專利名稱：戊二酸衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及戊二酸衍生物的制備方法。
更具體地說，本發(fā)明涉及1-[2-(烷氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸衍生物的制備方法。EP-A-0274234中公開了這類衍生物作為中間體在制備某些取代戊二酰胺利尿劑中的應(yīng)用。所述利尿劑可用于治療高血壓、心力衰竭、腎機(jī)能不全及其它病癥。
EP-A-0274234描述了兩種制備1-[2-(烷氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸衍生物的方法。通過這兩種方法，即(1)用兩烯酸酯衍生物或(ⅱ)用3-溴丙酸酯處理對經(jīng)過強(qiáng)堿(如二異丙基氨基化鋰)處理環(huán)戊烷羧酸而產(chǎn)生的二階陰離子，然后根據(jù)需要任意地進(jìn)一步烷化，進(jìn)而得到所需產(chǎn)物。然而，由于競爭消去反應(yīng)，涉及采用丙烯酸酯衍生物的優(yōu)選方法不能用于本發(fā)明的某些優(yōu)選實施例。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過對2-?；?或2-烷氧羰基-環(huán)己酮衍生物的氧化重排，可令人意相不到地制得1-[2-(烷氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸衍生物，從經(jīng)濟(jì)角度而言，這一方法是對現(xiàn)有技術(shù)的重要改進(jìn)，使之操作更方便，成本更低。
本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物或其堿式鹽的方法，式(Ⅰ)為
式中R2是氫或由多至3個取代基任意取代的C1-C6烷基，其中各取代基分別選自C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)-;以及R3是C1-C6烷基或芐基，所述芐基是由多至2個硝基或C1-C4烷氧基取代基任意地環(huán)取代的芐基，該方法包括使式(Ⅱ)化合物與過氧化氫或過氟化物離子源反應(yīng)，接著，任意地使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其堿式鹽，式(Ⅱ)為
式中R1為C1-C4烷基、苯基、芐基或C1-C4烷氧基;R2和R3的定義與式(Ⅰ)化合物中的定義相同。
優(yōu)選的是，R1是C1-C4烷基、苯基或C1-C4烷氧基。
更為優(yōu)選的R1是甲基、苯基或乙氧基。
最優(yōu)選的R1是甲基或乙氧基。
優(yōu)選的R2為氫或由一個C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)-取代基任意取代的C1-C6烷基。
更為優(yōu)選的R2為氫、2-甲氧乙氧甲基、2-甲氧乙基或甲氧甲基。
最優(yōu)選的是R2為氫或2-甲氧乙氧甲基。
優(yōu)選的R3為C1-C6烷基或芐基，所述芐基由一個硝基或C1-C4烷氧基取代基任意地環(huán)取代。
更為優(yōu)選的是，R3為乙基、叔丁基、芐基、4-硝基芐基或4-甲氧芐基。
最優(yōu)選的是，R3為叔丁基。
式(Ⅰ)化合物的堿鹽實例包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和單、二或三(C1-C4烷基)銨鹽。
式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選堿鹽為異丙銨鹽。
過氧化物離子源包括過氧化氫、過氧酸(如過氧(C-C)鏈烷酸)、高硼酸鈉或其水合物、以及過碳酸鈉，這些過氧化物均在水存在下使用。優(yōu)選采用的是過氧化氫、高硼酸鈉四水合物或過碳酸鈉。最理想的是采用過氧化氫。
專業(yè)人員會理解到，反應(yīng)混合物中必須存在一定量的水，以便從試劑中產(chǎn)生過氧化物離子。
該反應(yīng)最好采用過氧化氫、于存在水的條件下進(jìn)行。
該反應(yīng)最好在適宜溶劑中、于酸或堿的存在下進(jìn)行。雖然在中性條件下反應(yīng)進(jìn)行得較緩慢，但已發(fā)現(xiàn)酸性反應(yīng)條件可加快反應(yīng)速度。
用于該反應(yīng)的適宜溶劑包括C-C鏈烷醇和甲苯。
優(yōu)選的溶劑是甲醇、叔丁醇或甲苯。
最佳的溶劑是叔丁醇。
當(dāng)反應(yīng)在酸的存在下進(jìn)行時，優(yōu)選的酸包括無機(jī)酸和C1-C4鏈烷酸。
優(yōu)選的酸是硫酸或乙酸。也可采用C1-C4鏈烷酸作溶劑，在不另加酸的情況下實施反應(yīng)。最好采用乙酸。
當(dāng)反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行時，優(yōu)選的堿包括氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
優(yōu)選的堿是氫氧化鈉或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
過碳酸鈉本身是堿性試劑，一般使用時不加酸或另外加堿。
應(yīng)對本發(fā)明方法中所用的反應(yīng)條件，尤其是所用溶劑以及酸或堿的性質(zhì)和/或濃度加以選擇，使反應(yīng)安全地、以理想的速度進(jìn)行，使起始原料(Ⅱ)或產(chǎn)物(Ⅰ)中的酯功能團(tuán)不發(fā)生水解或酯轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的優(yōu)選實施例提供了一種制備式(Ⅰ)化合物或其堿式鹽的方法，該方法包括使式(Ⅱ)化合物與下述化合物反應(yīng)(a)與過氧化氫水溶液反應(yīng)，該反應(yīng)(ⅰ)在酸的存在下、于適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，或(ⅱ)在堿的存在下、于適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，或(ⅲ)在C1-C4鏈烷酸中進(jìn)行;
