專利名稱：取代的異唑烷和異唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備德爾嗎蒎醇(delmopinol)(rec INN)的新方法及其該方法中所用的新的中間體。
德爾嗎蒎醇是一種用作斑塊抑制劑已顯示出很有前途的效果的化合物，所以趨于用它作為口腔清洗液和牙膏的成分。德爾嗎蒎醇是嗎啉代化合物，它被描述于美國專利4，636，382中，該專利還描述了用于制備此類嗎啉代化合物的幾種制備方法。迄今，按照包括16個步驟的方法，以可接受的產(chǎn)率，大規(guī)模地制備德爾嗎蒎醇。顯然，這種制備方法費時費力，因此，急需提供一種少時省力又可獲得可接受的產(chǎn)率，也可大規(guī)模生產(chǎn)的制備方法。
本發(fā)明即提供此問題的解決方法。
根據(jù)本發(fā)明，中間體異噁唑烷(Ⅳ)和異噁唑啉(Ⅴ)以及德爾嗎蒎醇，3-(4-丙基庚基)-4-嗎啉-乙醇以包括下列步驟的方法制備
a)制備含有一個末端烯鍵或炔鍵的單和多不飽和的4-丙基庚基化合物Ⅰ和Ⅱ。
ⅠCH2＝CH-R ⅡCH≡C-R其中R是任意地含有1，2或3個內(nèi)部不飽和鍵的2-丙基戊基，或任意地含有1或2個內(nèi)部不飽和鍵的2-取代-2-丙基戊基，其中2位取代基是一離去基團。
b)單和多不飽和的4-丙基庚基化合物(Ⅰ和Ⅱ)與嗎啉硝酮(Ⅲ)反應
生成化合物Ⅳ或Ⅴ。
R的定義如化合物Ⅰ和Ⅱ。
c)化合物Ⅳ和Ⅴ還原開環(huán)成具有下列通式的化合物Ⅵa，Ⅵb和Ⅵc
d)轉(zhuǎn)化Ⅵb和Ⅵc為相應的氯代類似物。
e)將步驟d)中的化合物轉(zhuǎn)化為化合物Ⅵa。
f)烷基化化合物Ⅵa為3-(4-丙基戊基)-嗎啉-乙醇(德爾嗎蒎醇)。
單和多不飽和的4-丙基庚基化合物Ⅰ和Ⅱ根據(jù)實施例1-5制得。
步驟a)中的離去基團可以為任意的一般離去基團，適宜地選自羥基、烷氧基、乙酰氧基或四氫吡喃基氧基。
步驟b)中所用的嗎啉硝酮Ⅲ可用如黃色氧化汞、鈀和其它氧化劑氧化N-羥基嗎啉而制得，或用光化學或電化學氧化同一前體得到。它亦可由2-(苯基磺?；?-3-苯基噁吖丙啶氧化或用過氧化氫和催化劑如二氧化硒或鎢酸鈉催化氧化嗎啉而直接制得。
嗎啉硝酮不穩(wěn)定而不能分離，可直接用其和不飽和化合物Ⅰ和Ⅱ反應。
化合物Ⅳ-反式和Ⅳ-順式(為外消旋體)根據(jù)實施例6-12以可接受的產(chǎn)率制得，在此方法中，未反應的起始原料很容易回收和循環(huán)使用。生成的化合物為非對映體，其中Ⅳ-反式占90-98%，Ⅳ-順式占2-10%。加成物的立體化學基于類推，參見如C.Hootele等，Bull.Soc.Chim.Belg.，1987，96，57以及其中所引的參考文獻，化合物Ⅳ的立體化學及不飽和度在整個合成中不是重要的。所有的化合物Ⅳ通過下列步驟集中到同一最終產(chǎn)物。
步驟c)是在還原環(huán)境中將化合物Ⅳ和Ⅴ優(yōu)選地用酸如對甲苯磺酸在低級烷基醇優(yōu)選的是異丙醇中處理，該還原環(huán)境由一催化劑優(yōu)選的是Pd-C，一定的氫氣壓優(yōu)選為3-7atm所構(gòu)成。
步驟d)是將步驟c)的反應混合物與氯化劑反應，優(yōu)選的是和亞硫酰氯共沸。
在步驟e)中，將從步驟d)得到的化合物通過氫化脫氯，優(yōu)選地用阮內(nèi)鎳作催化劑。
在最后的步驟f)中，化合物Ⅵa被烷基化，優(yōu)選的是用氯乙醇和碘化鉀，有時用氫氧化鉀處理，得到所需的3-(4-丙基庚基)-4-嗎啉-乙醇。
本發(fā)明最重要的方面是關(guān)于中間體Ⅳ和Ⅴ(它被定義于權(quán)利要求書中)及其制備。因為它們是生產(chǎn)德爾嗎蒎醇方法中關(guān)鍵的中間體。
本發(fā)明通過下述實施例予以進一步闡述，其中，實施例1-5是關(guān)于末端烯烴/炔烴的制備，實施例6-12是關(guān)于異噁唑烷(Ⅳ)和異噁唑啉(Ⅴ)的制備，實施例13-15則是德爾嗎蒎醇的最后的制備。
