專利名稱：制備苯氧基嘧啶化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備苯氧基嘧啶化合物的方法，該化合物可用作生產(chǎn)殺真菌劑的中間體還涉及制備在所述方法中為中間體的3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃酮的方法，某些3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃酮，從3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)-酮與該方法中的其它化合物和中間體的混合物獲得基本上純的3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法，以及3-甲?；讲⑦秽?2(3H)-酮的制備。
已經(jīng)知道，通過用重氮甲烷或硫酸的甲醇溶液甲基化3-甲?；讲⑦秽?2(3H)-酮，可制備3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)-酮〔見澳大利亞化學(xué)雜志，26(5)1079-91(1973)，J.A.Elix和B.A.Ferguson〕。
已有報(bào)道，甲酰化苯并呋喃-2(3H)酮的嘗試未獲成功〔見有機(jī)化學(xué)雜志，40(24)3474-3480(1975)，A.D.Harmon和C.R.Hutchinson〕。
本發(fā)明提供了一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中W是(CH3O)2CH·CHCO2CH3或CH3OCH＝CCO2CH3，Z是囟原子，且R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是氫、囟原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或?；?，該方法包括以下步驟(a)使式(Ⅱ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)與式ROCH3化合物(其中R是金屬)反應(yīng)，以及(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2是囟原子)反應(yīng)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備通式(Ⅳ)化合物的方法，其中Z是囟原子(優(yōu)選氯)，該方法包括在一種甲醇鹽陰離子和任選的另一個(gè)合適的堿存在下，使式(Ⅹ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，其中Z定義如上，Z2是囟原子(優(yōu)選氯)。
又一方面，本發(fā)明提供了一種制備通式(Ⅳ)化合物的方法，其中Z1是囟原子(優(yōu)選氯)，該方法是在甲醇存在下進(jìn)行的，包括以下步驟(a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)和選加的另一合適的堿反應(yīng)，以及(b)使(a)的產(chǎn)物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，式Ⅲ中Z1定義如上，Z2是囟原子(優(yōu)選氯)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備通式Ⅴ的化合物(其中Z1是囟原子，優(yōu)選氯)的方法，該方法包括以下步驟a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)和選加的另一合適的堿反應(yīng);以及b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，其中Z1定義如上，Z2是囟原子(優(yōu)選氯)。
又一方面，本發(fā)明提供了一種制備式(Ⅰ)化合物(其中W，Z1，R1，R2，R3和R4定義如上)的方法，該方法包括以下步驟a)使式(Ⅱ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)與式ROCH3化合物反應(yīng)，其中R是金屬;以及b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，其中z1和z2定義如上;步驟(b)是在甲醇存在下進(jìn)行的。
再一方面，本發(fā)明提供了一種制備式(Ⅴ)化合物的方法，該方法包括使由式(Ⅱ)化合物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)反應(yīng)得到的化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備式(Ⅳ)化合物的方法，該方法是在甲醇存在下進(jìn)行的，包括使由式(Ⅱ)化合物與甲醇鹽陰離子(優(yōu)選由式ROCH3化合物所得的陰離子，其中R是金屬)在甲醇存在下反應(yīng)得到的化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。
本發(fā)明的方法通常制得乙縮醛(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)和丙烯酸酯(其中W是CH3O·HC＝CCO2CH3)混合物形式的式(Ⅰ)化合物(乙縮醛和丙烯酸酯之比取決于包括所用溶劑性質(zhì)在內(nèi)的多種因素。溶劑的實(shí)例在表1中給出)。因此，在又一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物混合物的方法，其中W是(CH3O)2CHCHO2CH3和CH3O·HC＝CCO2CH3，Z1，R1，R2，R3和R4定義如上，該方法視情況可在甲醇存在下進(jìn)行，包括以下步驟(a)使式(Ⅱ)化合物與ROCH3化合物(其中R是金屬)反應(yīng)，以及(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，式(Ⅲ)中Z1定義如上，Z2是囟原子(優(yōu)選氯)。
另一方面，本發(fā)明的方法制得了式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的混合物，其中(Ⅳ)∶(Ⅴ)為100∶0-2∶98，特別是99∶1-25∶75，更特別是97∶3-32∶68〔例如，90∶10-70∶30的(Ⅳ)∶(Ⅴ)〕。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的混合物的方法，其中Z1定義如上，(Ⅳ)∶(Ⅴ)為100∶0-2∶98，該方法是在甲醇存在下進(jìn)行的，包括以下步驟(a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)和選加的另一合適的堿反應(yīng)，以及(b)使(a)的產(chǎn)物與通式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2定義如上)反應(yīng)。
又一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅴ)化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)和選加的另一合適的堿反應(yīng)，
(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物，以及(c)采用合適的方法從式(Ⅳ)化合物中消除甲醇，步驟(a)和(b)是在甲醇存在下進(jìn)行的。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅴ)化合物(其中Z1定義如上)的方法，該方法包括以下步驟(a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物和選加的另一合適的堿反應(yīng)，(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物的混合物，其中(Ⅳ)∶(Ⅴ)為100∶0-2∶98，以及(c)采用合適的方法，從所述混合物的式(Ⅳ)化合物消除甲醇，從而由所述混合物得到基本上純的(Ⅴ)，步驟(a)和(b)是在甲醇存在下進(jìn)行的。
本發(fā)明還提供了包括使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)反應(yīng)的方法得到的產(chǎn)物。
本發(fā)明還提供了包括使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3(其中R是金屬)在甲醇存在下反應(yīng)的方法得到的產(chǎn)物。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅵ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法，其中R1，R2，R3和R4定義如上，Y和Z獨(dú)立地是氫、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，該方法包括以下步驟(a)使式(Ⅱ)化合物與式ROCH3化合物反應(yīng)，(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，以及1)(c)在(b)的產(chǎn)物混合物中，從式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH2O)3CHCHCO2CH3)脫除甲醇，以及(d)使式(Ⅶ)化合物與(c)的產(chǎn)物反應(yīng)，式(Ⅶ)中Z和Y定義如上;或者2)(c)使(b)的產(chǎn)物與式(Ⅶ)化合物(其中Z和Y定義如上)反應(yīng);以及(d)(ⅰ)分離出式(Ⅵ)化合物;或(ⅱ)在(c)的產(chǎn)物混合物中，從式(Ⅷ)化合物(其中R1，R2，R3，R4，Y和Z定義如上)脫除甲醇;或(ⅲ)從(c)的產(chǎn)物混合物中分離出式(Ⅷ)化合物并從其中脫除甲醇;或3)(c)在(b)的產(chǎn)物混合物中分離出式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3且CH3OCH＝CCO2CH3)，以及(d)(ⅰ)使式(Ⅰ)化合物(其中W是CH3OCH＝CCO2CH3)與式(Ⅶ)化合物(其中Y和Z定義如上)反應(yīng);或(ⅱ)使式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)與式(Ⅶ)化合物反應(yīng);以及從由此形成的產(chǎn)物中脫除甲醇;或(ⅲ)從式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)脫除甲醇，并使由此形成的產(chǎn)物與式(Ⅶ)化合物(其中Y和Z定義如上)反應(yīng)。