(b)在C1-C4鏈烷酸中，與高硼酸鈉或其水合物反應(yīng)，或(c)在水的存在下，于適宜的有機(jī)溶劑中，與過碳酸鈉反應(yīng)實施所述方法之后，可任意地使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其堿式鹽，其中R1、R2和R3的定義與前述式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物中的定義相同。
本發(fā)明的最佳實施例提供了一種制備式(Ⅰ)化合物或其堿式鹽的方法，該方法包括式(Ⅱ)化合物與以下化合物反應(yīng)，即(a)與過氫化氫水溶液反應(yīng)，該反應(yīng)(ⅰ)在催化量硫酸存在下、于叔丁醇或甲苯中進(jìn)行，(ⅱ)在碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下、于叔丁醇中進(jìn)行，或在氫氧化鈉存在下、于甲醇中進(jìn)行，或(ⅲ)在乙酸中進(jìn)行;
(b)在乙酸中，與高硼酸鈉四水合物反應(yīng);或(c)在水的存在下，在叔丁醇中，與過碳酸鈉反應(yīng)實施所述方法之后，可任意地使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其堿式鹽，其中R1、R2和R3的定義與前述式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物中的定義相同。
市售的高硼酸鈉可呈若干不同水合物形式，不過就本發(fā)明而言，優(yōu)選的是四水合物(例如可購自Aldrich Chemical Company Ltd.)。高硼酸鈉四水合物的分子式可表示為NaBO3.4H2O或NaBO2.H2O2.3H2O，它在水溶液中能提供過氧化物離子源
(見F.A.CottonandG.Wilkinson，AdvancedInorganicChemistry5thEdition，Page172)過碳酸鈉是一種市售(例如可購自Fluka Chemicals Ltd.)漂白劑，在水中能提供過氧化物離子源，其分子式一般可表示為Na2CO3.3/2H2O2(見Chem.Lett.，1986，665-6)。
含3個或3個以上碳原子的烷基或烷氧基和C4-鏈烷酸可以是直鏈或支鏈。
可按以下方法實施本發(fā)明的反應(yīng)。
1.標(biāo)準(zhǔn)操作攪拌下，細(xì)心地將約30%(重量)的過氧化氫水溶液和催化量的適宜酸(如硫酸)加到式(Ⅱ)化合物的適宜有機(jī)溶劑(如叔丁醇或甲苯)溶液中。在整個加料過程中，最好使反應(yīng)溫度維持在50℃以下，最理想的是維持在室溫。將反應(yīng)物于室溫下進(jìn)一步攪拌多至24小時，當(dāng)然，有可能需要便長反應(yīng)時間。采用慣用工藝將式(Ⅰ)產(chǎn)物分離和純化。
2.標(biāo)準(zhǔn)操作將式(Ⅱ)化合物溶解在適宜有機(jī)溶劑(例如叔丁醇或甲醇一類的C1-C4鏈烷醇)中，攪拌下，細(xì)心地將適宜的堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)和約30%(重量)的過氧化氫水溶液加到上述溶液中，在整個加料過程中使反應(yīng)溫度維持在0℃至50℃。在室溫至50℃下，將反應(yīng)物再攪拌多達(dá)24小時，或必要時攪拌更長時間。采用慣用工藝將式(Ⅰ)產(chǎn)物分離和純化。
3.標(biāo)準(zhǔn)操作攪拌下，將30%(重量)的過氧化氫水溶液細(xì)心地加到式(Ⅱ)化合物的C1-C4鏈烷酸(如乙酸)溶液中，在整個加料過程中，始終使反應(yīng)溫度維持在40℃以下，以避免酯官能團(tuán)水解。在室溫下將反應(yīng)物進(jìn)一步攪拌多達(dá)24小時。采用慣用方法分離和提純式(Ⅰ)產(chǎn)物。
4.標(biāo)準(zhǔn)操作攪拌下，分批將高硼酸鈉四水合物加到式Ⅱ化合物的C1-C4鏈烷酸(如乙酸)溶液中，在整個加料過程中，始終使反應(yīng)溫度維持在20℃以下。在室溫下，將混合物進(jìn)一步攪拌多達(dá)48小時。采用慣用手段分離和提純式(Ⅰ)產(chǎn)物。
5.標(biāo)準(zhǔn)操作于室溫、攪拌下，用過碳酸鈉處理式(Ⅱ)化合物的適宜有機(jī)溶劑(如叔丁醇之類的C1-C4鏈烷醇)溶液，并于室溫至60℃下攪拌約24小時。通過慣用工藝，將式(Ⅰ)產(chǎn)物分離和純化。
專業(yè)人員可以理解到，在各個不同場合，反應(yīng)時間的長短取決于若干因素，例如取決于所用取代基的性質(zhì)和反應(yīng)溫度。
可采用慣用方法(例如薄層層析)，監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。
采用與Kryshtal等人所述反應(yīng)條件類似的可比條件(見Synthesis，107)，通過式1所示的邁克爾加成反應(yīng)，可制備式(Ⅱ)的起始原料。
式1
式中R1、R2和R3的定義與前述式(Ⅰ)化合物中的定義相同。
在標(biāo)準(zhǔn)操作中，于室溫、攪拌下，將式(Ⅳ)丙烯酸酯衍生物加到由式(Ⅲ)化合物、碳酸鉀和催化量的芐基三乙銨氯和甲苯組成的混合物中，并在室溫到50℃、最好是約40℃進(jìn)一步攪拌多達(dá)24小時。采用慣用方法分離和提純式Ⅱ產(chǎn)物。
在沒有芐基三乙銨氯參與反應(yīng)的條件下，也可實施所述反應(yīng)，方法是在室溫、適宜堿(如叔丁醇鉀或碳酸鉀)的存在下，使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)丙烯酸酯衍生物在適宜有機(jī)溶劑[如C1-C4鏈烷醇(優(yōu)選的是叔丁醇)或乙腈]中進(jìn)行反應(yīng)。在該反應(yīng)中，當(dāng)R2不是氫，并且將叔丁醇鉀用作堿時，最好在約-10℃時加堿，然后在0℃至室溫下攪拌一段時間。采用慣用方法，將式Ⅱ產(chǎn)物分離和純化。
