基噻吩基-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.180℃；1-二苯基甲基-4-[(3-甲基-5-苯基噻吩基-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.179℃；4-二苯基甲基-1-[(3-甲基-5-苯基噻吩基-2-基)甲基]哌啶二鹽酸化物，m.p.250℃；
4-二苯基甲基-1-[(5-(4-甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌啶鹽酸化物；4-二苯基甲基-1-[(5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌啶鹽酸化物；4-二(4-氟苯基)甲基-1-[(3-甲基-5-苯基噻吩基-2-基)氧甲基]哌啶二鹽酸化物，m.p.135℃；1-二苯基甲基-4-[(2-甲基-5-苯基噻吩基-3-基)甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.179-181℃；4-二苯基甲基-1-[(2-甲基-5-苯基噻吩基-3-基)甲基]哌啶二鹽酸化物，m.p.155℃；實(shí)施例2式(IB)化合物的制備A.其中m為0，R1為甲基，-NR2R3代表1-二苯基甲基哌嗪，R9為2-苯基，R10為4-甲基的(IB)的制備將2-苯基-4-甲基-5-甲?；秽?1.1g)，二苯基甲基哌嗪(1.5g)和異丙醇鈦(IV)(1.76g)的溶液攪拌1.25小時(shí)。加入乙醚(20ml)，將所得溶液攪拌30分鐘。然后滴加甲基碘化鎂(6ml 3M的乙醚)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入氯化銨(20ml的水飽和溶液)，接著加入300ml二氯甲烷，用碳酸氫鈉溶液使該混合物堿化。將剩余物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠色譜法分離，用15％乙酸乙酯的庚烷洗脫，用氨示蹤，得到0.51g 1-(二苯基甲基)-4-[(2-苯基-4-甲基呋喃-5-基)乙基-1-基]哌嗪。在乙醇中用無(wú)水鹽酸處理將該堿轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，m.p.205-208℃。實(shí)施例3式(IB)化合物的制備A.其中m為1，R1為羥基，-NR2R3代表1-(二苯基甲基)哌嗪，R9為3-苯基，R10為2-甲基的(IB)的制備1.其中R9為3-苯基，R10為2-甲基的(11)的制備用紫外線保護(hù)5-乙酰基-2-甲基-3-苯基呋喃(3.8g)的50ml四氫呋喃，攪拌的同時(shí)加入少量吡咯烷酮?dú)淙寤?9.4g)。將該混合物攪拌過(guò)夜，保持紫外線，在室溫下濾掉結(jié)晶，用四氫呋喃洗滌，減壓蒸發(fā)濾液。
將產(chǎn)物與二苯基甲基哌嗪(4.8g)和碳酸鉀(3g)的異丙醇(50ml)合并，將該混合物回流2小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物中加入100ml二氯甲烷，濾除沉淀。固體用二氯甲烷洗滌，合并合并的有機(jī)相并減壓除去溶劑。剩余物用快速色譜法分離，用20％乙酸乙酯的庚烷洗脫，得到3.8g 1-(二苯基甲基)-4-[(2-甲基-3-苯基呋喃-5-基)乙酰-2-基]哌嗪式(11)化合物。
2.其中R1為羥基，R9為3-苯基，R10為2-甲基，-NR2R3代表1-(二苯基甲基)哌嗪的(IB)的制備在5到10℃，將式(11)化合物(制備于第一部分)溶解于100ml乙醇，并加入1.3g硼氫化鈉。將混合物攪拌30分鐘，再加入1.3g硼氫化鈉，再在5到10℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入50ml水，減壓除去溶劑。將剩余物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物為淡黃色油狀物，用異丙醚研制，得到2.9g 1-(二苯基甲基)-4-[(2-甲基-3-苯基呋喃-5-基)-1-羥基乙烷-2-基]哌嗪。在乙醇中用無(wú)水鹽酸處理將該堿轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，m.p.190℃。
B.其中m為1，R1為羥基，改變R2，R3，R9和R10的(IB)的制備類(lèi)似地，依照上面實(shí)施例3A第1和第2部分的方法，只是用其它式(10)化合物代替5-乙?；?2-甲基-3-苯基呋喃，用式HNR2R3的胺任意代替二苯基甲基哌啶，制備下列其中R1為羥基和m為1的式(IB)化合物1-(二苯基甲基)-4-[(2-苯基-5-甲基呋喃-4-基)-1-羥基乙烷-2-基]哌嗪，m.p.140℃；1-(二苯基甲基)-4-[(2-甲基呋喃-5-基)-1-羥基乙烷-2-基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.197℃；1-(二苯基甲基)-4-[(2，5-二甲基呋喃-4-基)-1-羥基乙烷-2-基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.195℃；和1-(二苯基甲基)-4-[(2-苯基-4-甲基呋喃-5-基)-1-羥基乙烷-2-基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.144-154℃。實(shí)施例4式(ID)化合物的制備A.其中m為0，R1為氫，-NR2R3代表1-(二苯基甲基)哌嗪，R11為4-甲基苯基，和R12為氫的(IDA)的制備在0℃向氫化鋁鋰(0.13g)的50ml乙醚的懸浮液中滴加1-二苯基甲基-4-(4′-甲基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪(1g)的乙醚和四氫呋喃的混合溶液。滴加完成后，使混合物慢慢升至室溫，并攪拌1.5小時(shí)。用濕硫酸鈉水解過(guò)量的試劑。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)溶解，并將剩余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，用25％乙酸乙酯的庚烷洗脫產(chǎn)生1-二苯基甲基-4-[4′-甲基聯(lián)苯基-3-甲基]哌嗪，將其用無(wú)水鹽酸的乙醇處理轉(zhuǎn)化為其二鹽酸化物，m.p.206℃。
