專利名稱：用于抑制被硝酸鹽穩(wěn)定化的異噻唑酮中形成亞硝胺的溴酸鹽及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的制備大體上不含亞硝胺的被硝酸鹽穩(wěn)定化的3-異噻唑酮化合物的方法。
3-異噻唑酮作為防止某些水溶液或非水溶液產(chǎn)物由微生物引起的損壞的殺微生物劑已經(jīng)產(chǎn)生了很高的商業(yè)利益。異噻唑酮是高效殺微生物劑(此文中“殺微生物劑”包括殺菌劑，殺真菌劑和殺藻劑)，且殺微生物活性包括對(duì)諸如細(xì)菌、霉菌和藻之類的微生物的消除和抑制或防止其增長(zhǎng));通過適當(dāng)?shù)剡x擇功能基，它們適用于很廣泛的用途。這些化合物可用下面的通式代表
式中R和R1分別選自氫，鹵素或(C1-C4)烷基;Y是氫，(C1-C18)烷基，含2～8個(gè)碳原子的未取代或鹵代的鏈烯基或鏈炔基，含3～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，碳原子數(shù)不超過10的芳烷基或鹵代、(C1-C4)烷基取代，或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基，或碳原子數(shù)不超過10的芳基或鹵代，(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳基。
可惜，3-異噻唑酮的溶液，特別是含有微量到大量水的水溶液或在極性有機(jī)溶劑(例如乙醇)中的溶液，是不穩(wěn)定的，導(dǎo)致生物有效性降低。
這一點(diǎn)對(duì)于5-鹵代的3-異噻唑酮來說尤為適用，其中上面提到的Y是C1-C8烷基，碳原子數(shù)不超過10的芳烷基，或一環(huán)脂族基團(tuán)。不穩(wěn)定性是由于異噻唑酮的環(huán)打開而形成與環(huán)狀化合物具有不同的生物性能的線形化合物而造成的。美國(guó)專利3，870，795和4，067，878指出，為了抑制環(huán)的開裂可以向異噻唑酮溶液中加入硝酸鹽，例如下列金屬的硝酸鹽鋇，鎘，鈣，鉻，鈷，銅，鐵，鉛，鋰，鎂，錳，鎳，銀，鈉，鍶，錫和鋅。這些專利還指出，其它普通的金屬鹽，包括氯酸鹽和高氯酸鹽，不能使異噻唑酮溶液穩(wěn)定。因此今天商業(yè)上需要將許多種5-鹵代的3-異噻唑酮生物殺傷劑，或還與其它3-異噻唑酮組合，與硝酸鹽穩(wěn)定劑一起釀成含有水或有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑混合物的溶液，以防止3-異噻唑酮的分解。
一種已有的用于生產(chǎn)3-異噻唑酮的方法包括將一種二硫化酯酰胺化然后使酰胺進(jìn)行鹵素誘導(dǎo)環(huán)化酰胺化
環(huán)化
其中R1是氫，R是氫或(C1-C4)烷基和Y是如上面通式中所述的。這類制備3-異噻唑酮的方法在美國(guó)專利3，849，430和4，939，266中有介紹。
環(huán)化是通過使酰胺與一種鹵化劑接觸來完成的。典型的鹵化劑包括氯、溴，磺酰氯，磺酰溴，N-氯代琥珀酰亞胺，N-溴代琥珀酰亞胺等。氯和磺酰氯是優(yōu)選的鹵化劑。在該方法的鹵代/環(huán)化步驟中產(chǎn)生異噻唑酮?dú)潲u酸鹽(異噻唑酮·HX)。洗滌異噻唑酮·HX塊，并可將其在相同或不同的溶劑中再制成漿或溶解。在有機(jī)體系中加入例如有機(jī)胺那樣的中和劑(見美國(guó)專利第4，824，957號(hào))，在水溶液體系中加入例如氧化鎂或氧化鈣之類的中和劑，以產(chǎn)生游離堿異噻唑酮和鹵化物鹽。
已知用先有技術(shù)的二硫化物中間體生產(chǎn)的某些3-異噻唑酮生物殺傷劑含有含仲或叔胺的副產(chǎn)物雜質(zhì)，這類雜質(zhì)在受到亞硝化條件影響時(shí)，可被轉(zhuǎn)化成亞硝基化合物(見美國(guó)專利第4，539，266號(hào))。
上面的酰胺化反應(yīng)產(chǎn)生一含有約95%的一-，二-，三-硫代酰胺和甲醇的混合物。在二硫化物解離時(shí)(在酰胺化中)，可以認(rèn)為會(huì)生成N-甲基丙烯酰胺(當(dāng)Y是甲基時(shí))副產(chǎn)物。一-甲基胺(Y＝甲基)對(duì)該解離副產(chǎn)物進(jìn)行共軛加成，通過如下反應(yīng)生成主要的亞硝胺前體-N-甲基-3-(N′-甲基氨基)丙酰胺(MMAP)
(MMAP)上面反應(yīng)產(chǎn)生的MMAP還可按下列方程加入N-甲基丙烯酰胺中
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)上面兩種亞硝胺前體均存在于用二硫酯作原料進(jìn)行酰胺化而產(chǎn)生的二硫化酰胺中間體中。在氯化、中和和配制3-異噻唑酮組合物的過程中亞硝胺前體一直與AI在一起，直至添加硝酸鹽，此時(shí)發(fā)生亞硝化(主要在熱處理期間)，生成亞硝胺，例如
作為一個(gè)類別，亞硝基化合物通常被懷疑可能是致癌物。因此，需要尋找一種方法以消除即使是痕量的那些作為會(huì)生成亞硝胺的前體的副產(chǎn)物雜質(zhì)，特別是對(duì)那些在使用中會(huì)接觸到人或動(dòng)物的產(chǎn)物來說更是如此。