式Ⅲ化合物和式(Ⅳ)的丙烯酸酯衍生物是已知的市售化合物，或者它們可按文獻(xiàn)中所述的常規(guī)方法制得。
將含有約等摩爾量式(Ⅰ)化合物的溶液和適宜的堿一起混合，可制備式(Ⅰ)化合物的堿式鹽。通過過濾或蒸發(fā)溶劑收集堿式鹽。
本發(fā)明還包括式(Ⅱ)的新中間體。
以下實施例說明本發(fā)明的方法實施例11-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在室溫下，細(xì)心地將濃度為30%的過氧化氫水溶液(21ml，0.187mol)和濃硫酸(0.25ml，98%w/w)加到粗制的2-乙?；?2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]環(huán)己酮(見制備例1和2)(42g，0.15mol)的叔丁醇(84ml)溶液中，并在加入過程中使反應(yīng)溫度保持在50℃以下。在室溫下將混合物攪拌18小時，在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之間分層。用5%亞硫酸鈉水溶液(50ml)洗滌二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到淺黃色固體(43g)。該固體靜置過夜后，即部分結(jié)晶，收集，并用戊烷洗滌，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(15.5g)。
將母液濃縮，經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脫，合并和蒸發(fā)適宜的洗脫液，另外得到14.47g標(biāo)題化合物(合并后的產(chǎn)量＝29.97g，78%)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
實施例21-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在室溫下，將30%的過氧化氫水溶液(1.05ml，9.31mol)滴入2-乙?；?2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]環(huán)己酮(見制備例1和2)(2.0g，7.45mmol)和濃硫酸(98%w/w，一滴)的甲苯(6.0ml)溶液中。將混合物于室溫下攪拌68小時，用更多量的30%過氧化氫水溶液(0.4ml，3.72mmol)處理，并于室溫下進(jìn)一步攪拌16小時。使混合物于甲苯(25ml)和5%亞硫酸鈉水溶液之間分層。用稀氨水溶液(25ml0.880氨水和200ml蒸餾水，4×25ml)洗滌甲苯層。用甲苯(25ml)洗滌合并的含水提取液，用5.0N鹽酸水溶液酸化至PH2-3，并用甲苯提取(3×25ml)。將甲苯提取液合并，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到油(1.11g，61%)。粗制產(chǎn)物用戊烷(7.5ml/g)結(jié)晶，得到無色固體的標(biāo)題化合物。Rf.0.28(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
分析%實測值C，64.26;H，9.27;
C13H22O4理論值C，64.44;H，9.15。
實施例31-[2-(芐氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在30分鐘內(nèi)，于室溫下細(xì)心地將30%過氧化氫水溶液(8.8ml，0.078mol)和濃硫酸(0.25ml，98%w/w)加到粗制2-乙酰基-2-[2-(芐氧羰基)乙基]環(huán)己酮(見制備例3)(19.7g，0.065mol)的叔丁醇(35ml)溶液中。在室溫下將該混合物攪拌20小時，于二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之間分層。用5%亞硫酸鈉水溶液(50ml)洗滌二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。用硅膠層析，將殘余物提純，先用乙酸乙酯/己烷(1∶2變至1∶1)洗脫，然后用純乙酸乙酯洗脫，合并和蒸發(fā)適宜的洗脫液，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(12.17g，72%)。
Rf.0.17(硅膠，己烷/乙酸乙酯/乙酸，74∶25∶1)。
IR(薄膜)V＝3800-2400，1735，1695，1450cm-1分析%實測值C，69.70;H，7.18;
C16H20O4理論值C，69.55;H，7.29。
實施例41-[2-(乙氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在室溫下，將30%過氧化氫水溶液(21.7ml，0.19mol)和濃硫酸(0.25ml，98%w/w)滴加到2-乙?；?2-[2-(乙氧羰基)乙基]環(huán)己酮(見制備4)(40g，0.16mol)的叔丁醇(85ml)溶液中。將混合物進(jìn)一步攪拌24小時，于二氯甲烷(100ml)和蒸餾水(100ml)之間分層。用5%亞硫酸鈉水溶液洗滌二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色的油(34.35g)。用硅膠層析，使該物質(zhì)純化，先用乙酸乙酯/己烷(1∶2轉(zhuǎn)至1∶1)洗脫，然后采用凈乙酸乙酯洗脫，合并和蒸發(fā)適宜洗脫液，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(22.96g，67%)。Rf.028(硅膠，乙酸乙酯/己烷，1∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.31(t，3H)，1.47-1.62(m，2H)，1.62-1.82(m，4H)，1.92-2.08(m，2H)，2.10-2.27(m，2H)，2.32-2.46(m，2H)，4.19(q，2H)ppm。
