專利名稱：一種合成3-丁烯基苯酞的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥工業(yè)和有機合成中3-丁烯基苯酞及其類似物的合成方法。
3-丁烯基苯酞是從當(dāng)歸等藥用植物中分離得到的化合物，系苯酞類似物，具有五員環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。3-丁烯基苯酞及其類似物3-乙烯基苯酞、3-丙烯基苯酞、3-異丁烯基苯酞和3-正丁基苯酞對動物氣管平滑肌均具有顯著的松弛作用，3-丁烯基苯酞的帶羥基的類似物也有很明顯的生物活性〔1〕。對于這類化合物雖然已有幾種合成方法〔2〕，但這些合成方法不是收率很低，反應(yīng)產(chǎn)物分離較為困難;就是所用原料不易得到，需經(jīng)幾步反應(yīng)才能合成它。總之這些方法成本都較高，操作也較麻煩。我們擬對鄰苯二甲酸類似物直接烷基化來合成3-烷叉基苯酞。我們選用了多種烷基金屬化合物如鎘試劑、銅試劑、鎂試劑等。在溫和的條件下均不能和鄰苯二甲酸類似物發(fā)生反應(yīng);而在較劇烈的反應(yīng)條件下，又在鄰苯二甲酸類似物上引入二個以上的烷基。后來改用烷基鋰，在一定的溫度下才獲得成功。本發(fā)明用烷基鋰對鄰苯二甲酸類似物直接烷基化，再發(fā)生消除反應(yīng)合成(E、Z)-3-烷叉基苯酞的方法較已有合成這類化合物的方法收率高、方法簡單、實用。本發(fā)明也為合成其他苯酞類化合物提供了一種簡便，成本低廉的方法。
本發(fā)明所包含的化學(xué)反應(yīng)如下
式中R是H或C1-C5的直鏈或帶側(cè)鏈的烷基，R′是羥基、氨基或被保護的羥基、氨基，X、Y是烷氧基或者X、Y其中一個是鹵素另一個仍是烷氧基，或者二個都是鹵素，或者X、Y其中一個或二個都是金屬鹽，或者是酸酐。
本發(fā)明是將1摩爾的鄰苯二甲酸類似物(酯或酰鹵或酸酐)加入四氫呋喃200～1000毫升，在隋性氣體保護下，開動攪拌，在60--78℃滴加1摩爾烷基鋰的溶液，滴完后再攪拌10分鐘至2小時，然后加水中止反應(yīng)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝6～2，分出有機層，CH2Cl2萃取水層數(shù)次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得粗產(chǎn)品，硅膠柱層析分離純化，得3-烷基-3-羥基苯酞或其類似物。
將上述所得化合物溶于苯中加入催化量的對甲基苯磺酸，加熱回流1～5小時，同時，用分水器分出反應(yīng)生成的水等，待反應(yīng)完全后，加飽和NaHCO3水溶液洗2次，以飽和NaCl洗1次，以無水硫酸鈉干燥，濃縮得3-烷叉基苯酞，收率約70～30%。
如果在溫和條件下，發(fā)生消除反應(yīng)可得到Z、E-烷叉基苯酞的混合物。
本發(fā)明有一個實施例如下5.92克的鄰苯二甲酸酐(0.04摩爾)加入四氫呋喃20毫升，室溫下滴入丁基鋰(約0.035摩爾的正己烷溶液25ml)，然后再攪拌10分鐘，待反應(yīng)完成后，加稀酸中止反應(yīng)，至pH＝4，分出水相，以乙醚萃取數(shù)次，合并有機相，加無水硫的鈉干燥數(shù)小時，過濾、濃縮，再加入苯溶解，少量對甲基苯磺酸加熱回流，同時用分水器分出水，待反應(yīng)完全后，加飽和NaHCO3洗2次，飽和NaCl水溶液洗1次，加無水硫酸鈉干燥、濃縮，硅膠柱層析分離。純化得44g3Z-丁烯基苯酞。
權(quán)利要求
1.一種合成3-丁烯基苯酞及其類似物的新合成法，其特征是本發(fā)明用烷基鋰在一定溫度下對鄰苯二甲酸的類似物直接烷基化，再在一定條件下，發(fā)生消除反應(yīng)可直接得到，(E、Z)烷叉基苯酞或其類似物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，所說的一種合成3-丁烯基，苯酞及其類似物的新合成法，所說的烷基鋰，其特征是一個碳至六個碳的直鏈或帶有側(cè)鏈的烷基鋰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，所說的一種合成3-丁烯基苯酞及其類似物的新合成法。所說的在一定溫度下，其特征是反應(yīng)溫度可控制在60℃至-78℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，所說的一種合成3-丁烯基苯酞及其類似物的新合成法，所說的鄰苯二甲酸類似物，其特征是可以是鄰苯二甲酸酯，也可以是鄰苯二甲酸單酯單酰鹵，也可以是鄰苯二甲酸雙酰鹵，也可以是鄰苯二甲酸酐或者是在4位、5位、6位和7位帶有羥基、氨基或保護了的羥基、氨基的木條上述類型的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，所說的一種合成3-丁烯基苯酞及其類似物的新合成法，其特征是利用本發(fā)明合成方法，合成E或Z烷叉基苯酞或者它帶有羥基、氨基的類似物，或者它們的中間體3-烷基-3-羥基-苯酞及其類似物做為盈利性商品，或者以上述合成方法合成上述化合物為中間體，合成其他盈利性的化合物。
全文摘要
3-丁烯基苯酞曾從藥用植物當(dāng)歸等中分離得到，它具有明顯的平喘作用，它的某些帶羥基的類似物也有很明顯的生物活性。本發(fā)明用丁基鋰對鄰苯二甲酸酐直接烷基化，再發(fā)生消除反應(yīng)，得到3-丁烯基苯酞。本發(fā)明的合成方法較以前所有的方法都要簡單、收率高、成本低等，且可大量制備。用同樣的方法，以不同烷基鋰對鄰苯二甲酸類似物烷基化可得到3-烷叉基苯酞的類似物。
文檔編號C07D307/89GK1086814SQ9211301
公開日1994年5月18日 申請日期1992年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月12日
發(fā)明者李紹白, 方小平, 王志偉, 李裕林 申請人:蘭州大學(xué)