在將3-異噻唑酮組合物配制成溶液(水溶液或有機(jī)溶液或二者的混合物)時(shí)必須加硝酸鹽(例如見美國(guó)專利第4，067，878號(hào))，亞硝胺問題就更嚴(yán)重了。當(dāng)作為穩(wěn)定劑的金屬硝酸鹽存在時(shí)，存在于3-異噻唑酮反應(yīng)混合物中的仲胺或叔胺化合物副產(chǎn)物被亞硝化成被懷疑可能是致癌的亞硝基化合物?！皝喯醢非绑w”或簡(jiǎn)稱“前體”，是指一種可被轉(zhuǎn)化成亞硝胺的仲胺(如果存在的話，還有一種叔胺)副產(chǎn)物化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的制造具有低亞硝胺含量的3-異噻唑酮的方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種按上法制備的3-異噻唑酮的組合物或溶液。
這些目的和由下面所公開的內(nèi)容顯而易見的其它目的均可通過本發(fā)明而實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明的一個(gè)方面包括一種改進(jìn)的制備下式的3-異噻唑酮的方法
式中R和R1是獨(dú)立選自氫，鹵素，或者R是(C1-C4)烷基和R1是鹵素;
Y是氫，(C1-C18)烷基，含2～8個(gè)碳原子的未取代或鹵代鏈烯基或鏈炔基，含3～12碳原子的環(huán)烷基或取代環(huán)烷基，碳原子數(shù)不超過10的芳烷基或鹵代-、(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基，或碳原子數(shù)不超過10的芳基或鹵代-，(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳基;該方法包括(a)使一種二硫化酯與一種胺進(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生一種二硫化酰胺;
(b)使二硫化酰胺與一種鹵化劑接觸，以使酰胺環(huán)化而生成異噻唑酮。HX;
(c)使異噻唑酮·HX中和;
(d)通過添加一種金屬硝酸鹽使已中和的異噻唑酮穩(wěn)定化;
(e)熱處理步驟。
改進(jìn)之處包括在(e)步驟之前，(c)步驟之后和(d)步驟之前、(d)步驟進(jìn)行過程中或(d)步驟之后添加一定量的一種金屬溴酸鹽。
代表性的Y取代基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基，辛基，環(huán)己基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，3，4-二氯苯基，芐基，4-甲氧基芐基，4-氯芐基，苯乙基，2-(4-氯苯基)乙基，4-苯基丁基，羥甲基，氯甲基，氯丙基，氫等。
取代的烷基是指其氫原子中有一個(gè)或多個(gè)被另一種取代基所取代的烷基。作為本發(fā)明的3-異噻唑酮的特征的取代烷基的實(shí)例包括羥基烷基，鹵代烷基，氰基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，羧基烷基，烷酯基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，烷基硫代烷基，芳基硫代烷基，鹵代烷氧基烷基，環(huán)烷氨基烷基，例如嗎啉代烷基，哌啶基烷基，吡咯烷酮基烷基等，氨基甲酰基烷基(Carbamoxyalkyl)，鏈烯基，鹵代烯基，鏈炔基，鹵代炔基，異噻唑基烷基等。
取代的芳烷基是指其芳環(huán)上或烷基鏈上有一個(gè)或多個(gè)氫原子被另一種取代基取代的芳烷基。作為本發(fā)明3-異噻唑酮的特征的取代的芳烷基的例子包括鹵代-，(C1-C4)烷基取代，或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基等。
取代的芳基是指其芳環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)氫原子被另一種取代基所取代的芳基(例如苯或萘)。這類取代基的例子包括鹵素，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基-酰氨基，(C1-C4)烷酯基，氨磺?；?，等。
本發(fā)明的方法包括在用二硫化酯進(jìn)行酰胺化和接著進(jìn)行鹵代-環(huán)化。中和、添加穩(wěn)定劑和熱處理的制備3-異噻唑酮的方法中增加添加一定量的金屬溴酸鹽的步驟，此鹽在穩(wěn)定劑加入之前，加入時(shí)或加入之后，但在熱處理之前加入，以減少亞硝胺的生成量。
酰胺化反應(yīng)可在含水的或有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑可以是脂肪族或芳香族或它們的混合物。所用溶劑的例子是甲醇和甲苯，甲苯是較好的。
優(yōu)選的二硫化物是二甲基-3，3′-二硫代二丙酸酯。