13C-NMR(75.5 MHz，CDCl3)δ＝14.26，25.15，31.21，33.56，36.15，53.21，60.49，173.38，183.52ppm。
實施例51-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在室溫下，將30%過氧化氫水溶液(0.02ml，0.168mol)和濃硫酸(一滴)加到2-乙?；?2-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]環(huán)己酮(見制備例5和11)(50mg，0.14mmol)的叔丁醇(0.5ml)溶液中，于室溫下攪拌混合物4小時，于二氟甲烷(10ml)和水(10ml)之間分層。用二氯甲烷提取水層(2×10ml)，合并有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(49mg)。Rf.036(硅膠，乙酸乙酯)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.43-1.60(m，2H)，1.61-1.65(m，4H)，1.78(dd，1H)，2.0(dd，1H)，2.08-2.20(m，2H)，2.59-2.70(m，1H)，3.38(s，3H)，3.48-3.65(m，6H)ppm.
實施例61-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸異丙胺鹽(1∶1)
在室溫下，將30%過氧化氫水溶液(2.1ml，0.018mol)加到2-乙?；?2-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]環(huán)己酮(見制備例5和11)(5.45g，0.015mol)的叔丁醇(10.9ml)和濃硫酸(一滴)的溶液中，將該混合物于室溫下攪拌24小時，在二氯甲烷(20ml)和2.0M氫氧化鈉水溶液(20ml)之間分層。用水(10ml)洗滌二氯甲烷層，合并含水提液，用5.0M鹽酸水溶液酸化至PH2，并用正己烷提取(2×20ml)。合并正己烷提取液，用水(5ml)洗滌，減壓濃縮，用乙酸乙酯共沸干燥，得到標(biāo)題酸(3.99g，96%，通過GC標(biāo)準(zhǔn)分離法處理)。Rf.0.44(硅膠，乙酸乙酯，1%乙酸)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ＝24.44，24.80，27.82，34.97，36.51，37.29，44.43，53.35，58.84，70.06，71.72，73.20，80.44，173.88，183.33ppm.
將粗制產(chǎn)物(3.4g，0.01mol)溶解于34ml正己烷中，于室溫下加異丙胺(0.61g，0.01mol)。將沉淀的鹽冷卻至0℃，?；?小時，收集得到標(biāo)題化合物(3.57g，總收率72.1%;HPLC主帶測定98.7%)，m.p.84-87℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.23(d，6H)，1.45(s，9H)，1.35-1.50(m，2H)，1.58-1.70(m，4H)，1.78(dd，1H)，1.88(dd，1H)，2.05-2.19(m，2H)，2.60-2.69(m，1H)，3.28(heptet，1H)，3.36(s，3H)，3.48-3.62(m，6H)，5.98(brs，3H)ppm.
13C-NMR(75 MHz，CDCl3)δ＝21.99，24.51，24.97，27.86，34.64，37.14，37.98，43.05，44.94，54.57，58.78，69.91，71.68，73.48，79.98，174.79，183.22ppm.
元素分析實測值C，61.64;H，10.30;N，3.46;
C20H39NO6理論值C，61.67;H，10.09;N，3.60。
實施例71-[2-(4-硝基芐氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在室溫下，將30%過氧化氫水溶液(0.65ml，5.82mmol)和濃硫酸(98%W/W，一滴)滴入2-乙酰基-2-[2-(4-硝基芐氧羰基)乙基]環(huán)己酮(見制備例8)(1.68g，4.85mmol)的叔丁醇(3.3ml)溶液中。將混合物攪拌48小時，于甲苯(25ml)和5%亞硫酸鈉水溶液之間分層。用稀氨水溶液(25ml0.88氨水和200ml蒸餾水，4×25ml)洗滌甲苯層。合并含水提液，用甲苯(25ml)洗滌，用5.0N鹽酸水溶液酸化至PH2-3，用甲苯提取(3×25ml)。合并甲苯提取液，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到的油經(jīng)靜置凝固(0.96g，61.9%。用乙酸乙酯/己烷1∶1(3ml/g)對粗制產(chǎn)物重結(jié)晶，得到標(biāo)題酸，m.p.78-80℃。Rf.0.27(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1+1%乙酸)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49-1.61(m，2H)，1.63-1.78(m，4H)，1.97-2.06(m，2H)，2.11-2.22(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，5.22(s，2H)，7.55(d，2H)，8.23(d，2H)ppm.