又一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y獨(dú)立地是氫、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4是氫，該方法包括以下步驟a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)和選加的另一合適的堿反應(yīng)，b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅴ)化合物，以及c)使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定義如上)在堿存在下反應(yīng)。
再一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y獨(dú)立地是氫、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4為氫，該方法包括以下步驟a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物和選加的另一合適的堿反應(yīng)，b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物，以及c)使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定義如上)在堿存在下反應(yīng);步驟(a)和(b)是在甲醇存在下進(jìn)行的。
又一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y獨(dú)立地是氫、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4為氫，該方法包括以下步驟a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物和選加的另一合適的堿反應(yīng)，b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物的混合物，其中(Ⅳ)和(Ⅴ)之比為100∶0-2∶98，以及c)使所述混合物與式(Ⅶ)酚在堿存在下反應(yīng);步驟(a)和(b)在甲醇存在下進(jìn)行。
又一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y獨(dú)立地是氫、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4是氫，該方法包括以下步驟a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物和選加的另一合適的堿反應(yīng)，b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物，c)采用合適的方法從式(Ⅳ)化合物中脫除甲醇，得到式(Ⅴ)化合物，以及d)使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅶ)的酚在堿的存在下反應(yīng)，步驟(a)和(b)在甲醇存在下進(jìn)行。
還一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制備式(Ⅵ)化合物的方法，其中Z和Y獨(dú)立地為氫、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，R1，R2，R3和R4均為氫，該方法包括下列步驟a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3的化合物以及任選的另一種合適的堿反應(yīng)，b)使a的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)得到式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物的混合物，其中(Ⅳ)∶(Ⅴ)之比為100∶0-2∶98。
c)采用合適的方法，在所述混合物中從式(Ⅳ)化合物脫除甲醇，以從所述混合物制得基本上純態(tài)的式(Ⅴ)化合物，以及d)使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅶ)酚在堿存在下反應(yīng);步驟(a)和(b)是在甲醇存在下進(jìn)行的。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括以下步驟ⅰ)a)使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)與原甲酸三甲酯反應(yīng)，b)使(a)的產(chǎn)物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)反應(yīng)，以及c)使(b)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，或者ⅱ)a)使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)與羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)，b)使(a)的產(chǎn)物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)反應(yīng)，以及c)使(b)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng);或者ⅲ)a)環(huán)化式(Ⅸ)化合物，并使形成的產(chǎn)物與原甲酸三甲酯或羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)，b)使(a)的產(chǎn)物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)反應(yīng)，以及c)使(b)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。
又一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅵ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法，其中Z和Y獨(dú)立地是氫、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，且R1，R2，R3和R4定義如上，該方法包括以下步驟1)通過以下ⅰ)-ⅴ)中任一項(xiàng)方法形成式(Ⅹ)化合物及其立體異構(gòu)體ⅰ)使式(ⅩⅢ)化合物與原甲酸三甲酯反應(yīng)(優(yōu)選在諸如酸酐之類的活化劑存在下)，或ⅱ)使式(ⅩⅦ)化合物與酸酐和原甲酸三甲酯在合適的溫度下反應(yīng)，或ⅲ)環(huán)化式(ⅩⅦ)化合物并使由此形成的產(chǎn)物與原甲酸三甲酯反應(yīng)(優(yōu)選在諸如酸酐之類的活化劑存在下)，或ⅳ)使式(ⅩⅢ)和(ⅩⅦ)化合物的混合物與一種酸酐和原甲酸三甲酯反應(yīng)，或ⅴ)使式(ⅩⅢ)化合物與羧酸二甲氧基甲酯(如乙酸二甲氧基甲酯)反應(yīng)，2)a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物和選加的另一合適的堿反應(yīng)，以及b)使(2)(a)的產(chǎn)物與通式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2定義如上)反應(yīng)，得到化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的混合物，其中(Ⅳ)與(Ⅴ)之比為100∶0-2∶98，以及或者3)a)用合適的方法處理化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的混合物，以從式(Ⅳ)化合物中脫除甲醇，由此從所述混合物得到基本上純的(Ⅴ)，以及b)使其本上純的(Ⅴ)與式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定義如上)在堿存在下反應(yīng)，得到上述式(Ⅵ)化合物，4)使化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的混合物或式(Ⅳ)化合物與式(Ⅲ)酚(其中Z和Y定義如上)在堿存在下反應(yīng)，得到上述式(Ⅵ)化合物;其中步驟(2)(a)和(2)(b)是在甲醇存在下進(jìn)行的。
又一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅵ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法，其中Z，Y，R1，R2，R3和R4定義如上，該方法包括以下步驟1)通過以下ⅰ)-ⅴ)中任一項(xiàng)步驟形成式(Ⅴ)化合物及其立體異構(gòu)體ⅰ)使式(ⅩⅢ)化合物與原甲酸三甲酯反應(yīng)(優(yōu)選在諸如酸酐之類的活化劑存在下)，或ⅱ)使式(ⅩⅦ)化合物與酸酐和原甲酸三甲酯在合適的溫度下反應(yīng)，或ⅲ)環(huán)化式(ⅩⅦ)化合物并使由此形成的產(chǎn)物與原甲酸三甲酯反應(yīng)(優(yōu)選在諸如酸酐之類的活化劑存在下)，或ⅳ)使式(ⅩⅢ)和(ⅩⅦ)化合物的混合物與一種酸酐和原甲酸三甲酯反應(yīng)，或
ⅴ)使式(ⅩⅢ)化合物與羧酸二甲氧基甲酯(如乙酸二甲氧基甲酯)反應(yīng)，2)a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3化合物(其中R是金屬)和選加的另一合適的堿反應(yīng)，以及b)使(2)(a)產(chǎn)物與通式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2定義如上)反應(yīng)，得到式(Ⅴ)化合物，以及3)使(Ⅴ)與式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定義如上)在堿存在下反應(yīng)。