鹵代-環(huán)化在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，常用的有機(jī)溶劑是芳香烴，脂族烴，氯代芳烴，氯代脂肪烴，乙酸酯，乙二醇醚和乙二醇醚乙酸酯。優(yōu)選的溶劑是甲苯，一氯代苯，乙酸乙酯和乙酸丁酯。
較好的鹵化劑是氯和磺酰氯。
優(yōu)選的Y是氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基，辛基，芐基，4-甲氧基芐基，4-氯芐基，苯乙基，2-(4-氯苯基)乙基和環(huán)己基。
最好在與鹵代-環(huán)化步驟中相同的溶劑中用有機(jī)胺進(jìn)行中和。
在水介質(zhì)中的中和可通過引入金屬氧化物來進(jìn)行，較好的中和劑是氧化鎂或氧化鈣。
在中和步驟之后，向技術(shù)級(jí)的異噻唑酮溶液加入一種穩(wěn)定劑。較好的穩(wěn)定劑是金屬硝酸鹽，優(yōu)選的金屬硝酸鹽是硝酸鎂。
在通過添加金屬硝酸鹽以使異噻唑酮穩(wěn)定化之后，進(jìn)行熱處理步驟，熱處理可以有效地除去或分解副產(chǎn)物。較好的熱處理時(shí)間是30分鐘，較好的溫度范圍是60～80℃。
宜在中和步驟之后，在穩(wěn)定化步驟之前，進(jìn)行過程之中或之后，但要在熱處理之前引入金屬溴酸鹽，最好是在引入金屬硝酸鹽之前或與此同時(shí)引入金屬溴酸鹽。
金屬溴酸鹽可以溶液或固態(tài)的形式加入到反應(yīng)混合物中。
優(yōu)選的金屬溴酸鹽是溴酸鈣，溴酸鈷，溴酸鋰，溴酸鎂，溴酸鉀，溴酸鈉，溴酸鍶和溴酸鋅。其中更好的金屬溴酸鹽是溴酸鉀，溴酸鈉，溴酸鎂和溴酸鋰，最好的是溴酸鉀。
較好的金屬溴酸鹽的用量是包含溶劑、異噻唑酮和硝酸鹽穩(wěn)定劑的組合物的重量的約0.5～3.0%。最好的含量是從約1.0到2.0%(重)。
本發(fā)明的優(yōu)選的3-異噻唑酮是5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮，4，5-二氯-2-甲基-3-異噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-異噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮，5-氯-2-對(duì)-氯芐基-3-異噻唑酮，4，5-二氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮和5-氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮。
從上面所公開的內(nèi)容和下列實(shí)施例可以看出，本發(fā)明的方法提供了一種獨(dú)特的、新型的、有用的且非常有利的生產(chǎn)亞硝胺含量較低的3-異噻唑酮的方法。
下面提供的具體的實(shí)施例用以說明本發(fā)明的各個(gè)方面，但不能認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1(比較性的)第一步酰胺化向一3升裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)，氣體分散管和帶氮?dú)馊肟诮庸艿母杀淠鞯乃念i燒瓶中加入二甲基-3，3′-二硫代丙酸酯(1，062.5克，4.46mol)，甲苯(535.0克)和甲醇(55.0克)。用氮?dú)馇逑创搜b置并將混合物冷卻至10℃。通過氣體分散管用2小時(shí)的時(shí)間在10～20℃和攪拌的情況下將一甲基胺(346.0克，11.14mol)加入。加完一甲基胺后，將混合物在20℃下攪拌20小時(shí)以使反應(yīng)完全，得到粘稠的淺黃色漿料。此時(shí)在100mmHg下將未反應(yīng)的一甲基胺和甲醇副產(chǎn)物從混合物中蒸餾出來，干燥的粗產(chǎn)品N，N′-二甲基-3，3′-二硫代丙酰胺中間體(1，022.4克，產(chǎn)率97%)含11，000ppmN-甲基-3-(N′-甲基)氨基丙酰胺。
將部分漿狀中間體過濾，用甲苯清洗并干燥。干燥的中間體含8，000ppmN-甲基-3-(N′-甲基)氨基丙酰胺。
第二步氯化5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮氯化氫和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮氯化氫混合物的制備用一個(gè)1升三頸圓底燒瓶裝上架空攪拌器、原料輸送管(出口)和帶干燥管的冷凝器。向此燒瓶中加入635.8克由N，N′-二甲基-3，3′-二硫代丙酰胺(“DD酰胺”)(具有8，000ppm前體)在甲苯中生成的漿料，并攪拌。
將一個(gè)1升的五口樹脂釜(即氯化器)裝上攪拌器、用于導(dǎo)入氯氣的多孔玻璃氣體分散管、溫度計(jì)、連在出口氣洗滌器上的冷凝器和中間體漿料的原料導(dǎo)入輸送管，此釜裝有供冰-水循環(huán)用夾套。冷卻系統(tǒng)保持氯化的批容量的溫度在25～30℃。在氯化器中裝入108克甲苯作為尾料，并開動(dòng)攪拌器。
將DD酰胺漿料和氯氣按5.2的摩爾比同時(shí)加入。因此，453克漿料以大約8.2克/分鐘的速度用55分鐘時(shí)間加入，而227克氯氣則用校準(zhǔn)過的流量計(jì)以大約4.1克/分鐘的速度加入。