實施例14-丙基-1-庚烯(Ⅰa)的制備將90g叔丁醇鉀的300ml的DMSO溶液加到100g的4-丙基庚基溴的400ml苯溶液中，在加料過程中保持溫度低于50℃?；旌衔飻嚢?小時，加入600ml水。分離有機相，水相以石油醚(b.p.40-60℃)萃取，合并有機相，用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后，蒸餾殘余物，得到23.2g(b.p.56-59℃/75乇)。1H-NMR(CDCl3)δ0.9(6H，CH3)，1.2(9H，CH2，CH)，2.0(2H，CH2C＝C)，4.8-5.1(2H，CH2＝C)，5.5-6.0(1H，CH＝C)
實施例24-丙基-1，3-庚二烯(Ⅰb)和順/反-4-丙基-1，4-庚二烯(Ⅰc)的制備在-30℃至-20℃下，將46g的4-羥基-4-丙基-1-庚烯慢慢加到80gPBr3的250ml無水乙醚溶液中。加完后，溫度保持-25℃到-10℃兩小時，然后在+5℃下保持15小時，將反應混合物倒在冰(500g)上，加入乙醚(500ml)，分離醚相，用碳酸氫鈉溶液(2×250ml)洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)。將殘余物(60.0g)溶于250ml苯和94g1，8-二氮雜-二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)中，回流2小時。冷卻后，加入1000ml乙醚，醚液用5M的HCl(2×300ml)和水(3×250ml)洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)。蒸餾殘余物(38.2g)得到48-56℃/8乇餾分30.6g。氣相色譜顯示含47%的順/反-4-丙基-1，4-庚二烯(未分離)和46%的4-丙基-1，3-庚二烯。1，4-和1，3-異構(gòu)體用制備型氣液色譜(Perkin Elmer F21)分離，色譜柱為12M×8MM，用20%的聚乙二醇20M，溫度為180℃，氮氣壓為1.9atm。
1H-NMR(CDCl3)Ⅰbδ0.9(6H，CH3)，1.3-1.5(4H，CH2CC＝C)，1.9-2.2(4H，CH2C＝C)，4.9-5.1(2H，CH2＝C)，5.8-5.9(1H，C＝CHC＝C)，6.5-6.7(1H，C＝CCH＝C)Ⅰcδ0.8-0.9(6H，CH3)，1.3-1.5(2H，CH2CC＝C)，1.9-2.1(4H，CH2C＝C)，2.6-2.8(2H，C＝CCH2C＝C)，4.9-5.1(2H，CH2＝C)，5.1-5.3(1H，CH＝C)，5.6-5.9(1H，CH＝C)實施例34-羥基-4-丙基-1-庚烯(Ⅰd)的制備將113g4-庚酮的100ml無水乙醚溶液慢慢加到由36.5g鎂和178g烯丙基溴的500ml無水乙醚溶液制得的烯丙基溴化鎂溶液中，加畢，混合物回流10小時。反應混合物傾入150g冰、450ml的20%NH4Cl和350ml的5MHCl的混合物中，分離醚相，水相以乙醚(3×100ml)萃取，合并有機相，用碳酸鈉溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥、蒸發(fā)。蒸餾殘余物，得到142g(b.p.38-40℃/0.1乇)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.9(6H，CH3)，1.3-1.6(9H，CH2，OH)，2.1-2.3(CH2C＝C)，5.0-5.2(CH2＝C)，5.6-6.1(CH＝C)。
實施例4甲苯磺酸2-丙基戊酯的制備在0-3℃，氮氣氛下，將48g吡啶加到52g2-丙基戊醇和86g對甲苯磺酸的175ml氯仿溶液的混合物中，混合物在0℃下保持30分鐘，室溫下保持19小時。反應混合物冷卻后，加入3M HCl(300ml)。分離有機相，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到110g甲苯磺酸2-丙基戊酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.8(6H，CH3)，1.1-1.8(9H，CH2，CH)，2.4(3H，ArCH3)，3.9(2H，OCH2)，7.2-7.9(4H，ArH)實施例54-丙基-1-庚炔(Ⅱa)的制備在通氬氣的燒瓶中加入18.4g的乙炔鋰·乙二胺的配合物，然后加入DMSO(100ml)，并將混合物冷卻到15℃，慢慢加入50g對甲苯磺酸2-丙基戊酯，加畢，混合物于室溫下攪拌1小時，然后，在劇烈攪拌下，小心地加入50ml水(溫度保持在35℃以下)?