在所有以上方法中，式(Ⅱ)或(Ⅹ)化合物與式(Ⅲ)化合物的摩爾比優(yōu)選為2∶1-1∶1，更優(yōu)選為1.5∶1-1∶1。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅱ)化合物的方法，其中R1，R2，R3和R4獨(dú)立地是氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，該方法包括以下步驟ⅰ)使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)與原甲酸三甲酯反應(yīng)，或者ⅱ)(a)環(huán)化式(Ⅸ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)，以及(b)使由此形成的產(chǎn)物與原甲酸三甲酯或羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)，或者ⅲ)使式(Ⅸ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)與一種酸酐和原甲酸三甲酯在合適的溫度下反應(yīng)，或者ⅳ)使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)與羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)。
本發(fā)明提供了一種制備具有通式(Ⅱ)的3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃酮及其立體異構(gòu)體的方法，其中R1，R2，R3和R4獨(dú)立地是氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或?；?，該方法包括使式(ⅩⅣ)化合物(其中R1，R2，R3和R4定義如上)與原甲酸三甲酯反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在一種活化劑(如酸酐)存在下進(jìn)行。
另一方面，本發(fā)明提供了制備通式(Ⅱ)化合物的方法，該方法包括以下步驟a)環(huán)化式(Ⅸ)化合物，以及b)使由此得到的產(chǎn)物與原甲酸三甲酯反應(yīng)。
步驟(b)的反應(yīng)優(yōu)選在一種活化劑(如酸酐)存在下進(jìn)行。本發(fā)明包括步驟(a)和(b)單獨(dú)或組合形式。
又一方面，本發(fā)明提供了制備通式(Ⅱ)化合物的方法，該方法包括使式(Ⅸ)和(ⅩⅣ)化合物的混合物與原甲酸三甲酯和一種酸酐在合適的溫度下反應(yīng)。
另一方面，本發(fā)明提供了制備通式(Ⅱ)化合物的方法，該方法包括使式(Ⅸ)化合物與酸酐和原甲酸三甲酯在合適的溫度下反應(yīng)。
式ROCH3化合物(其中R是金屬，優(yōu)選堿金屬，如鈉或鉀)是甲醇鹽陰離子源。例如，式ROCH3化合物是甲醇鈉。
甲醇鹽陰離子是CH3O-陰離子，優(yōu)選該陰離子以堿金屬(如鈉)甲醇鹽形式存在。
式(Ⅵ)化合物優(yōu)選具有選自氫、氟、氰基、CSNH2、CONH2和硝基的基團(tuán)Z和Y。
烷基部分和烷氧基、囟代烷基和囟代烷氧基的烷基部分是直鏈或支鏈的，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基。
囟素包括氟、溴和碘，但優(yōu)選氯。
?；刑减；–1-6烷?；?如乙?；?和苯甲酰基(其中苯基部分可任選取代有囟素、C1-4烷氧基或C1-4烷基)在內(nèi)。
通式(Ⅰ)(當(dāng)W為CH3OHC＝CCO2CH3時(shí))、(Ⅱ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)的化合物可以兩種幾何異構(gòu)體的形式存在，稱作(E)-和(Z)-異構(gòu)體。本發(fā)明的方法主要是生產(chǎn)(E)-異構(gòu)體。
當(dāng)反應(yīng)是在醇存在下進(jìn)行時(shí)，甲醇優(yōu)選以0.5-8當(dāng)量存在，更優(yōu)選為0.5-6當(dāng)量，如1-4當(dāng)量。
在所有上述方法中，R1，R2，R3和R4優(yōu)選全部是氫。
再一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅱ)化合物，其中R1，R2，R3和R4獨(dú)立地是氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，但不全部是氫。
反應(yīng)式Ⅰ示意說明了本發(fā)明的前述方法。在整個(gè)反應(yīng)式Ⅰ中，基團(tuán)Z1，Z2，Z，Y，R1，R2，R3和R4定義如上。
在一合適的溶劑(如原甲酸三甲酯)或惰性溶劑(如烴溶劑，例如甲苯)中，在合適的壓力下(優(yōu)選1-5大氣壓，一般是大氣壓)和合適的溫度下〔優(yōu)選20-180℃，更優(yōu)選90-130℃(如95-110℃)〕，使式(ⅩⅣ)化合物與原甲酸三甲酯反應(yīng)可制備式(Ⅱ)化合物。在該反應(yīng)中最好與原甲酸三甲酯一起使用一種酸酐〔優(yōu)選是烷基酸酐(如乙酸酐或異丁酸酐)〕，在此情況下，合適的溶劑可以是酸酐、原甲酸三甲酯或這兩種物質(zhì)的混合物和/或惰性溶劑，例如烴溶劑(如甲苯)。
另外，通過一種兩步法可制備式(Ⅱ)化合物。第一步包括在合適的溫度下，優(yōu)選20-250℃，以50-200℃為佳(如90-150℃)和合適的壓力下(一般為0.1-10大氣壓，優(yōu)選大氣壓或自生壓力)，最好在另一合適的酸(如冰醋酸)(優(yōu)選以催化量存在)存在下，可任選地在一合適的高沸點(diǎn)和惰性溶劑中〔例如烴溶劑(如甲苯或二甲苯)〕環(huán)化式(Ⅸ)化合物，而加熱該化合物比較合適。當(dāng)使用溶劑時(shí)，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的溫度最好是所述溶劑或其與水的共沸物的沸點(diǎn)。在反應(yīng)過程中，除掉環(huán)化反應(yīng)形成的水也是優(yōu)選的。
第二步包括在合適的溶劑(如原甲酸三甲酯)和/或惰性溶劑(如烴溶劑，例如甲苯)中，在合適的溫度下(優(yōu)選20-180℃，以90-130℃為宜，如95-110℃)，使式(Ⅸ)化合物的環(huán)化產(chǎn)物與原甲酸三甲酯反應(yīng)，從而得到式(Ⅱ)化合物。對(duì)該反應(yīng)中的原甲酸三甲酯而言，使用酸酐(優(yōu)選烷基酸酐，如乙酸酐或異丁酸酐)也是優(yōu)選的。在此情況下，合適的溶劑可以是酸酐，或原甲酸三甲酯和酸酐的混合物。
環(huán)化式(Ⅸ)化合物的產(chǎn)物可以是式(ⅩⅣ)化合物。這種兩步法的兩步可合并為“一釜法”。
另外，式(Ⅱ)化合物也可按以下方法制備在合適的溫度(優(yōu)選20-250℃，以50-200℃為宜，例如90-150℃)和在合適的壓力(0.1-10大氣壓，優(yōu)選大氣壓或自生壓力)下，視情況可在合適的溶劑(如乙酸酐或原甲酸三甲酯或這兩種物質(zhì)的混合物和/或可任選的惰性溶劑(如烴溶劑，例如甲苯或二甲苯))中，使式(Ⅸ)化合物與一種酸酐(優(yōu)選烷基酸酐，如乙酸酐或異丁酸酐)和原甲酸三甲酯反應(yīng)。
另外，式(Ⅱ)化合物還可按以下方法制備在合適的溫度(優(yōu)選20-250℃，以50-200℃為宜，例如90-150℃)和合適的壓力(0.1-10大氣壓，通常為大氣壓或自生壓力)下，視情況可在合適的溶劑〔如乙酸酐或原甲酸三甲酯或這兩種物質(zhì)的混合物和/或可任選的惰性溶劑(如烴溶劑，例如甲苯或二甲苯))中，使式(Ⅸ)化合物與一種酸酐(優(yōu)選烷基酸酐，如乙酸酐或異丁酸酐)和原甲酸三甲酯反應(yīng)。
另外，式(Ⅱ)化合物還可按以下方法制備在合適的溫度(優(yōu)選20-250℃，以50-200℃為宜，例如90-150℃)和合適的壓力(0.1-10大氣壓，通常為大氣壓或自生壓力)下，視情況可在合適的溶劑〔如乙酸酐或原甲酸三甲酯或這兩種物質(zhì)的混合物，或這兩種物質(zhì)中的一種或兩種與惰性溶劑如烴溶劑(象甲苯或二甲苯)的混合物)中，使式(ⅩⅣ)和(Ⅸ)化合物的混合物與原甲酸三甲酯和一種酸酐(優(yōu)選烷基酸酐，如乙酸酐或異丁酸酐)反應(yīng)。
在合適的條件下，酸酐(如乙酸酐)可與原甲酸三甲酯反應(yīng)，生成羧酸二甲氧基甲酯(如乙酸二甲氧基甲酯)。所以，在另一方案中，使式(ⅩⅣ)化合物與羧酸二甲氧基甲酯(優(yōu)選乙酸二甲氧基甲酯)在合適的溫度(優(yōu)選20-180℃，以90-130℃為宜，如95-100℃)下反應(yīng)，可制備式(Ⅱ)化合物。另一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅱ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法，該方法包括在合適的溫度(優(yōu)選20-180℃，以90-130℃為宜，如95-110℃)下，使式(ⅩⅣ)化合物與羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)。
對(duì)于所有制備式(Ⅱ)化合物的方法，進(jìn)行該方法的設(shè)備最好適用于除去揮發(fā)性副產(chǎn)物。
式(Ⅹ)化合物是3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)-酮。
式(Ⅸ)化合物可按標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的方法制備。除了上述從化合物(Ⅸ)，制備化合物(ⅩⅣ)的方法之外，化合物(ⅩⅣ)也可按文獻(xiàn)中介紹的方法制備。
通式(Ⅵ)化合物可按以下方法制備在合適的溫度(優(yōu)選0-150℃，如40-130℃)下，在合適的溶劑(優(yōu)選極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺)中，在合適的堿存在下(優(yōu)選堿金屬(如鈉或鉀)碳酸鹽)，視情況在合適的銅催化劑存在下(如囟化銅，優(yōu)選氯化亞銅)，使式(Ⅰ)化合物(其中W是CH3OCH＝CCO2CH3)與通式(Ⅶ)酚反應(yīng)，其中Y和Z定義如上。
采用合適的方法，從式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)脫除甲醇可制備式(Ⅰ)中W是CH3OHC＝CCO2CH3的化合物。從式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)或其與式(Ⅰ)中W是CH3OCH＝CCO2CH3的化合物的混合物中脫除甲醇的方法最好包括視情況在合適的催化劑，優(yōu)選酸催化劑(如硫酸氫鉀(此時(shí)溫度為100-300℃;優(yōu)選140-300℃，如160-250℃;更優(yōu)選140-160℃)或?qū)妆交撬?此時(shí)溫度為80-300℃，優(yōu)選80-160℃)〕存在下，也可任選地在減壓(以1-50mmHg為宜，如5-30mmHg)和存在合適的溶劑條件下，將所述化合物或混合物加熱到60-300℃。