第三步過濾和中和向上述攪拌著的漿料中逐漸加入20克水。攪拌10分鐘后，使該批物料沉降，并用一浸量尺將母液虹吸出來。然后再加45克水，并再將母液除去。
向濕的氫氯化物塊加116克水。通過逐步添加氧化鎂含水漿液，將該混合物中和到PH為4.5。將已中和的物料轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中，并從有機(jī)層中分離出469克含水Tech級(jí)產(chǎn)物活性成分(Tech) 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 17.12-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 5.5第四步(穩(wěn)定化)將上面的Tech的PH調(diào)整至2.9，并在攪拌下向100克AI(活性成分)中加入46.5克硝酸鎂六水合物和7.24克水，得到具有下列組成的溶液組分 公稱重量百分濃度(wt%)總活性成分 15.2Mg(NO3)217.4第五步熱處理將上面配制的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到一500毫升三口圓底燒瓶中，該燒瓶裝有架空攪拌器、水冷冷凝器和一連接于量熱表上的溫度計(jì)以及支撐一加熱外罩的氣動(dòng)的釜升降器組合件。
將配制的產(chǎn)物在95℃下熱處理4小時(shí)，將153.7克產(chǎn)物過濾以除去可能有的任何痕量的固體并分析。
分析組分 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 10.72-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 3.4亞硝胺＊1200ppm＊CH3N(NO)CH2CH2CONHCH3實(shí)施例2-4這些實(shí)施例說明按照本發(fā)明使用金屬溴酸鹽所產(chǎn)生的對(duì)亞硝胺的抑制能力?；钚猿煞值南鄬?duì)濃度是用反相高壓液相色譜法，利用一紫外檢測(cè)器而測(cè)定的。溴酸鉀的相對(duì)濃度用滴定法測(cè)定(KI/淀粉與硫代硫酸鈉比較)。
實(shí)施例2按上面實(shí)施例1中1，2，和3步得到技術(shù)級(jí)產(chǎn)品。
第4步將100克上面技術(shù)級(jí)原料調(diào)整到PH4.5，并向其中加入38.8克硝酸鎂六水合物、2.2克溴酸鉀和3.8克水，產(chǎn)生具有下列組成的組合物組分 公稱重量百分 濃度(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 3.7溴酸鉀 1.5硝酸鎂 15.5
將上面的組合物按實(shí)施例1第四步所述方法在65℃下熱處理30分鐘，以獲得具有下列組成的基本上不含N-甲基-3-(N′-甲基-N′-亞硝基)氨基丙酰胺(MMNP)(一種亞硝胺)的產(chǎn)物組分 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 11.22-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 3.2溴酸鉀 0.21MMNP 2ppm實(shí)施例3基本上重復(fù)上面實(shí)施例2所述的實(shí)驗(yàn)，所不同的只是熱處理的溫度。將實(shí)施例2所述組合物在80℃下熱處理30分鐘，得到具有下列組成的產(chǎn)物組分 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 11.22-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 3.1溴酸鉀 0.06MMNP 0.9ppm實(shí)施例4將100克實(shí)施例1中的技術(shù)級(jí)物料的PH調(diào)整到5.5，并向其中加入38.8克硝酸鎂六水合物、2.2克溴酸鉀和3.8克水，以產(chǎn)生具有下列公稱組成的組合物，該組合物基本上是不含MMNP的
組分 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 3.3溴酸鉀 1.5硝酸鎂 15.5按照實(shí)施例1第四步中所述，將上述組合物在65℃下熱處理30分鐘，得到具有下列組成的基本上不含N-甲基-3-(N′-甲基-N′-亞硝基)氨基丙酰胺(MMNP)(一種亞硝胺)的產(chǎn)物組分 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 3.3溴酸鉀 0.26MMNP 7.8ppm實(shí)施例5將按照實(shí)施例1的方法制得的一批由5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮按3∶1的比例組成的混合物的PH調(diào)整到4.5，然后將此物料與15.5%硝酸鎂和1.5%溴酸鉀(純度98.5%)組合。將組合后的產(chǎn)物在70℃下熱處理30分鐘。最終產(chǎn)物具有下列組成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亞硝胺)組分 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 12.8