；旌衔飪A入600ml水中，用己烷(3×100ml)萃取，合并己烷相，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。蒸去己烷，減壓蒸餾殘余物得到13.1g(b.p.75-80℃/85乇)。1H-NMR(CDCl3)δ0.9(6H，CH3)，1.3(9H，CH2，CH)，1.9(1H，CH≡C)，2.2(2H，CH2C≡C)實施例6制備異噁唑烷(Ⅳ)和異噁唑啉(Ⅴ)的一般方法(方法A)在末端烯烴/炔烴(10g)、嗎啉(19g)和Na2WO4·2H2O(2.7g)的甲醇(50g)和乙醇(50g)溶液的混合物中加入35%H2O2(43g)，加料速度限保持溫度在50-60℃。再加入另外的乙醇(100ml)，混合物在50-60℃保持18小時，真空蒸發(fā)掉大部分甲醇/乙醇，隨后加入水(300ml)，用乙醚(4×50ml)萃取混合物。有機相以水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到異噁唑烷(Ⅳ)/異噁唑啉(Ⅴ)。
(其它的溶劑組合亦可，如用CHCl3、甲苯和CH3CCl3)實施例7異噁唑烷Ⅳd的制備(方法A)將70g35%H2O2加到31g嗎啉、125ml甲醇、125ml乙醇，19g4-羥基-4-丙基-1-庚烯和4.8gNa2WO4·2H2O的混合物中，加料速度限保持溫度在50-80℃，加入另外200ml乙醇，混合物于50-60℃保持18小時，在好的真空條件下蒸去大部分甲醇/乙醇，隨后加入600ml水，混合物用醚(4×200ml)萃取。醚相用5MHCl(4×100ml)處理，回收得到13.5g起始原料。將酸性水相堿化并用醚萃取，Na2SO4干燥并蒸發(fā)得到5.9gⅣd(90%反式+10%順式)。
實施例8異噁唑烷Ⅳd的制備(方法B)在緩慢冷卻下將735g30%H2O2加到330g嗎啉和52gNa2WO4·2H2O的400ml水溶液中，反應混合物的溫度保持低于20℃。將此硝酮混合物的一半加到回流的100g4-羥基-4-丙基-1-庚烯和900ml甲醇的混合物中，加完后繼續(xù)回流2.5小時，隨后再加入另一半硝酮混合物，繼續(xù)回流2.5小時。冷卻后，混合物用甲苯(750ml)萃取，甲苯混合物用5MHCl(650ml)萃取。從有機相中回收得到57g的起始原料，4-羥基-4-丙基-1-庚烯。用5M的NaOH調(diào)節(jié)水相的PH值至8.8，用甲苯(500ml)萃取。經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)后得到37gⅣd，為順式-反式混合物。
實施例9-12其它實施例9-12可根據(jù)實施例6中所述的方法制備，它們被列于表Ⅰ中。
在實施例12中，產(chǎn)物(Ⅴa)未分離成純品，產(chǎn)物用核磁確定，1H-NMR(CDCl3)δ0.9(6H，CH3)，1.3(9H，CH2，CH)，4.5(1H，CH＝C)。
該產(chǎn)物可用作后續(xù)反應的中間體，沒有任何副產(chǎn)物。
表Ⅰ
1)、非最佳產(chǎn)率。
2)、加成物的立體化學基于類推，參見如C.Hootele等，Bull.Soc.Chim.Belg.，1987，96，57及其中所引的參考文獻。
3)、化合物Ⅳc是以50∶50的順式/反式異構(gòu)體混合物形成，其每一化合物的順式-反式的比例約為3∶97。
實施例13
異噁唑烷Ⅳd的還原開環(huán)在70-80℃，氫氣壓為3-7atm下，將10g異噁唑烷Ⅳd，27g對甲苯磺酸和1.5g10%的Pd-C的100ml異丙醇溶液的混合物于帕爾釜(Parr bottle)中振蕩15小時，冷卻后，過濾反應混合物，在好的真空條件下蒸去異丙醇，加入過量的5M的NaOH，混合物用乙醚萃取。干燥后，蒸發(fā)得到8.8g Ⅵa、Ⅵb和Ⅵc(R＝2-丙基戊基)的混合物。