B.其中m為0，R1為氫，改變-NR2R3，R11和R12的(IDA)的制備類(lèi)似地，用上述實(shí)施例4A的方法，只是用其它式(19)化合物代替1-二苯基甲基-4-(4′-甲基聯(lián)苯基-3-羰基)哌嗪，制備式(IDA)的下列化合物1-二苯基甲基-4-(4，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-甲基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4-甲基-4′-氟聯(lián)苯基-3-甲基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4-甲基-4′-三氟甲基聯(lián)苯基-3-用基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-甲基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-甲基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4，4′-二甲氨基聯(lián)苯基-3-甲基)哌嗪；1-二苯基甲基-4-(4-甲基-3′-甲氧基聯(lián)苯基-3-甲基)哌嗪。實(shí)施例5式(ID)化合物的制備A.其中m為0，R1為氫，-NR2R3為3-位的1-(二苯基甲基)哌嗪甲基，R11為4-甲基苯基，和R12為甲基的(IDA)的制備將3-羥甲基-4，4′-二甲基聯(lián)苯基(1.3g)和三乙胺(0.8g)的二氯甲烷(50ml)溶液冷卻至0℃，滴加甲磺酰氯(0.84g)的二氯甲烷。將混合物升溫至室溫，并攪拌過(guò)夜。然后加入冰/水，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷洗滌，有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到3-氯甲基-4，4′-二甲基聯(lián)苯基為油狀物。
將該產(chǎn)物溶解于乙腈并加到1-(二苯基甲基)哌嗪(1.85g)和碳酸鉀(1g)的乙腈(60ml)溶液中。將混合物回流過(guò)夜，濾除固體，用二氯甲烷洗滌，減壓從濾液中除去溶劑，將剩余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，用30％乙酸乙酯的庚烷洗脫，產(chǎn)生1-二苯基甲基-4-[4，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪為純白色固體，將其用無(wú)水鹽酸的乙醇處理轉(zhuǎn)化為二鹽酸化物，m.p.177℃。
B.其中m為0，R1為氫，改變-NR2R3，R11和R12的(IDA)的制備類(lèi)似地，用上述實(shí)施例5A的方法，只是用其它式(17)化合物任意代替3-羥甲基-4，4′-二甲基聯(lián)苯基，用1-(2，3，4-三甲氧基苯基-甲基)哌嗪任意代替1-(二苯基甲基)哌嗪，制備式(IDA)的下列化合物1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4，4′-二甲基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.193℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-甲基-4′-氟聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.198℃；1-二苯基甲基-4-[4-甲基-4′-三氟甲基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.157℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-甲基-4′-三氟甲基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.185℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.230℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.204℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-甲基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.204℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4′-二甲氨基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.232℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-甲基-3′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.194℃；1-(3，4，5-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-甲基-3′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.220℃；N-[4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-甲基]-N-甲基-4，4-二苯基丁基胺鹽酸化物，m.p.93℃；N-[4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-甲基]-N-甲基-