2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 2.1溴酸鉀 0.6硝酸鎂 14.8MMNP 0.6ppmDMNA ＜0.1ppm實(shí)施例6將按照實(shí)施例1的方法制得的一批由5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮按3∶1的比例組成的混合物的PH調(diào)整到4.5。將此物料與15.5%硝酸鎂和1.5%溴酸鉀(純度98.5%)組合。將組合后的產(chǎn)物在80℃下熱處理30分鐘。最終產(chǎn)物具有下列組成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亞硝胺)組分 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 14.62-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 3.1溴酸鉀 0.45硝酸鎂 14.4MMNP 21ppmDMNA ＜0.1ppm實(shí)施例7將按照實(shí)施例1的方法制得的三個(gè)不同批(B1，B2和B3)的由5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮按3∶1的比例組成的混合物的PH調(diào)整到4.0～5.0。然后將這些物料與15.5%硝酸鎂和1.5%溴酸鉀(純度98.5%)組合。將組合后的產(chǎn)物在80℃下熱處理30分鐘，并用一60微米聚丙烯濾芯過濾。最終產(chǎn)物具有下列組成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亞硝胺)組分 重量百分?jǐn)?shù)(wt%)B1 B2 B35-氯-2-甲基-4- 10.8 12.3 11.9異噻唑啉-3-酮2-甲基-4-異噻唑啉 3.5 3.7 3.3-3-酮溴酸鉀 0.73 0.74 0.56硝酸鎂 15.1 15.2 15.5MMNP(ppm) 2.16 1.46 1.1DMNA(ppm) <0.1 <0.1 <0.1實(shí)施例8本實(shí)施例說明溴酸鹽在貯藏期間對(duì)亞硝胺的抑制能力。使上面實(shí)施例7的三批樣品與由上面實(shí)施例5得到的物料(B4)進(jìn)行加速貯藏。監(jiān)測(cè)這些樣品的MMNP生成情況，分析結(jié)果如下
制得時(shí) 貯藏時(shí)55℃/30天 25℃/6個(gè)月%KBrO3MMNI*%KBrO3MMNP*%KBrO3MMNP*B1 0.73 2.1 0.15 13.0 0.56 6.2B2 0.74 1.1 0.11 7.3 0.51 4.6B3 0.56 1.1 0 586 0.38 4.5B4 0.6 0.6 0 52.0 0.45 3.4＊MMNP以ppm記入報(bào)告。
從以上數(shù)據(jù)可以看到，只要有溴酸鹽存在，產(chǎn)物在貯藏時(shí)其MMNP亞硝胺含量一直保持很低。但一旦溴酸鹽消耗完，由于有提供亞氮氧化物(NOX)的硝酸鹽存在，前體轉(zhuǎn)化成MMNP亞硝胺。
雖然已對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)的說明，足以使本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠利用本發(fā)明的方法，但是從前面所公開的內(nèi)容仍可以明顯地看出各種替換的、修正的和改進(jìn)的方法而并沒有偏離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備下式所示的生物活性的、基本上不含亞硝胺的、用金屬硝酸鹽穩(wěn)定化的3-異噻唑酮化合物的方法
式中R和R1是獨(dú)立地選自氫和鹵素，或者R是(C1-C4)烷基和R1是-鹵素；Y是含1～18個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基，含2～8個(gè)碳原子的未取代的或鹵代的鏈烯基或鏈炔基，含3～12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，含有不超過10個(gè)碳原子的芳烷基或鹵代、(C1-C4)烷基取代的，或(C1-C4)烷氧基取代的芳基，或含有不超過10個(gè)碳原子的芳基或鹵代-、(C1-C4)烷基取代的或(C1-C4)烷氧基取代的芳基，該方法包括(a)使一種二硫代酯與一種胺進(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生一種二硫代酰胺；(b)使二硫代酰胺與一種鹵化劑接觸，以使酰胺環(huán)化而生成異噻唑酮.HX；(c)使異噻唑酮。HX中和；(d)通過添加一種金屬硝酸鹽使已中和的異噻唑酮穩(wěn)定化；(e)熱處理步驟。改進(jìn)之處包括在(e)步驟之前，(c)步驟之后和(d)步驟之前、(d)步驟進(jìn)行過程中或(d)步驟之后添加一定量的金屬溴酸鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的金屬硝酸鹽是一種選自下列金屬陽離子的硝酸鹽鋇，鎘，鈣，鉻，鈷，銅，鐵，鉛，鋰，鎂，錳，鎳，銀，鈉，鍶，錫和鋅。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的金屬溴酸鹽是一種選自下面一組金屬陽離子的溴酸鹽鈣，鈷，鋰，鎂，鉀，鈉，鍶和鋅。