另外，從式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)〔無(wú)論是單獨(dú)的，還是與式(Ⅰ)化合物(其中W是CH3OCH＝CCO2CH3)的混合物形式)脫除甲醇也可按下述方法進(jìn)行，即制備該化合物或混合物時(shí)進(jìn)行酸處理，然后可任意地在減壓下(以1-50mmHg為宜，如5-30mmHg)將化合物或混合物加熱到100-300℃，優(yōu)選140-300℃(如160-250℃)，更優(yōu)選140-160℃。
式Ⅰ化合物的混合物(其中W是(CH2O)3CHCHCO2CH3和CH3OCH＝CCO2CH3可按以下方法制備;在合適的溫度下(優(yōu)選-10-100℃，如0-50℃)，在合適的溶劑中(優(yōu)選醚，如四氫呋喃、叔丁醚或乙醚，甲酯，如(C1-4烷基)CO2CH3，芳烴，如二甲苯或甲苯，乙腈，吡啶，氯化烴，如四氯化碳，二乙氧基甲烷或甲基異丁酮)，使式(Ⅱ)化合物與式ROCH3化合物(優(yōu)選甲醇鈉)和選加的另一合適的堿反應(yīng)，并使由此形成的產(chǎn)物與通式(Ⅲ)化合物(其中Z1和Z2定義如上)反應(yīng);這兩步反應(yīng)可任意地在甲醇存在下進(jìn)行。可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如色譜法從這兩種化合物的混合物中分離出式(Ⅰ)化合物。
另外，可按以下方法制備通式(Ⅰ)化合物在合適的堿(優(yōu)選堿金屬(如鈉或鉀)碳酸鹽)存在下，視情況在合適的銅催化劑(如囟化銅，優(yōu)選氯化亞銅)存在下，在合適的溶劑(優(yōu)選極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺)中和合適的溫度(優(yōu)選0-150℃，如40-130℃)下，使式(Ⅰ)化合物的混合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3和CH3OCH＝CCO2CH3)或式(Ⅰ)化合物(其中W是(CH3O)2CHCHCO2CH3)與通式(Ⅶ)酚(其中Z和Y定義如上)反應(yīng)。
式(Ⅹ)化合物可用于制備式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的方法。在這些方法完成之后，一些式(Ⅹ)化合物可保留在反應(yīng)混合物中，因此最好能將其分離出以用于其它反應(yīng)。
本發(fā)明提供了一種從含有式(Ⅹ)化合物、乙縮醛和丙烯酸酯的混合物中得到基本上純態(tài)的式(Ⅹ)化合物的方法，該方法包括以下步驟α)使堿水溶液與所述混合物接觸，得到式(Ⅺ)化合物，其中M是堿金屬或堿土金屬，n是1或2，
β)使(α)步驟的產(chǎn)物與酸接觸，以得到式(Ⅻ)化合物，以及γ)使(β)步驟的產(chǎn)物與甲醇在強(qiáng)酸存在下反應(yīng)，在步驟(α)或(β)后分離出式(Ⅺ)或(Ⅻ)化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了通式(Ⅺ)化合物，其中M是堿金屬(尤其是鈉或鉀)或堿土金屬(尤其是鈣或鎂)，n是1或2(取決于價(jià)數(shù)要求)。
又一方面，本發(fā)明提供了一種從含有式(Ⅹ)化合物、乙縮醛和丙烯酸酯的混合物獲得基本上純態(tài)的式(Ⅹ)化合物的方法，該方法包括以下步驟α)使堿金屬氫氧化物水溶液與所述混合物接觸，以得到式(Ⅺ)化合物，其中M是堿金屬(如鈉或鉀，但優(yōu)選鈉)或堿土金屬(如鈣)且n是1或2，β)使步驟(α)的產(chǎn)物與酸接觸，以得到式(Ⅻ)化合物，以及γ)使步驟(β)的產(chǎn)物與甲醇在強(qiáng)無(wú)機(jī)酸存在下反應(yīng)，在步驟(α)或(β)后分離出式(Ⅺ)或(Ⅻ)化合物。
在步驟(α)中，堿可以是堿土金屬(如鈣)碳酸鹽或氫氧化物，但優(yōu)選堿金屬碳酸鹽或氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)。
在步驟(β)中，酸可以是有機(jī)酸(如乙酸)，但優(yōu)選無(wú)機(jī)酸(如鹽酸或硫酸)。
在步驟(γ)中，強(qiáng)酸優(yōu)選是強(qiáng)無(wú)機(jī)酸(如硫酸或鹽酸)。
從式(Ⅺ)和(Ⅻ)化合物的核磁共振譜可見，這兩種化合物主要是以烯醇型存在。
以基本上純態(tài)獲得式(Ⅹ)化合物的方法主要用于從還含乙縮醛、尤其是式(ⅩⅥ)乙縮醛、特別是式(Ⅳ)乙縮醛或丙烯酸酯、尤其是式(ⅩⅤ)丙烯酸酯、特別是式(Ⅴ)丙烯酸酯的混合物或含乙酸醛和丙烯酸酯的混合物獲得式(Ⅹ)化合物。
在式(ⅩⅥ)乙縮醛和式(ⅩⅤ)丙烯酸酯中，R5基是芳基(優(yōu)選苯基)、芐基或雜芳基(優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基雜環(huán))，這些基團(tuán)可任意取代有囟素(特別是氯、氟或溴)、羥基、S(O)nR6(其中n是0，1或2，R6是C1-4烷基，尤其是甲基)、芐基、苯氧基或吡啶氧基〔其中后三個(gè)基團(tuán)可任意被囟素(特別是氯或氟)、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基所取代〕。
基本上純態(tài)的式(Ⅹ)化合物是純度為85%以上的化合物。
反應(yīng)式Ⅱ示出了前面最后一種方法。在反應(yīng)式Ⅱ，M和n定義如上。
式(Ⅺ)化合物制備如下在合適的溫度下(優(yōu)選室溫下)，在溶劑中(如水或惰性烴溶劑如二甲苯)，使堿(優(yōu)選氫氧化鈉)水溶液和含式(Ⅹ)化合物的混合物接觸。
式(Ⅻ)化合物制備如下在合適的溫度(優(yōu)選室溫)下，在合適的溶劑中(如水)，使式(Ⅺ)化合物與酸(有機(jī)酸，如乙酸)或優(yōu)選無(wú)機(jī)酸(如鹽酸)接觸。
式(Ⅹ)化合物制備如下在酸(優(yōu)選強(qiáng)無(wú)機(jī)酸如硫酸或鹽酸)存在下，在合適的溶劑中(如甲醇)，使式(Ⅻ)化合物與甲醇反應(yīng)。
為制備基本上純態(tài)的式(Ⅹ)化合物，將堿(優(yōu)選氫氧化鈉)水溶液加到由式(Ⅹ)化合物懸浮于水中構(gòu)成的混合物中，并將所得混合物攪拌，然后過濾。然后，將酸(優(yōu)選鹽酸)加到濾液中，用過濾的方法收集形成的固體產(chǎn)物，然后可進(jìn)行干燥。在甲醇中及強(qiáng)酸(如硫酸)存在下，對(duì)固體產(chǎn)物加熱回流。蒸發(fā)掉溶劑后得到基本上純態(tài)的式(Ⅹ)化合物。通過結(jié)晶法(如用甲醇)可提高純度。
本發(fā)明還提供了一種制備通式(Ⅺ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法，其中M是堿金屬，n是1，該方法包括在合適的溫度下(優(yōu)選-20-100℃，更優(yōu)選-10-50℃，如0-30℃)，在四氫呋喃中，使式(ⅩⅢ)化合物、堿金屬醇鹽和甲酸烷基酯化合在一起。
在一具體的方面中，本發(fā)明提供了一種制備式(Ⅻ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法，該方法包括以下步驟a)在合適的溫度下(優(yōu)選-20-100℃，更優(yōu)選-10-50℃，如0℃-30℃)，使式(ⅩⅢ)化合物、堿金屬醇鹽和甲酸烷基酯在四氫呋喃中化合在一起，以及b)使由此形成的產(chǎn)物與合適的酸接觸。
堿金屬醇鹽的堿金屬部分的例子是鉀，但優(yōu)選鈉。
甲酸烷基酯和堿金屬醇鹽的烷基部分優(yōu)選是含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈。例如，它們獨(dú)立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基。
為制備通式(Ⅻ)化合物，本發(fā)明的方法可按以下步驟方便地進(jìn)行往堿金屬醇鹽(優(yōu)選甲醇鈉)的四氫呋喃混合物中加入苯并呋喃-2(3H)-酮，然后加入甲酸烷基酯(優(yōu)選甲酸甲酯)的四氫呋喃溶液。在合適的一段時(shí)間之后，將反應(yīng)混合物加入水中，并將溶液酸化和用有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)萃取。合并萃取液，用水洗，并通過蒸餾除掉有機(jī)溶劑，從而得到粗產(chǎn)物。
實(shí)施例以下實(shí)施例(除實(shí)施例15之外)旨在說明本發(fā)明。包括實(shí)施例15是用類推法說明本發(fā)明的方法。所有反應(yīng)都是在氮?dú)夥障逻M(jìn)行的。
在所示的地方，NMR數(shù)據(jù)是選擇性的，并未試圖列出所有訊號(hào)。在整個(gè)實(shí)施例中用的縮略語(yǔ)定義如下mpt＝熔點(diǎn) brs＝寬的單峰s＝單峰 gc＝氣相色譜法d＝雙重峰 m＝多重峰t＝三重峰 MS＝質(zhì)譜實(shí)例1本實(shí)例說明3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的制備方法。
將苯并呋喃-2(3H)酮(10.2g)、乙酐(30ml)和原甲酸三甲酯(112.1g)在100-105℃下攪拌12小時(shí)。在此期間，用迪安-斯達(dá)克裝置收集低沸點(diǎn)液體。
讓該反應(yīng)混合物冷卻并減壓濃縮(采用60℃的水浴溫度)，得到棕色固體。將此固體溶于二氯甲烷(100ml)，用水(2×50ml)洗滌該溶液并減壓濃縮(采用60℃的水浴溫度)，得到粗產(chǎn)物(13.5g)。將該粗產(chǎn)物的一部分加入由相似的實(shí)驗(yàn)所得的粗產(chǎn)物，并將全部的粗產(chǎn)物溶于甲醇，然后用活性炭處理。此后，將該甲醇溶液回流30分鐘，冷卻至10℃以下，過濾并用冷甲醇洗滌殘留物。將該殘留物在50℃下真空干燥，得到灰白色固體，熔點(diǎn)為102-103℃。
由相似的實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)物給出下列物理數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s);7.6-7.1(4H，m);4.15(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，62.9MHz)δ169.9，160.1，152.0，128.3，123.9，123.0，122.8，110.4，103.9，63.9ppm.MS分子離子m/z176.