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙胺富馬酸鹽，m.p.185℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[3，4′-二甲基聯(lián)苯基-4-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.220℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4′-甲基聯(lián)苯基-4-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.235℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4′-甲基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.125℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[3-(3-呋喃基)苯基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.183℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[3-(4-吡啶基)苯基甲基]哌嗪三鹽酸化物，m.p.189℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[5-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.230℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-氯-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪鹽酸化物，m.p.190℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4′-氯聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.201℃；2，2-二-(4-氟苯基)-4-[4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]嗎啉甲磺酸鹽，m.p.202℃；1-(4-氟苯基甲基)-4-[4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二甲磺酸鹽，m.p.202℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[3-(正-丁基苯基)-甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.177℃；1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[3-(3-噻吩基)苯基甲基]哌嗪二鹽酸化物，m.p.210℃。實(shí)施例6-12下列實(shí)施例說(shuō)明了含有活性式I化合物，例如(±)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物的有代表性的藥物制劑的制備。式I的其它化合物和鹽如根據(jù)實(shí)施例1-5制備的那些也可以作為實(shí)施例6-12制劑中的活性化合物。實(shí)施例6I.V.制劑活性化合物 0.14g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g吐溫(Tween)80 1.0g0.9％鹽水溶液 100.0ml這里也可用其它式I化合物及其藥物上可接受的鹽。實(shí)施例7組分每片含量，mqs活性化合物 25玉米淀粉20乳糖，噴霧干燥 153硬脂酸鎂2將上述組分充分混合并壓制成單個(gè)藥片。實(shí)施例8組分每粒含量，mqs.
活性化合物 100
乳糖，噴霧干燥148硬脂酸鎂 2將上述組分混合并裝入硬殼明膠膠囊。實(shí)施例9組分每片含量，mqs.
活性化合物 1玉米淀粉 50乳糖 145硬脂酸鎂 5將上述組分緊密混合并壓制成單個(gè)藥片。實(shí)施例10組分每粒含量，mqs.
活性化合物 150乳糖92將上述組分混合并裝入硬殼明膠膠囊。實(shí)施例11用下列組合物制備緩沖pH至7的可注射制劑組分活性化合物 0.2gKH2PO4緩沖液(0.4M溶液)2mlKOH(1N) q.s.至pH7
水(蒸餾，滅菌) q.s.至20ml實(shí)施例12含有下列組合物的口服懸浮劑的制備組分活性化合物 0.1g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g羥苯甲酸甲酯 0.1g糖粒 25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g調(diào)味劑 0.035ml色素 0.5mg蒸餾水 q.s.至100ml實(shí)施例13Na+通道結(jié)合部位親和力的測(cè)定([3H]-南美蟾毒)將沖洗過(guò)的鼠腦突觸體勻漿與3H]-南美蟾毒(3H]BTX，2nM)和試驗(yàn)化合物(或沒(méi)有)濃度為1010-104的Hepes緩沖溶液(氯化鉀5.4mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Hepes 50mM，膽堿130mM，pH7.4)，其中含有河豚毒素(最終測(cè)定濃度1μM)和蝎毒素(最終測(cè)定濃度100mg)，最終體積為500μl，一起培養(yǎng)。用飽和的蔡蘆次堿濃縮物(0.3mM)定義沒(méi)有特定結(jié)合。將測(cè)定試管在25℃培養(yǎng)90分鐘然后在Whatam GF/B玻璃纖維過(guò)濾墊用Brandel細(xì)胞采集器過(guò)濾。用液體閃爍光譜測(cè)定結(jié)合放射性。將試驗(yàn)化合物對(duì)于Na+通道的親和力與pIC50值比較。式(I)化合物對(duì)于Na+通道親和力如下所示。