13C-NMR(75 MHz，CDCl3)δ＝24.98，30.80，33.12，36.03，52.86，64.71，123.68，128.30，143.03，147.61，172.71，183.79ppm.
元素分析實測值C，59.71;H，5.86;N，4.44;
C16H19NO6理論值C，59.81;H，5.96;N，4.36。
實施例81-[2-(4-甲氧芐氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在室溫下，將30%過氧化氫水溶液(0.74ml，6.56mmol)和濃硫酸(98%W/W，一滴)滴入2-苯甲酰基-2-[2-(4-甲氧芐氧羰基)乙基]環(huán)己酮(見制備例9)(2.16g，5.47mmol)的叔丁醇(4.3ml)溶液中。將混合物攪拌48小時，于甲苯(25ml)和5%亞硫酸鈉水溶液之間分層。用稀氨水溶液(25ml0.880氨水和200ml蒸餾水，4×25ml)洗滌甲苯層。合并含水提取液，用甲苯(25ml)洗滌，用5.0N鹽酸水溶液酸化至PH2-3，用甲苯提取(3×25ml)。將甲苯提取液合并，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物(0.746g，44.6%)。Rf.0.16(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45-1.59(m，2H)，1.65-1.78(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.12-2.22(m，2H)，2.34-2.46(m，2H)，3.84(s，3H)，5.06(s，2H)，6.91(d，2H)，7.31(d，2H)ppm.
元素分析%實測值C，67.05;H，7.18;
C17H22NO5理論值C，66.65;H，7.24。
實施例91-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在室溫下，將30%過氧化氫水溶液(1.04ml，9.21mmol)滴入2-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]環(huán)己酮(見制備例1和2)(2.06g，7.67mmol)的甲醇(8.01ml)溶液中。將混合物冷卻至0℃，滴加20%氫氧化鈉水溶液(1.0ml)。將混合物于室溫下攪拌24小時，于甲苯(25ml)和5%亞硫酸鈉水溶液之間分層。用稀氨水溶液(25ml，0.880氨水加200ml蒸餾水，4×25ml)洗滌甲苯層。合并含水提取液，用5.0N鹽酸水溶液酸化至PH2-3，用甲苯提取(3×25ml)。合并的甲苯提取液用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題酸(0.816g，44%)。Rf.0.24(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
實施例101-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在室溫下，一次將過碳酸鈉(0.935g，5.96mmol)加到2-乙?；?2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]環(huán)己酮(見制備例1和2)(2.0g，7.45mmol)的叔丁醇(4.0ml)溶液中。將混合物于50-55℃加熱8小時，在室溫下攪拌16小時，于甲苯(25ml)和5%亞硫酸鈉水溶液之間分層。用稀氨水溶液(25ml0.880氨水加200ml蒸餾水，4×25ml)洗滌甲苯層。合并含水提取液，用5.0N鹽酸水溶液將其酸化至PH2-3，并用甲苯(3×25ml)提取。合并的甲苯提取液用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到靜置后即固化的無色油狀標(biāo)題酸(1.119g，62%)。Rf.0.25(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
實施例111-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在15℃下，一次地將高硼酸鈉四水合物(0.57g，3.72mmol)加到2-乙?；?2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]環(huán)己酮(制備例1和2)(1.0g，3.72mmol)的乙酸(10ml)溶液中。將混合物機(jī)械攪拌1小時，在此期間，內(nèi)溫升至18℃。接著加另一部分高硼酸鈉四水合物(0.57g，3.72mmol)，并將混合物再攪拌1小時。此后，加最后一部分高硼酸鈉四水合物(0.57g，3.72mmol)，將混合物于室溫下攪拌48小時。將反應(yīng)物過濾，除去固體，用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌濾墊。合并濾液和洗液，用5%亞硫酸鈉水溶液(2×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到無色油(0.92g)。用戊烷(4ml/g)使粗制產(chǎn)物重結(jié)晶，得到無色固體狀的標(biāo)題酸(0.617g，68.5%)。Rf.0.3(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)ppm.