實(shí)例2本實(shí)例說明3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的另一種制備方法。
將鄰羥基苯乙酸(15.2g)、甲苯(95ml)和冰醋酸(5ml)混合并加熱回流4小時(shí)，此后，不存在未溶解的原料。在此期間，用迪安-斯達(dá)克裝置收集水(2.2ml)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻并靜置過夜。
然后將乙酐(40ml)加入該反應(yīng)混合物并蒸出低沸點(diǎn)的溶劑(大部分是甲苯)(100ml)。冷至50℃以下后，將原甲酸三甲酯(15.9g)加入該反應(yīng)混合物，然后將混合物加熱至100-105℃保持20小時(shí)。氣相色譜分析表明，還剩下約5%的原料。
將反應(yīng)混合物處理并如實(shí)例1中所述方法進(jìn)行純化。
實(shí)例3本實(shí)例說明3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的另一種制備方法。
將苯并呋喃-2(3H)酮(10g)、鄰羥基苯乙酸(11.3g)、乙酐(60ml)和原甲酸三甲酯(23.7g)加熱至100-105℃保持14小時(shí)。在此期間，用迪安-斯達(dá)克裝置收集一些揮發(fā)性產(chǎn)物。該反應(yīng)混合物的分析表明，仍存在約5%的原料。
減壓濃縮該反應(yīng)混合物(70℃的水浴)，得到粗產(chǎn)物(28-24g)。將其與由相似實(shí)驗(yàn)所得的粗產(chǎn)物合并，用甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例4本實(shí)例說明式(Ⅰ)化合物的制備方法，式(Ⅰ)中，R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氯，W為(CH3O)2CHCHCO2CH3。
將(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(8.8g)溶于四氫呋喃(100ml)。向其中加入甲醇鈉(2.78g)和甲醇(1.6g)。在添加時(shí)，該反應(yīng)混合物變紅并有放熱(反應(yīng)混合物由20℃升至45℃)。將該反應(yīng)混合物冷至20℃，攪拌15分鐘，加入4，6-二氯嘧啶(7.45g)，并攪拌22小時(shí)。然后過濾該反應(yīng)混合物，殘留物用二氯甲烷(50ml)洗滌。合并濾液和洗滌液并用30℃的水浴溫度減壓蒸發(fā)，得到橙色油狀物。將其溶于二氯甲烷(200ml)，并向其中加入水(100ml)。搖震該混合物，用濃鹽酸中和水層，分離出有機(jī)層并減壓蒸發(fā)(采用50℃的水浴溫度)，得到粘性混濁的橙色油狀物(15.66g)。質(zhì)子NMR表明，它主要包含式(Ⅰ)化合物，其中Z為氯，W為(CH3O)2CHCHCO2CH3，x為氧，R1、R2、R3和R4為氫。
由類似的實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)物給出下列物理數(shù)據(jù)
1H NMR(CDCl3)δ8.6(1H，s);7.7-7.1(4H，m);6.9(1H，s);5.0(1H，d);4.2(1H，d);3.55(3H，s);3.4(3H，s);3.2(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3)δ170.8，170.4，162.0，158.4，150.2，130.0，129.1，127.3，126.7，122.4，107.9，104.8，55.5，53.6，52.2，48.0ppm.
實(shí)例5本實(shí)例說明式(Ⅰ)化合物的(E)-異構(gòu)體的制備方法，其中R1、R2、R3和R4均為氫，z1為氯，W為CH3O·CH＝CCO2CH3。
將少量的粘性混濁的橙色油狀物(實(shí)例4中制備的)與催化量的硫酸氫鉀加熱至250℃保持30分鐘。冷卻后，將該反應(yīng)混合物溶于二氯甲烷(50ml)并用水(50ml)洗滌。分離出有機(jī)層并減壓蒸發(fā)(采用60℃的水浴溫度)，得到殘留物。
由類似的實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)物給出下列物理數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ8.6(1H，s);7.5(1H，s);7.5-7.1(4H，m);6.8(1H，s);3.7(3H，s);3.6(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，62.9MHz)δ170.6，167.5，162.1，160.9，155.8，150.2，133.1，129.6，126.5，126.3，122.2，107.6，107.3，62.3，51.9ppm.
實(shí)例6本實(shí)例說明式(Ⅰ)化合物的(E)-異構(gòu)體的另一種制備方法，其中R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氯，W為CH3O·CH＝CCO2CH3。
將甲醇鈉(2.84g)懸浮于乙酸甲酯(30ml)和甲醇(1.6g)中并將該懸浮液冷至0-5℃。用一分鐘的時(shí)間將(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(8.8g)分批加入該懸浮液以保持溫度低于20℃。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒓尤?，6-二氯嘧啶(7.45g)。該反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌(大約)19小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至0-5℃，再向其中加入甲醇鈉(1.0g)、甲醇(0.56g)和4，6-二氯嘧啶(2.61g)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌23小時(shí)。
然后過濾該反應(yīng)混合物并用乙酸甲酯(2×20ml)洗滌殘留物。合并濾液和洗滌液并減壓蒸發(fā)(采用60℃的水浴溫度并保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間以除去揮發(fā)性的嘧啶殘留物)，得到粘稠混濁的紅色油狀物(17.02g)。
然后，將該油狀物用Kugelrohr裝置在20mmHg下于160℃加熱1小時(shí)。此后，向該油狀物中加入硫酸氫鉀(0.16g)并將其在20mmHg下于160℃保持2小時(shí)。將該油狀物冷卻，溶于二氯甲烷(100ml)并用含36%鹽酸(1ml)的水(100ml)洗滌該溶液。分離出有機(jī)層并減壓蒸發(fā)(采用30℃的水浴溫度)，得到油狀物。該油狀物在20mmHg下于180℃加熱3小時(shí)。分析表明，殘留的粘性紅色焦油(12.11g)是粗化合物(Ⅶ)，它直接用于下一步(實(shí)例7)。
實(shí)例7本實(shí)例說明式(Ⅵ)化合物的制備方法，其中R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氫，Y為2-氰基，異構(gòu)體為(E)-異構(gòu)體。
將實(shí)例6中制備的化合物(12.11g)、2-氰基苯酚(4.15g)、碳酸鉀(6.9g)、氯化亞銅(0.11g)和N，N-二甲基甲酰胺(83ml)混合在一起并在120℃下加熱90分鐘。然后過濾該反應(yīng)混合物，并用N，N-二甲基甲酰胺(20ml)洗滌殘留物。合并濾液和洗滌液并減壓蒸發(fā)(采用70℃的水浴)，得到粗產(chǎn)物(15.87g)。
將該粗產(chǎn)物在回流下溶于甲醇(16ml)，然后冷至0-5℃;濾出所形成的結(jié)晶，用60-80石油醚(2×10ml)洗滌并在50℃的真空烘箱中干燥，得到暗棕色固體(8.71g)。
由類似的實(shí)驗(yàn)所得的產(chǎn)物給出下列物理數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ8.4(1H，s);7.6-7.8(2H，m);7.5(1H，s);7.2-7.5(6H，m);6.4(1H，s);3.7(3H，s);3.6(3H，s)ppm.