化合物 pIC50vs[3H]BTXA6.47+0.1B7.76+0.09A＝1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基〕-4-[4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物B＝4-二苯基甲基-1-[5-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基甲基]哌啶鹽酸化物實(shí)施例14N1E115成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的鈉電流(INa)的整個(gè)細(xì)胞鉗位電壓記錄這是整個(gè)細(xì)胞變異的修補(bǔ)鉗位(patch clamp)技術(shù)的一種整個(gè)細(xì)胞變型(Hammill et al.，Pflugers Arch.(1981)391，85-100)。
內(nèi)溶液的離子組合物(以mM表示)為120CsF，10NaCl，11EGTA，10HEPES，10氯化四乙銨，1CaCl2，1MgCl2(用CsOH調(diào)節(jié)pH至7.3)和含有145NaCl，3KCl，10HEPES，1CaCl2，1MgCl2，0.5CdCl2，5葡萄糖(用NaOH調(diào)節(jié)pH至7.3)的外溶液。
將細(xì)胞放在膜電位為-80mV，通過(guò)去極化過(guò)程降至0mV引起INa直到可記錄穩(wěn)定的電流。然后用一系列去極化過(guò)程使膜電壓為-60-+70mV(增量10mV)作出電流/電壓曲線。使試驗(yàn)化合物1μM，3μM，或10μM作用10分鐘，記錄第二次電流/電壓曲線。
試驗(yàn)化合物產(chǎn)生如下所示對(duì)固有鈉電流(INa)(從電流/電壓曲線測(cè)量)的峰的抑制。
化合物濃度[μM] 對(duì)鈉電流的抑制％nIC50A 1 12.9±7.733μM3 51.2±6.1310100 1A＝1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基〕-4-[4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物n＝試驗(yàn)細(xì)胞的數(shù)量實(shí)施例15T-型鈣電流(ICa(T))的整個(gè)細(xì)胞鉗位電壓記錄這是修補(bǔ)鉗位技術(shù)的一種整個(gè)細(xì)胞變型(Hammill et al.，PflugersArch.(1981)391，85-100)。
內(nèi)溶液的離子組合物(以mM表示)為120CsCl，10NaCl，11EGTA，10HEPES，10氯化四乙銨，1CaCl2，1MgCl2，40蔗糖(用CsOH調(diào)節(jié)pH至7.4)和含有110Tris堿，20BaCl，5CsCl2，5KCl，20HEPES，30葡萄糖(用HCl調(diào)節(jié)pH至7.4)的外溶液。
將細(xì)胞定位在膜電位為-80mV，通過(guò)200ms去極化過(guò)程降至-10mV引起ICa(T)直到可產(chǎn)生穩(wěn)定的電流。然后用一系列去極化過(guò)程使膜電壓為-60-+40mV(增量10mV)作出電流/電壓曲線。將試驗(yàn)化合物放在過(guò)冷介質(zhì)中得到最終濃度為3μM或10μM。使藥物作用10分鐘后，得到第二次記錄電流/電壓曲線。
試驗(yàn)化合物抑制T-型Ca電流如下所示。
化合物濃度對(duì)鈉電流的抑制％n IC50A 3μM 30±3.3 3 8μM10μM59.2±5.8 1A＝1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基〕-4-[4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物n＝試驗(yàn)細(xì)胞的數(shù)量實(shí)施例16用MCA模型測(cè)定活性將成年雄性小鼠(CD1種)，體重30-40g，用5％的鹵代烷的二氧化氮∶氧氣為70％比30％的混合物進(jìn)行麻醉。
將左中部大腦動(dòng)脈暴露在介于眼睛和外耳道間的彎曲切口中部，將該動(dòng)脈用熱烙術(shù)封住。
劑量表如下將試驗(yàn)化合物的第一劑量(腹膜內(nèi)0.05-1.0mg/kg)在局部缺血15分鐘后給藥。然后將小鼠恢復(fù)7天，在此期間，每天在約上午9點(diǎn)和下午4點(diǎn)用相同試驗(yàn)化合物劑量給藥二次。
在最后劑量4小時(shí)后將小鼠處死。從缺血左半球解剖梗塞面積并且將對(duì)面的右半球作為非缺血組織進(jìn)行對(duì)照。
通過(guò)測(cè)量結(jié)合[3H] PK 11195定量缺血半球的損傷，這種結(jié)合提供了缺血損作的指標(biāo)即與[3H] PK 11195(由Bmax評(píng)價(jià))的結(jié)合的升高間接地反應(yīng)了神經(jīng)的損傷情況能防止增加一些結(jié)合部位的化合物被認(rèn)為是神經(jīng)保護(hù)劑。
用對(duì)照劑處理的動(dòng)物顯示在缺血半球增加了[3H] PK 11195的結(jié)合的Bmax，結(jié)果增加了左半球(缺血)右半球(非缺血)結(jié)合的比例。此時(shí)，被認(rèn)為100％損傷，并以此為根據(jù)，可計(jì)算出化合物的效果。
在這個(gè)研究中的各結(jié)合部位對(duì)[3H] PK 11195的親和力沒(méi)有改變。
在這個(gè)模型中式(I)化合物顯示的神經(jīng)保護(hù)效果如下所示。a.有效劑量范圍化合物劑量ip 15min后局部缺血?jiǎng)┝縤p bid 7天 ％保護(hù)A 50μg/kg 50μg/kg59％與對(duì)照組比較500μg/kg 500μg/kg73％與對(duì)照組比較B 50μg/kg 50μg/kg63％與對(duì)照組比較500μg/kg 500μg/kg66％與對(duì)照組比較b. 劑量響應(yīng)曲線化合物 劑量 ％保護(hù)A 50μg/kg 52n.s.