元素分析%實測值C，64.32;H，9.03;
C13H22NO4理論值C，64.44;H，9.15。
實施例121-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在40℃下，于1.5小時內(nèi)，分四批將30%過氧化氫水溶液(4＊0.11ml，4.0mmol)加到2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-2-乙氧羰基環(huán)己酮(見制備10)(1.0g，3.35mmol)和碳酸氫鈉(0.281g，3.35mmol)的叔丁醇(2.0ml)混懸液中。在40℃下，將混合物攪拌20小時。加入第5份30%的過氧化氫水溶液(0.11ml)和另一部分碳酸氫鈉(0.281g，3.35mmol)，并將混合物于40℃下攪拌8小時。使混合物于己烷(40ml)和5%亞硫酸鈉水溶液(25ml)之間分層。用稀氯水溶液(25ml，0.880氨水加200ml蒸餾水，5×40ml)洗滌己烷層。合并含水提取液，用5.0N鹽酸水溶液酸化至PH2-3，并用二氯甲烷(3×25ml)提取。合并二氯甲烷提取液，用蒸餾水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物(0.362g，44.6%)。Rf.0.29(硅膠，己烷/乙酸乙酯2∶1)。
元素分析%實測值C，64.78;H，9.39;
C13H22NO4理論值C，64.44;H，9.15。
以下制備例說明前述實施例中用的某些中間體的制備方法制備例12-乙酰基-2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]環(huán)己酮
在室溫下，一次地將丙烯酸叔丁酯(137.1g，155.2ml，1.07mol)加到2-乙?；h(huán)己酮(100g，0.71mol)、碳酸鉀(118.3g，0.85mol)和芐基三乙銨氯(3.18g，0.014mol)的甲苯(280ml)混懸液中。在40℃下，將混懸液攪拌18小時，用蒸餾水(1L)和甲苯(500ml)稀釋，分層。用甲苯(3×500ml)提取含水層，合并的甲苯提取液用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到棕色油(197.8g)。Rf.0.41(硅膠，己烷/乙酸乙酯，3∶1)。該粗制產(chǎn)物可直接使用，無需進(jìn)一步純化。
分析試樣的制備如下用硅膠層析法對粗制反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脫，合并后蒸發(fā)適當(dāng)?shù)南疵撘海玫綗o色油狀標(biāo)題化合物。
IR(薄膜)V＝2980，2940，2870，1725，1695，1500，1365cm-1元素分析%實測值C，67.22;H，8.64;
C15H24NO4理論值C，67.14;H，9.01。
制備例22-乙?；?2-[2-(叔丁氧羰基)乙基]環(huán)己酮
在室溫下，于10分鐘內(nèi)，將丙烯酸叔丁酯(3.33g，0.026mol)加到2-乙?；h(huán)己酮(2.8g，0.22mol)和碳酸鉀(2.8g，0.02mol)的叔丁醇(16.8ml)混懸液中。在室溫下，將混懸液攪拌48小時，用蒸餾水(16.8ml)和二氯甲烷(16.8ml)稀釋，分層。用二氯甲烷(16.8ml)提取含水層，合并二氯甲烷提取液，減壓濃縮得到棕色油(5.05g)。粗制產(chǎn)物用正戊烷(50ml)重結(jié)晶，得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(3.02g，56.2%)。m.p.47-53℃。Rf.0.41(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41-1.55(m，2H)，1.47(s，9H)，1.62-1.84(m，4H)，1.96-2.04(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.17(s，3H)，2.26-2.53(m，2H)ppm.
元素分析%實測值C，66.89;H，9.04;
C15H24NO4理論值C，67.14;H，9.01。
制備例32-乙?；?2-[2-(芐氧羰基)乙基]環(huán)己酮
在室溫下，將丙烯酸芐酯(16.72g，0.103ml)加到2-乙?；h(huán)己酮(9.6g，0.068mol)、碳酸鉀(11.3g，0.082mol)和芐基三乙銨氯(0.3g，0.0013mol)的甲苯(26ml)溶液中。在40℃下將混合物加熱20小時，冷卻，于水(200ml)和甲苯(200ml)之間分層。用甲苯(2×200ml)提取含水層，合并的有機(jī)提取液用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(20.7g)。Rf.0.2(硅膠，己烷/二乙醚，2∶1)。該粗制產(chǎn)物可直接使用，無需進(jìn)一步純化。
分析試樣的制備如下用硅膠層析法對粗制反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行純化，用己烷/醚(2∶1)洗脫，合并后蒸發(fā)適當(dāng)?shù)南疵撘?，得到無色油狀產(chǎn)物。
IR(薄膜)V＝2940，2870，1735，1715，1695，1450cm-1。
元素分析%實測值C，71.57;H，7.45;
C18H22NO4理論值C，71.50;H，7.33%。
制備例42-乙酰基-2-[2-(乙氟羰基)乙基]環(huán)己酮
在室溫下，將丙烯酸乙酯(29ml，27g，0.27mol)加到2-乙?；h(huán)己酮(25g，0.18mol)、碳酸鉀(29.5g，0.21mol)和芐基三乙銨氯(0.8g，0.0035mol)的甲苯(70ml)溶液中。在40℃下，將混合物加熱20小時，過濾，于蒸餾水(200ml)和甲苯(200ml)之間分層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，減壓濃縮，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(41.7g，97%)。
該粗制產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化便可用于實施例4。
制備例5
2-乙酰基-[(2-叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]環(huán)己酮
在室溫下，一次將2-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯(見制備例6和7)(191mg，0.88mmol)加到2-乙?；h(huán)己酮(103mg，0.88mol)、碳酸鉀(121mg，0.88mmol)和芐基三乙銨氯(3mg，0.015mmol)的甲苯(0.5ml)混懸液中。將混懸液于室溫下攪拌18小時，在40℃下攪拌8小時，冷卻，用水(10ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×10ml)提取。合并的有機(jī)提取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱閃層析純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，合并后蒸發(fā)適宜洗脫液，產(chǎn)生無色油狀的所需產(chǎn)物(86mg)。Rf.0.2(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
IR(薄膜)V＝2980，2935，2870，1720，1695，1450cm-1。
元素分析%實測值C，64.22;H，9.03;
C19H32NO6理論值C，64.02;H，9.03。
制備例62-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯
于0℃，一次地將碳酸鉀(2.5g，18mmol)加到2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯(2.0g，9.0mmol)的2-甲氧乙醇(30ml)溶液中，并將混合物于0℃下攪拌1小時。用蒸餾水(100ml)稀釋反應(yīng)物，用二氯甲烷(100ml)提取，分層，用二氯甲烷(2×50ml)進(jìn)一步提取水層，合并有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，合并后蒸發(fā)適宜洗脫液，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.6g，82%)。Rf.0.32(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，9H)，3.42(s，3H)，3.56-3.63(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)，4.25(s，2H)，5.84(s，1H)，6.25(s，1H)ppm.