實(shí)例8本實(shí)例說明式(Ⅰ)化合物的(E)-異構(gòu)體的另一種制備方法，其中R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氯，W為CH3O·CH＝CCO2CH3。
將粗化合物(Ⅰ)(其中Z是氯，W是(CH3O)2CHCHCO2CH3，X為氫R1、R2、R3和R4均為氫)(18.03g)(用包括酸處理的方法制備的)用Kugelrohr裝置在160℃和10mmHg下加熱4小時(shí)。得到標(biāo)題化合物，為很粘的紅色油狀物(13.82g)。
實(shí)例9本實(shí)例說明3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的另一種制備方法。
將原甲酸三甲酯(7.95g)、異丁酐(25ml)和鄰羥基苯乙酸(7.6g)混合并加熱至100℃保持19小時(shí)。在此期間，用迪安-斯達(dá)克裝置收集低沸點(diǎn)液體。
然后減壓濃縮該反應(yīng)混合物(采用85℃的水浴溫度)，得到黑色油狀物(8.64g)。將該黑色油狀物溶于熱甲醇(20ml)，冷卻該溶液后，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶產(chǎn)物(4.16g)。
實(shí)例10本實(shí)例說明式(Ⅵ)化合物的另一種制備方法，其中Z為氫，Y為2-氰基，R1、R2、R3和R4均為氫，異構(gòu)體為(E)-異構(gòu)體。
將粗化合物(Ⅰ)其中x為氫，R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氯，W為(CH3O)2CHCHCO2CH3)(14.47g)(用與實(shí)例4類似的方法制備的)、2-氰基苯酚(4.26g)、碳酸鉀(7.05g)、氯化亞銅(0.12g)和N，N-二甲基甲酰胺(85ml)混合在一起并加熱至120℃保持90分鐘。將該反應(yīng)混合物冷至30℃以下，過濾并用N，N-二甲基甲酰胺(20ml)洗滌殘留物。合并濾液和洗滌液并減壓濃縮(采用80℃的水浴溫度)以除去N，N-二甲基甲酰胺。
將所得黑色油狀物溶于熱甲醇(15ml)。使該溶液在室溫下靜置3周后，形成了一些結(jié)晶產(chǎn)物。該產(chǎn)物的H1NMR與實(shí)例7中所給出的相同。
實(shí)例11本實(shí)例說明式(Ⅰ)化合物的(E)-異構(gòu)體的另一種制備方法，其中R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氯，W為CH3O·CH＝CCO2CH3。
在氮?dú)庀?，?50ml燒瓶中加入甲醇鈉(6.25g，0.11mol)、乙酸甲酯(100ml)和甲醇(3.52g，0.11mol)并冷至0-5℃。將3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(21.12g，0.12mol)加入該溫度保持在10℃以下的混合物中，一但添加完畢，使該反應(yīng)溫合物溫?zé)嶂潦覝亍?br> 然后向該反應(yīng)混合物中加入4，6-二氯嘧啶(15.05g，0.10ml)，并將該反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌過夜(大約20小時(shí))，然后使其靜置一個(gè)周末。
該反應(yīng)混合物在40℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，得到紅色油狀物。將該紅色油狀物溶于甲苯(200ml)并用活性炭過濾，再用甲苯(50ml)洗滌該活性炭。合并甲苯溶液和洗滌液，用水(200ml)洗滌并在60℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，得到粘稠的紅色油狀物(33.15g)。
將一部分該粘稠的紅色油狀物(23.15g)與硫酸氫鉀(0.14g)一起在120-130℃和12mmHg下加熱1小時(shí)。將該混合物冷至80℃并溶于甲苯(150ml)。用水(150ml)洗滌該甲苯溶液，然后在75℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(20.51g)。
用乙酸異丙酯(25ml)結(jié)晶該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(10.6g，熔點(diǎn)104-106℃)。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.6(1H，s);7.5(1H，s);7.5-7.1(4H，m);6.8(1H，s);3.7(3H，s);3.6(3H，s)ppm.
實(shí)例12本實(shí)例說明式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氯，W為CH3O·CH＝CHCO2CH3。
在室溫下，向燒瓶中加入甲醇鈉(2.97g，0.055mol)和乙腈(19.60g)并用2分鐘加入(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(11.40g，0.065mol)，使反應(yīng)混合物的溫度升至約40℃。將該反應(yīng)混合物冷至室溫并加入4，6-二氯嘧啶(7.45g，0.05mol)，得到紅棕色溶液，將其在60℃下加熱6.25小時(shí)。在60℃/15mmHg壓力下蒸出溶劑，得到紅色半固體產(chǎn)物(21.85g)。該產(chǎn)物的氣相色譜分析表明，標(biāo)題化合物的強(qiáng)度約為55%，而式(Ⅰ)化合物(其中X為氧，R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氯，W為(CH3O)2CHCHCO2CH3)的強(qiáng)度約為2.5%。
該粗產(chǎn)物用乙酸異丙酯進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為固體產(chǎn)物(熔點(diǎn)103-105℃)，用氣相色譜分析將其進(jìn)行純化。
該固體產(chǎn)物給出下列物理數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.6(1H，s);7.5(1H，s);7.2-7.5(4H，m);6.8(1H，s);3.7(3H，s);3.6(3H，s)ppm.
13C NMR(CDCl3，62.9MHz)δ170.3，167.2，161.8，160.6，158.5，149.9，132.8，129.2，126.1，125.9，121.9，107.2，106.9，61.9，51.5ppm.
Mass spectroscopy showed a molecular ion at m/z320.
質(zhì)譜表明分子離子為m/z320。
實(shí)例13本實(shí)例說明3-((α-甲氧基)亞甲基)-5-氯-苯并呋喃-2(3H)酮的制備方法。
將5-氯苯并呋喃-2(3H)酮(4g，0.02M)、乙酐(16.7g，0.16M)和原甲酸三甲酯(4.24g，0.04M)加熱至100℃保持2小時(shí)。此后，將該反應(yīng)混合物冷至20℃并減壓濃縮(70℃的水浴)，得到粗產(chǎn)物，為暗紅色焦油(3.7g)。
將該焦油溶于熱甲醇(5ml)并使所得溶液冷卻。從該溶液中結(jié)晶出固體。
將上述使粗產(chǎn)物溶于熱甲醇并收集結(jié)晶固體的步驟重復(fù)兩次，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(0.3g)，熔點(diǎn)為128-130℃。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s);7.6-7.0(3H，m);4.2(3H，s)ppm.
實(shí)例14本實(shí)例說明3-((α-甲氧基)亞甲基)-5-乙酰氧基苯并呋喃-2(3H)酮的制備方法在氮?dú)夥障?，將乙?25ml)和5-羥基苯并呋喃-2(3H)酮(1g，0.0067M)于室溫下攪拌10分鐘。此后，加入原甲酸三甲酯(1.06g，0.01M)并將所得反應(yīng)混合物在100℃(±5℃)下加熱12小時(shí)。然后使該反應(yīng)混合物冷至室溫，由該混合物中析出粉紅色固體。
減壓濃縮該反應(yīng)混合物(70℃的水浴)，得到包含粉紅色固體的殘留物。將該粉紅色固體溶于二氯甲烷(50ml)，并將所得溶液用冷水(50ml)洗滌。然后，將有機(jī)層減壓濃縮(70℃的水浴)，得到標(biāo)題化合物，為粉紅色針狀晶體(1.15g)，熔點(diǎn)為206-210℃。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s);7.4-6.9(3H，m);4.2(3H，s);2.3(3H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，100.6MHz)δ169.8，169.5，160.7，149.0，146.6，123.2，121.0，116.3，110.6，103.4，63.8，21.1ppm.
實(shí)例15本實(shí)例說明3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的另一種制備方法。
在20-25℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將苯并呋喃-2(3H)酮(6.7g，0.05M)溶于甲苯(40g)。加入乙酸二乙氧基甲酯(12.15g，0.075M)并將該反應(yīng)混合物在100-105℃下加熱28小時(shí)，蒸除低沸點(diǎn)的副產(chǎn)物。蒸出甲苯和未反應(yīng)的乙酸二乙氧基甲酯，得到黃色固體產(chǎn)物(9.53g)，將其用甲醇結(jié)晶并在50℃下干燥，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為101-102℃。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.5(3H，t);4.4(2H，q);7.1-7.6(4H，m);7.7(1H，s)ppm.13C NMR(CDCl3，62.9MHz)δ169.8，158.9，151.5，127.8，123.6，122.7，122.7，110.0，103.2，72.8，15.4ppm.MSmolecular ion m/z 190.
實(shí)例16本實(shí)例說明3-甲?；讲⑦秽?2(3H)酮的制備方法。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將四氫呋喃(20g)和甲醇鈉(4.05g，0.075M)的混合物冷至15℃。用5分鐘加入苯并呋喃-2(3H)酮(6.7g，0.05M)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于30℃。將該混合物冷至15-20℃并用2小時(shí)加入甲酸甲酯(3.9g，0.065M)于四氫呋喃(5g)中的溶液，然后將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將所得黃色懸浮液加入水(50g)中并用36%鹽酸酸化該溶液至pH約為4。用二氯甲烷(2×65g)提取標(biāo)題化合物。合并提取液并用水(50g)洗滌。蒸出二氯甲烷，得到粗產(chǎn)物，為蠟狀固體(7.41g)。
通過比較本實(shí)例的產(chǎn)物與以前制備的分析樣品3-甲?；讲⑦秽?2(3H)酮的液相色譜，證實(shí)本實(shí)例的產(chǎn)物就是3-甲?；讲⑦秽?2(3H)酮。
實(shí)例17由3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮制備3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮。
將47%氫氧化鈉水溶液(4.5g，0.05mol)加入3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(8.8g，0.05mol)的水(50g)懸浮液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并用36%鹽酸酸化至pH約為4。過濾收集固體，用水洗滌并在50℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(7.8g，熔點(diǎn)168-170℃)。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.1(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)ppm.