100μg/kg 64)250μg/kg 62)p＜0.05500μg/kg 76)1mg/kg 87)A＝1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基〕-4-[4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪二鹽酸化物B＝4-二苯基甲基-1-[5-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基甲基]哌啶鹽酸化物實(shí)施例17鼠靜脈內(nèi)毒性每天一次，連續(xù)5天，通過(guò)尾部靜脈給體重150-180g的成年雄鼠和雌鼠(Hsd Olasprague Dawley SD，種)靜脈內(nèi)給藥。所用化合物A[1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-(4-甲基-4′-甲氧基聯(lián)苯基-3-基甲基)哌嗪二鹽酸化物]的劑量為6和10mg/kg/天。
每日評(píng)定動(dòng)物的臨床狀態(tài)，未見(jiàn)相反效果。后mortem檢查顯示無(wú)系統(tǒng)毒性的證據(jù)。
雖然本發(fā)明已通過(guò)它們的特殊具體實(shí)例加以描述，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不脫離本發(fā)明真實(shí)精神和范圍的條件下，會(huì)有各種變化和用等價(jià)物取代。另外，可以對(duì)特定條件，材料，物質(zhì)組合，方法步驟或步驟等進(jìn)行修改以使它們適用于本發(fā)明的目的，精神和范圍。所有這些修改都將在隨后附上的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽 其中m是0或1；R1是氫，羥基，或低級(jí)烷基；R2是氫，或低級(jí)烷基；R3是 或R2和R3與其連接的氮原子一起代表下式基團(tuán) 其中n是0或1；p是0，1，2或3；q是0或1；R4是氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或任意取代的苯基；R5是任意取代的苯基；X是(CH2)p，或4-哌啶-1-基；Y是CH，CH-O-，CH-S-，或氮；Z是CH2，NH，硫，或氧；及A選自下式基團(tuán) 其中R9是低級(jí)烷基，或任意取代的苯基；R10是氫，或低級(jí)烷基；R11是低級(jí)烷基，或任意取代的芳基；R12是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵，或三氟甲基；及W是氧，硫，或NR15；其中R15是氫，或低級(jí)烷基；條件是R9，R10，R12和其側(cè)鏈不能連接在雜原子上。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是 或其藥物上可接受的酸加成鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2和R3與其連接的氮原子一起代表下式基團(tuán) 或其藥物上可接受的酸加成鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中W是氧，Y是CH，R9是5-(4-三氟甲基苯基)，R10是3-甲基，且側(cè)鏈在2-位上，即4-二苯基甲基-1-[(5-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基呋喃-2-基)甲基]哌啶或其藥物上可接受的酸加成鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A是 或其藥物上可接受的酸加成鹽。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2和3與其連接的氮原子一起代表下式基團(tuán) 或其藥物上可接受的酸加成鹽。