制備例72-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯
a)2-(4-甲基苯磺酰甲基)丙烯酸叔丁酯將對甲苯磺酸鈉二水合物(15g，70.3mmol)一次加到異丁烯酸叔丁酯(10g，70.3mmol)的二氯甲烷(44ml)溶液中，然后加碘(17.8g，70.3mmol)，并將混合物于室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)物冷卻至0℃，在10分鐘內(nèi)加入三乙胺(10.6g，105.4mmol)。將混合物于0℃下攪拌15分鐘，于室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷(100ml)和蒸餾水(100ml)稀釋分層，用二氯甲烷(50ml)進(jìn)一步提取水層。合并有機(jī)提取液，依次用1.0N鹽酸水溶液(50ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)、蒸餾水(50ml)洗滌，減壓濃縮，得到黃棕色的油(19.63g)，將該油溶于乙酸乙酯(40ml)中，加三乙胺(7.1g，70.3mmol)。將混合物加熱回流8小時，于室溫下攪拌16小時，分別用蒸餾水(100ml)、1.0N鹽酸水溶液(100ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，減壓濃縮有機(jī)層，得到黃棕色的油(17g)。用己烷/乙酸乙酯4∶1(5ml/g)使粗制產(chǎn)物結(jié)晶后，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(13.09g，62.8%;98.64%，經(jīng)GC標(biāo)準(zhǔn)分離法純化)。Rf.0.31(硅膠，己烷/乙酸乙酯，3∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，9H)，2.48(s，3H)，4.12(s，2H)，5.91(s，1H)，6.47(s，1H)，7.34(d，2H)，7.75(d，2H)ppm.
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.67，27.81，57.54，81.73，128.91，129.70，130.55，132.53，135.63，144.83，163.80ppm.
元素分析%實測值C，60.76;H，6.80;
C15H20O4S理論值C，60.79;H，6.80。
b)2-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯于0℃下，一次將碳酸鉀(13.06g，0.094mol)加到(a)產(chǎn)物(14g，0.047mol)的2-甲氧乙醇(70ml)混懸液中，并在0℃下攪拌3小時，用蒸餾水(100ml)稀釋反應(yīng)物，用二氯甲烷(100ml)提取，分層，用二氯甲烷(50ml)進(jìn)一步提取含水層，合并有機(jī)提取液，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脫，合并后，蒸發(fā)適宜洗脫液，得到無色油狀標(biāo)題化合物(8.62g，84%)。Rf.0.32(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，9H)，3.42(s，3H)，3.56-3.63(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)，4.25(s，2H)，5.84(s，1H)，6.25(s，1H)ppm.
制備例82-乙?；?2-[2-(4-硝基芐氧羰基)乙基]環(huán)己酮
采用類似于制備例2所用的方法，由2-乙?；h(huán)己酮和丙烯酸對硝基芐酯、經(jīng)層析(硅膠，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)制備標(biāo)題化合物(收率69%)，Rf.0.2(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.78(m，4H)，1.89-2.47(m，8H)，2.07(s，3H)，5.13(s，2H)，7.45(d，2H)，8.17(d，2H)ppm.
元素分析%實測值C，62.75;H，5.90;N，3.87;
C18H21NO6理論值C，62.24;H，6.09;N，4.03。
制備例92-苯甲酰-2-[2-(4-甲氧芐氧羰基)乙基]環(huán)己酮
采用類似于制備例2的方法，由2-苯甲酰環(huán)己酮和丙烯酸對甲氧芐酯、經(jīng)層析(硅膠，用己烷/乙酸乙酯4∶1)制備標(biāo)題化合物(收率65.5%)。
(M+394.13，53%)。Rf.0.39(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38-1.49(m，1H)，1.68-1.82(m，3H)，1.98-2.57(m，7H)，2.82-2.91(m，1H)，3.82(s，3H)，5.03(s，2H)，6.87(d，2H)，7.26(d，2H)，7.42(t，2H)，7.56(t，1H)，7.88(d，2H)ppm.