實(shí)例18由3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮制備3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的鈉鹽。
將47%氫氧化鈉水溶液(4.5g，0.05mol)加入3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(8.8g，0.05mol)的水(50g)懸浮液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，此后，過濾收集固體。該固體用四氫呋喃(10g)洗滌并在50℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(7.1g，熔點(diǎn)＞300℃)。
1H NMR(DMSO，250MHz)δ9.4(1H，s)，7.5(1H，d)，6.7-7.0(3H，m)ppm;13C NMR(DMSO，62.9MHz)δ178.3，172.7，147.6，129.8，121.7，119.6，117.3，107.6，91.2ppm.
實(shí)例19由3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮制備3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的鉀鹽。
將85%氫氧化鉀(1.73g，0.026mol)加入3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(4.4g，0.025mol)的水(100g)懸浮液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在60℃下減壓蒸出水，得到固體的標(biāo)題化合物，將其在60℃下干燥(4.7g，熔點(diǎn)＞300℃)。
1H NMR(DMSO，250MHz)δ9.3(1H，s)，7.5(1H，s)，6.6-6.9(3H，m)ppm.13C NMR(DMSO，62.9MHz)δ178.3，172.7，147.6，129.8，121.7，119.5，117.3，107.6，91.1ppm.
實(shí)例20由3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的鈉鹽制備3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮。
將36%鹽酸(4.0g，0.04mol)加入3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(6.4g，0.035mol)的水(50g)懸浮液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，此后，過濾收集固體。該固體用水(10g)洗滌并在50℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)168-170℃)。
1H NMR(DMSO，250MHz)δ8.1(1H,S),7.6(113C NMR (CMSO,62.9 MHZ):δ169.7,160.0,15, 123.5 ,122.0, 109.9, 100.4, ppm實(shí)例21由3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮制備3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮。
將3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(4.9g，0.03mol)于含有一滴98%硫酸的甲醇中加熱回流5小時(shí)。在60℃下減壓蒸出溶劑，得到殘留物(5.3g)，通過比較該殘留物與以前制備的標(biāo)題化合物的樣品的氣相色譜鑒定該殘留物為標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)(用甲醇得到的晶體)＝102-103℃)。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)，4.2(3H，s)ppm.
實(shí)例22通過分離出3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮，由化合物混合物回收3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮。
將47%氫氧化鈉水溶液(0.56g，0.007mol)加入以化合物混合物形式包含的3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(1.1g，0.007mol)的水(200g)懸浮液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并過濾。濾液用36%鹽酸酸化至pH約為4，過濾出固體產(chǎn)物并在60℃下干燥。該固體產(chǎn)物(0.8g)在含有一滴98%硫酸的甲醇中加熱回流4小時(shí)。在40℃下減壓蒸出溶劑，得到固體標(biāo)題化合物(0.9g)(熔點(diǎn)(用甲醇得到的晶體)＝102-103℃)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)，4.2(3H，s)ppm.
實(shí)例23通過分離出3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮，由化合物的混合物回收3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮。
將47%氫氧化鈉水溶液(8.5g，0.1mol)加入以化合物混合物形式包含的3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的甲苯(20g)溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，過濾收集產(chǎn)物。該固體產(chǎn)物用水(10g)和二甲苯(8g)洗滌并干燥。將該產(chǎn)物在水(50g)中漿化并用36%鹽酸酸化至pH約為1。過濾收集產(chǎn)物并干燥。該產(chǎn)物在含有1滴98%硫酸的甲醇(40g)中加熱回流8小時(shí)。減壓蒸出溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物(熔點(diǎn)(用甲醇得到的晶體)＝102-103℃)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.6(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)，4.2(3H，s)ppm.
實(shí)例24由3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮制備3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的鈣鹽。
將3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮(3.5g，0.02mol)加入氧化鈣(1.12g，0.02mol)和水(750g)中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，此后，過濾收集固體。該固體用水(25g)洗滌并在50℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(3.3g，熔點(diǎn)270℃(分解)。1H NMR(DMSO，250MHz)δ9.2(1H，s)，7.5(1H，d)，6.7-7.0(3H，m)ppm.
實(shí)例25由3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的鈣鹽制備3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮。
將36%鹽酸(2.0g)加入3-(α-羥基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮的鈣鹽(3g，0.015mol)于水(25g)中的懸浮液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，此后，過濾收集固體。該固體用水(10g)洗滌并在50℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.3g，熔點(diǎn)＝169-171℃)。
1H NMR(DMSO，250MHz)δ8.1(1H，s)，7.6(1H，d)，7.1-7.3(3H，m)ppm.
實(shí)例26本實(shí)例說明其中Z1為氯的式(Ⅴ)化合物的制備方法。
將含式(Ⅴ)化合物(其中Z1為氯，1.08g)和式(Ⅳ)化合物(其中Z1為氯，5.68g)的甲苯溶液用對(duì)甲苯磺酸(0.285g)處理。該混合物在130-220mmHg的真空和85-90℃下加熱5小時(shí)，以蒸出該反應(yīng)中所形成的甲醇。然后在15mmHg的真空和80℃下蒸出甲苯，得到產(chǎn)物，將其通過對(duì)照已知的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行氣相色譜分析，分析表明此產(chǎn)物含有標(biāo)題化合物(6.23g)。
式(Ⅰ)化合物(其中W為(CH3O)2CHCHCO2CH3(A)或CH3O·CH＝CCO2CH3(B)，X為氧，R1、R2、R3和R4均為氫，Z1為氯)的制備列在表Ⅰ中。進(jìn)行這些制備的條件及其結(jié)果也示于表Ⅰ。
在表Ⅰ中，使用下列縮寫gc＝氣相色譜法NaOMe＝甲醇鈉DCP＝4，6-二氯嘧啶FUR＝3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)酮MeOH＝甲醇MeAc＝乙酸甲酯
Xyl＝二甲苯Tol＝二甲苯MeBut＝丁酸甲酯TButE＝叔丁醚CCl＝四氯化碳DEM＝二乙氧基甲烷MIBK＝甲基異丁基酮THF＝四氫呋喃DEE＝乙醚ACN＝乙腈Pyr＝吡啶表Ⅰ產(chǎn)物摩爾比 MeOH FUR NaOMe DCP T°C gc面積比溶劑 (A)∶(B)MeOH ＞10 1 2 2 20 97.0 ∶ 3.0MeOH ＞10 1 6 6 20 96.0 ∶ 4.0MeAc 4.4 1.3 1.2 1 20 92.3 ∶ 7.7Xyl 4.4 2 1.1 1 5 91.9 ∶ 8.1Xyl 4.4 2 1.1 1 20 91.8 ∶ 8.2MeAc 4.4 1.3 1.1 1 20 87.5 ∶ 12.5
表Ⅰ(續(xù))摩爾比 產(chǎn)物溶劑 MeOH FUR NaOMe DCP T°C gc面積比(A)∶(B)Tol 1 1 1 1 20 84.8 ∶ 15.2McBut 1 1 1 1 20 84.5 ∶ 15.5TbutE 1 1 1 1 20 82.5 ∶ 17.5MeAc 1.45 1 1.5 1.6 20 82.1 ∶ 17.9MeOH ＞10 1.3 1 1 20 81.8 ∶ 18.2Xyl 2 13 1.1 1 20 81.4 ∶ 18.6MeAc 1.1 1.3 1.1 1 20 81.1 ∶ 18.9MeAc 1.45 1 1.5 1.6 20 80.5 ∶ 19.5MeAc 1.45 1 1.5 1.6 20 80.4 ∶ 19.6CCl41 1 1 1 20 80.4 ∶ 19.7DEM 1 1 1 1 20 80.0 ∶ 20.0HIBK 1 1 1 1 20 79.5 ∶ 20.5MeAc 1 1 1 1 20 79.4 ∶ 20.6THF 8 1 2 2 20 79.0 ∶ 21.0DEE 1 1 1 1 20 78.2 ∶21.8THF 8 1 2 2 20 78.1 ∶ 21.9THF 1.3 1 1.3 1.3 20 77.5 ∶ 22.5MeAc 1 1 1 1 20 77.5 ∶ 22.5MeAc 1 1 1 1 20 75.5 ∶ 22.5Tol 2 1.3 1.1 1 45 75.7 24.3THF 1 1 1 1 20 75.6 ∶ 24.4THF 12 1 3 3 20 75.5 ∶24.5MeAc 1 1 1 1 20 75.5 ∶ 24.5MeAc 1.35 1 1.35 1.35 20 75.4 ∶ 24.6THF 1 1 1 1 20 75.2 ∶ 24.8MeOH ＞10 1 1 1 20 74.5 ∶ 25.8ACN 1 1 1 1 20 74.1 ∶ 25.9THF 0.9 1 0.9 0.9 20 72.1 ∶ 27.9MeAc 1.1 1.3 1.1 1 20 69.1∶30.9