實施例14羥烷基嗎啉Ⅵb和Ⅵc(R＝2-丙基戊基)的氯化及隨后的脫氯將15ml亞硫酰氯加到5.0g的化合物Ⅵa，Ⅵb和Ⅵc(R＝2-丙基戊基)混合物的7ml氯仿溶液中，混合物在20℃下攪拌3小時，回流1小時，蒸發(fā)后，加入5M的NaOH(25ml)，混合物用乙醚(3×15ml)萃取，合并醚相，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到4.8g氯代類似物和Ⅵa。
將上述混合物和5g阮內(nèi)鎳催化劑、5g三乙胺及250ml二噁烷一起在100℃、120atm的氫氣壓下氫化24小時，反應混合物通過Celite過濾、蒸發(fā)。加入30ml5M的NaOH，混合物用乙醚(3×15ml)萃取，干燥蒸發(fā)后得到4.3g純的3-(4-丙基庚基)-嗎啉。
實施例153-(4-丙基庚基)-4-嗎啉-乙醇的制備將2.5g3-(4-丙基庚基)嗎啉、3.5g氯乙醇、1.1g碘化鉀和7ml乙醇的混合物回流5小時，然后加入0.3gKOH的1.5ml乙醇溶液，繼續(xù)回流2小時，再加入0.2gKOH的1.0ml乙醇溶液，回流7小時，接著第三次加入0.1gKOH的0.5ml乙醇溶液，經(jīng)再回流2小時后，蒸發(fā)溶液，加入10ml水，用乙醚(3×10ml)萃取混合物，合并有機相，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)后，得到2.5g3-(4-丙基庚基)-4-嗎啉-乙醇。
權(quán)利要求
1.a)、制備德爾嗎蒎醇的方法，它包括將具有通式Ⅰ或Ⅱ的單或多不飽和的4-丙基庚基化合物進行反應其中R是任意地含有1、2或3個內(nèi)部不飽和鍵的2-丙基戊基，或任意地含有1或2個內(nèi)部不飽和鍵的2-取代-2-丙基戊基，其中2位取代基是-離去基團。b)、單和多不飽和的4-丙基庚基化合物(Ⅰ和Ⅱ)與嗎啉硝酮(Ⅲ)反應
生成化合物Ⅳ或Ⅴ
c)、化合物Ⅳ和Ⅴ還原開環(huán)成具有下列通式的化合物Ⅵa，Ⅵb和Ⅵc
d)、轉(zhuǎn)化Ⅵb和Ⅵc為相應的氯代類似物；e)、將步驟d)中的化合物轉(zhuǎn)化為化合物Ⅵa；f)、烷基化化合物Ⅵa為德爾嗎蒎醇(3-(4-丙基戊基)嗎啉-乙醇)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是離去基團選自羥基、烷氧基、乙酰氧基或四氫吡喃基氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是不飽和化合物為通式Ⅰ，R為2-丙基戊基，2-丙基-1-戊烯基，2-丙基-2-戊烯基或2-羥基-2-丙基戊基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是不飽和化合物為通式Ⅱ，R為2-丙基戊基。
5.具有下列通式的中間體
其中R是任意地含有1，2或3個內(nèi)部不飽和鍵的2-丙基戊基，或任意地含有1或2個內(nèi)部不飽和鍵的2-取代-2-丙基戊基，其中2位取代基是一離去基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的中間體，其特征是離去基團選自羥基、烷氧基、乙酰氧基或四氫吡喃基氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的中間體，其特征是中間體為通式Ⅳ，其中R為2-丙基戊基，2-丙基-1-戊烯基，2-丙基-2-戊烯基或2-羥基-2-丙基戊基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的中間體，其特征是中間體為通式Ⅴ，其中R為2-丙基戊基。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于用具有下列通式的中間體制備德爾嗎蒎醇(Delmopinol)的新方法。
文檔編號C07D295/088GK1048218SQ90103088
公開日1991年1月2日 申請日期1990年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月24日
發(fā)明者艾力克·哈里·赫尼斯塔姆·施溫, 哈里·泰林·賓特, 瑪麗安·伊麗莎白·塞弗特, 尼爾斯·安尼·尼爾森 申請人:法馬西亞制藥公司