元素分析%實測值C，73.05;H，6.74;
C24H26NO5理論值C，73.08;H，6.64。
制備例102-[2-(叔丁氧羰基)乙基]-2-乙氧羰基環(huán)己酮
將碳酸鉀(4.0g，0.029mol)一次加到2-乙氧羰基環(huán)己酮(5.0g，0.029mol)和丙烯酸叔丁酯(4.83g，0.037mol)的叔丁醇(30ml)溶液中。在室溫下，將混懸液攪拌22小時，用二氯甲烷(100ml)和蒸餾水(100ml)稀釋，分層。用二氯甲烷(2×100ml)提取含水層，合并二氯甲烷提取液，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，經(jīng)合并和蒸發(fā)適宜洗脫液，得到無色油狀標(biāo)題化合物(7.99g，92.3%;98.92%經(jīng)GC標(biāo)準(zhǔn)純化)(MH+299.03，8.53%)。Rf.0.15(硅膠，己烷/乙酸乙酯，4∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，1.37(s，9H)，1.52-2.46(m，12H)，4.08-4.21(m，2H)ppm.
13C-NMR(62MHz，CDCl3)δ＝13.97，22.38，27.36，27.91，29.52，30.49，36.06，40.85，59.87，61.19，80.10，171.61，172.22，207.39ppm。
元素分析%實測值C，64.19;H，8.80;
C16H26NO5理論值C，64.41;H，8.78。
制備例112-乙?；?2-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]環(huán)己酮
在-10℃下，將叔丁醇鉀(0.14g，0.0012mol)一次加到2-乙?；h(huán)己酮(3.5g，0.025mol)和2-(2-甲氧乙氧甲基)丙烯酸叔丁酯(見制備例6和7)(5.41g，0.025mol)的乙腈(20ml)混懸液中。將混合物于-10℃下攪拌24小時，于0℃下攪拌6小時，于室溫下攪拌18小時。將混合物于乙酸乙酯(15ml)和蒸餾水(30ml)之間分層。用乙酸乙酯(2×15ml)提取含水層，合并乙酸乙酯提取液，減壓濃縮，得到棕色的油(7.52g)。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，經(jīng)合并和蒸發(fā)適宜洗脫液，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(4.98g，55.8%)。Rf.0.23(硅膠，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。
元素分析%實測值C，64.44;H，9.02;
C19H32NO6理論值C，64.02;H，9.05。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物或其堿式鹽的方法，式(I)為
式中R2是氫或由多至3個取代基任意取代的C1-C6烷基，其中各取代基分別選自C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)-；以及R3是C1-C6烷基或芐基，所述芐基是由多至2個硝基或C1-C4烷氧基取代基任意地環(huán)取代的芐基，該方法包括使式(II)化合物與過氧化氫或過氧化物離子源反應(yīng)，接著，任意地使式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其堿式鹽，式(II)為
式中R1為C1-C4烷基、苯基、芐基或C1-C4烷氧基；R2和R3的定義與式(I)化合物中的定義相同。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中過氧化物離子源是過氧化氫、過氧(C1-C4)鏈烷酸、高硼酸鈉或其水合物、或過碳酸鈉，并且存在水。
3.按權(quán)利要求1或2的方法，其中采用過氧化氫，并且存在水。
4.按前述權(quán)利要求的任一權(quán)項方法，該方法是在適宜溶劑中、于酸或堿的存在下實施的。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中溶劑是叔丁醇。
6.按權(quán)利要求4或5的方法，其中酸是無機(jī)酸。
7.按權(quán)利要求6的方法，其中酸是硫酸。
8.按權(quán)利要求1至3中任一權(quán)項的方法，該方法是在乙酸中實施的。
9.按權(quán)利要求4或5的方法，其中堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
10.按權(quán)利要求9的方法，其中堿是碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
11.按前述權(quán)利要求中任一權(quán)項的方法，其中R1是C1-C4烷基、苯基或C1-C4烷氧基;R2是氫或任意地由一個C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)取代基取代的C1-C6烷基;以及R3是C1-C6烷基或芐基，該芐基任意地由一個硝基或C1-C4烷氧基取代基環(huán)取代。
12.按權(quán)利要求11的方法，其中R1是甲基、苯基或乙氧基;R2是氫、2-甲氧乙氧甲基、2-甲氧乙基或甲氧甲基;以及R3是乙基、叔丁基、芐基、4-硝基芐基或4-甲氧芐基。
13.按權(quán)利要求12的方法，其中R1是甲基或乙氧基;R2是氫或2-甲氧乙氧甲基;以及R3是叔丁基。
14.按權(quán)利要求1所定義的式(Ⅱ)化合物，其中R1、R2和R3的定義與權(quán)利要求1中的定義相同。
15.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，式(Ⅰ)為
式中R2是氫或由多至3個取代基任意取代的C1-C4烷基，其中各取代基分別選自C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基)-;以及R3是C1-C6烷基或芐基，所述芐基是由多至2個硝基或C1-C4烷氧基取代基任意地環(huán)取代的芐基，該方法包括在酸性條件下，使式(Ⅱ)化合物與過氧化物離子源反應(yīng)，式(Ⅱ)為
式中R1為C1-C4烷基、苯基、芐基;R2和R3的定義與式(Ⅰ)中的定義相同。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其堿式鹽的方法，式(I)為式中R該方法包括使式(II)化合物與過氧化氫或過氧化物離子源反應(yīng)，接著，任意地使式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其堿式鹽，式(II)為式中R
文檔編號C07C67/333GK1046153SQ9010204
公開日1990年10月17日 申請日期1990年4月5日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月5日
發(fā)明者斯蒂芬·查林杰 申請人:美國輝瑞有限公司