表Ⅰ(續(xù))摩爾比 產(chǎn)物溶劑 HeOH FUR NaOMe DCP T°C gc面積比(A)∶(B)THF 1 1 1 1 50 61.5 ∶ 38.5MeAc 1 1.3 1.1 1 65 60.1 ∶ 39.9Pyr 1 1 1 1 20 45.2 ∶ 54.8ACN 1 1.3 1.1 1 65 43.1 ∶56.9Tol 1 1.3 1.1 1 60 41.9 ∶ 58.1ACN 1 1.3 1.1 1 45 32.7 ∶ 67.權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法
其中W是(CH3O)2CH·CHCO2CH3或CH3O·CH=CCO2CH3，Z1為氫原子，R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或酰基，該方法包括下列步驟(a)使式(Ⅱ)化合物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)反應(yīng)，
(Ⅱ)其中x、R1、R2、R3和R4如上定義，以及(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
(Ⅲ)其中Z1和Z2為氫原子。
2.一種制備式(Ⅳ)化合物的方法
(Ⅳ)其中Z為囟原子，該方法包括使式(Ⅹ)化合物與式(Ⅲ)化合物在甲醇鹽陰離子以及任選的另一種合適的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，
其中Z1如上定義，Z2為囟原子。
3.一種制備式(Ⅳ)化合物的方法
(Ⅳ)其中Z1為囟原子，該方法在甲醇存在下進(jìn)行，包括下列步驟(a)使式(Ⅹ)的化合物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)以及任選的另一種合適的堿反應(yīng)，以及
(Ⅹ)(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，
(Ⅲ)其中Z1如上定義，Z2為囟原子。
4.一種制備式(Ⅴ)化合物的方法
(Ⅴ)其中Z1為囟原子，該方法包括下列步驟(a)使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)以及任選的另一種合適的堿反應(yīng)，以及
(Ⅹ)(b)使(a)中形成的產(chǎn)物與式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)
(Ⅲ)其中Z1如上定義，Z2為囟原子。
5.包括使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)反應(yīng)的方法得到的產(chǎn)物。
(Ⅹ)
6.包括使式(Ⅹ)化合物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)在甲醇存在下反應(yīng)的方法得到的產(chǎn)物。
(Ⅹ)
7.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法
(Ⅰ)其中W為(CH3O)2CH·CHCO2CH3或CH3O·CH＝CCO2CH3，Z1為囟原子，R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或?；?，該方法包括下列步驟(a)使式(Ⅱ)化合物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)反應(yīng)，
(Ⅱ)其中X、R1、R2、R3和R4如上定義，以及(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
(Ⅲ)其中Z1和Z2為囟原子，(b)步驟在甲醇存在下進(jìn)行。
8.一種制備式(Ⅵ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法
(Ⅵ)其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，Y和Z獨(dú)立地為氫、囟素、氰基、C1-4烷基、C1-4囟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4囟代烷氧基、CSNH2、CONH2或硝基，該方法包括下列步驟(a)使式(Ⅱ)化合物與式ROCH3的化合物反應(yīng)，(b)使(a)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，以及1)(c)在(b)的產(chǎn)物的混合物中，由式(Ⅰ)化合物(其中W為(CH3O)2CHCHCO2CH3)脫除甲醇，和(d)使(c)的產(chǎn)物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)
(Ⅶ)其中Z和Y如上定義;或者2)(c)使(b)的產(chǎn)物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)
(Ⅶ)其中z和Y如上定義，和(d)(ⅰ)分離出式(Ⅵ)化合物，或(ⅱ)在(c)的產(chǎn)物的混合物中，由式(Ⅷ)化合物中脫除甲醇
(Ⅷ)其中R1、R2、R3、R4、Y和z如上定義，或(ⅲ)從(c)的產(chǎn)物的混合物中分離出式(Ⅷ)化合物并由其脫除甲醇;或者3)(c)在(b)的產(chǎn)物的混合物中分離出式(Ⅰ)化合物(其中W為(CH3O)2CHCHCO2CH3和CH3O·CH＝CCO2CH3)，和(d)(ⅰ)使式(Ⅰ)化合物(其中W為CH3O·CH＝CCO2CH3)與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，
(Ⅶ)其中Y和Z如上定義，或(ⅱ)使式(Ⅰ)化合物(其中W為(CH3O)2CHCHCO2CH3)與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，
(Ⅶ)并由所形成的產(chǎn)物脫除甲醇，或(ⅲ)由式(Ⅰ)化合物(其中W為(CH3O)2CHCHCO2CH3)脫除甲醇，并使所形成的產(chǎn)物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，
(Ⅶ)其中Y和z如上定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8的方法，其中(a)和(b)步驟在甲醇存在下進(jìn)行。
10.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括下列步驟ⅰ)(a)使式(ⅩⅣ)化合物與原甲酸三甲酯反應(yīng)，
(ⅩⅣ)其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，(b)使(a)的產(chǎn)物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)反應(yīng)，和(c)使(b)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng);或者ⅱ)(a)使式(ⅩⅣ)化合物與羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)，
(ⅩⅣ)其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，(b)使(a)的產(chǎn)物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)反應(yīng)，和(c)使(b)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng);或者ⅲ)(a)使式(Ⅸ)化合物環(huán)化
(Ⅸ)其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，使所形成的產(chǎn)物與原甲酸三甲酯或羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)，(b)使(a)的產(chǎn)物與式ROCH3的化合物(其中R為金屬)反應(yīng)，和(c)使(b)的產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中(b)和(c)步驟在甲醇存在下進(jìn)行。
12.一種制備式(Ⅱ)化合物的方法
(Ⅱ)其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或?；?，該方法包括ⅰ)使式(ⅩⅣ)化合物與原甲酸三甲酯反應(yīng)，
(ⅩⅣ)其中R1、R2、R3和R4如上定義，或者ⅱ)(a)使式(Ⅸ)化合物環(huán)化，
(Ⅸ)其中R1、R2、R3和R4如上定義，和(b)使所形成的產(chǎn)物與原甲酸三甲酯或羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)，或者ⅲ)使式(Ⅸ)化合物與酸酐和原甲酸三甲酯在合適的溫度下反應(yīng)
(Ⅸ)其中R1、R2、R3和R4如上定義，或者ⅳ)使式(ⅩⅣ)化合物與羧酸二甲氧基甲酯反應(yīng)，
(ⅩⅣ)其中R1、R2、R3和R4如上定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、7、8、9、10、11或12的方法，其中R1、R2、R3和R4均為氫。
14.式(Ⅱ)的化合物
(Ⅱ)其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為氫、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰氧基或?；?，但不全為氫。
15.一種由包含式(Ⅹ)化合物、一種乙縮醛和一種丙烯酸酯的混合物制得基本上純的式(Ⅹ)化合物的方法，
(Ⅹ)該方法包括下列步驟α)使堿的水溶液和所述混合物接觸，得到式(Ⅺ)化合物
(Ⅺ)其中M為堿金屬或堿土金屬，n為1或2，β)使α)步驟的產(chǎn)物與酸接觸，得到式(Ⅻ)的化合物
(Ⅻ)以及，γ)使β)步驟的產(chǎn)物與甲醇在強(qiáng)酸的存在下反應(yīng)，在步驟α)或β)分離出式(Ⅺ)或(Ⅻ)的化合物。
16.式(Ⅺ)的化合物
(Ⅺ)其中M為堿金屬或堿土金屬，n為1或2。
17.一種制備式(Ⅺ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法
(Ⅺ)其中M為堿金屬或堿土金屬，n為1，該方法包括使式(ⅩⅢ)的化合物、堿金屬醇鹽和甲醇烷基酯在合適的溫度下于四氫呋喃中化合物
(ⅩⅢ)
18.一種制備式(Ⅻ)化合物及其立體異構(gòu)體的方法
(Ⅻ)它包括下列步驟a)使式(Ⅻ)化合物、堿金屬醇鹽和甲酸烷基酯在合適的溫度下于四氫呋喃中化合物，以及
(Ⅻ)b)使所形成的產(chǎn)物與合適的酸接觸。
全文摘要
制備以下式(I)化合物的方法，其中W是(CH
文檔編號(hào)C07D311/12GK1062139SQ9111078
公開日1992年6月24日 申請(qǐng)日期1991年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月16日
發(fā)明者J·D·瓊斯, G·A·迪布斯, P·威爾金森, J·M·菲爾登, B·G·考克斯 申請(qǐng)人:帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司