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中Y是氮，R4是氫，5是2，3，4-三甲氧基苯基，且側(cè)鏈在3-位上，即1-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-4-[4-甲基-4′-甲基聯(lián)苯基-3-基甲基]哌嗪或其藥物上可接受的酸加成鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物對(duì)于治療哺乳動(dòng)物的某些疾病的用途，這些疾病包括局部缺血包括局部和全面性腦缺血，腦缺血包括由神經(jīng)變性引起的缺血，產(chǎn)期窒息，脊柱損傷，末梢神經(jīng)缺血，末梢神經(jīng)損傷，神經(jīng)病患者疼痛，頭損傷，原發(fā)性大腦內(nèi)出血，腦病，癲癇或癲癇神經(jīng)病癥狀，和神經(jīng)病學(xué)疾病如阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病和癡呆；或偏頭痛，休克，由蛛網(wǎng)膜下出血引起的痙攣，和由濫用可卡因引起的腦血管缺血；腦水腫和低鈉血腦??；高血壓，心絞痛，穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛，梗死性心絞痛，心律失常，血栓，栓塞，充血性心臟衰竭如慢性或急性心力衰竭；間隙性跛行；可逆性氣道阻塞，哮喘，輸尿管痙攣，膀胱痙攣，子宮痙攣，和過(guò)敏性腸綜合征；在外科手術(shù)期間如移植物分流術(shù)，血管造影術(shù)，血管成形術(shù)，移植期間器官保存的血管收縮和/或缺血性組織損傷，高血壓危象，和手術(shù)后高血壓；通過(guò)利尿治療的疾??；和尿毒癥腦病。
9.一種藥物組合物，含有治療劑量權(quán)利要求1化合物或其藥物上可接受的鹽，以及與其混合的一個(gè)或多個(gè)藥物上可接受的無(wú)毒載體。
10.下式代表的化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽的制備方法 其中m為0或1；R1為氫，羥基或低級(jí)烷基；R2為氫或低級(jí)烷基；R3為 或R2和R3與其連接的氮原子一起代表下式基團(tuán) 其中n是0或1；p是0，1，2或3；q是0或1；R4是氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，或任意取代的苯基；R5是任意取代的苯基；X是(CH2)P，或4-哌啶-1-基；Y是CH，CH-O-，CH-S-，或氮；Z是CH2，NH，硫，或氧；及A選自下式基團(tuán) 其中R9是低級(jí)烷基，或任意取代的苯基；R10是氫，或低級(jí)烷基；R11是低級(jí)烷基，或任意取代的芳基；R12是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵，或三氟甲基；及W是氧，硫，或NR15；其中R15是氫，或低級(jí)烷基；條件是R9，R10，R12和其側(cè)鏈不能連接在雜原子上，它們包括a)式化合物 其中R9和R10定義如上，在鈦(IV)催化劑存在下與式HNR2R3的胺反應(yīng)，其中R2和R3定義如上，接著加入還原劑(如果R1為氫)或Grignard試劑(如果R1為低級(jí)烷基)，生成式I化合物；或b)下式化合物 其中R9，R10，R12和R13定義如上，與還原劑反應(yīng)生成其中R1為羥基的式I化合物；或c)下式化合物 其中R11，R12，R2和R3定義如上，與還原劑反應(yīng)生成式I化合物；或d)下式化合物 其中R11，R12定義如上，L為離去基團(tuán)，與式HNR2R3的胺反應(yīng)，其中R2和R3定義如上，生成式I化合物；或e)式I化合物的游離堿與酸反應(yīng)，得到藥物上可接的酸加成鹽；或f)式I化合物的酸加成鹽與堿反應(yīng)，得到適當(dāng)?shù)挠坞x堿；或g)將式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)變成另一藥物上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
新的取代的哌啶和哌嗪或其藥物上可接受的酸加成鹽為鈣和/或鈉通道拮抗劑，該化合物用于治療患有各種疾病如中風(fēng)，癲癇，高血壓，心絞痛，偏頭痛，心率失常，血栓，栓塞的哺乳動(dòng)物以及治療脊椎損傷。
文檔編號(hào)C07D295/08GK1120838SQ94191728
公開(kāi)日1996年4月17日 申請(qǐng)日期1994年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月9日
發(fā)明者簡(jiǎn)-柯勞德·帕斯卡爾, 蓋瑞·莫考特, 多米尼克·布隆迪特, 弗蘭克依斯·杰爾伯特 申請(qǐng)人:辛泰克斯藥品有限公司