4.權(quán)利要求1的方法，其中用所述的金屬硝酸鹽穩(wěn)定化的3-異噻唑酮的PH在添加所述的金屬溴酸鹽之前為3.0或大于3.0。
5.權(quán)利要求4方法，其中所述的PH為4.0或大于4.0。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述的金屬硝酸鹽是硝酸鎂，所述的金屬溴酸鹽是溴酸鉀。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的異噻唑酮系選自5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮，和4，5-二氯-2-甲基-3-異噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-異噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮，5-二氯-2-對(duì)-氯芐基-3-異噻唑酮，4，5-二氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮和5-氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的PH為4.0。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述的熱處理步驟的時(shí)間為30分鐘，所述的熱處理溫度為60～80℃。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的金屬溴酸鹽的用量為約0.5～3.0%(重)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的金屬溴酸鹽的用量是約1.0～2.0%(重)。
12.一種含有用權(quán)利要求1的方法制得的基本上不含亞硝胺的用金屬硝酸鹽穩(wěn)定化的3-異噻唑酮的組合物。
13.一種按照權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的異噻唑酮選自5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮，4，5-二氯-2-甲基-3-異噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-異噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-異噻唑酮，5-氯-2-對(duì)-氯芐基-3-異噻唑酮，4，5-二氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮和5-氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮。
14.一種按照權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的金屬硝酸鹽是硝酸鎂，所述的金屬溴酸鹽是溴酸鉀。
15.一種按照權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的異噻唑酮是2-甲基-3-異噻唑酮和5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮的混合物。
全文摘要
一種改進(jìn)的制備下式的3-異噻唑酮的方法，其中取代基的定義詳見說明書。該方法包括(a)使一種二硫代酯與一種胺進(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生二硫代酰胺；(b)使二硫代酰胺與一種鹵化劑接觸，以使酰胺環(huán)化而生成異噻唑酮。HX；(c)使異噻唑酮.HX中和；(d)通過添加一種金屬硝酸鹽使已中和的異噻唑酮穩(wěn)定化；(c)熱處理步驟。改進(jìn)之處包括在(e)步驟之前，(c)步驟之后和(d)步驟之前，(d)步驟進(jìn)行過程中或(d)步驟之后添加一定量的一種金屬溴酸鹽。還公開了由上法制得的組合物。
文檔編號(hào)C07D275/02GK1071921SQ9211256
公開日1993年5月12日 申請(qǐng)日期1992年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月30日
發(fā)明者R·B·佩蒂格拉, E·S·拉什 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司