專利名稱：穩(wěn)定的氧青霉烯-3-羥酸的制備及其作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述結(jié)構(gòu)式1-氧青霉烯-3-羧酸作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的用途。所述結(jié)構(gòu)式如下
式中R1和R2各自分別表示氫或通過碳原子鍵合的藥物上可接受的基團(tuán)。R3、R4和R5各自分別表示通過碳原子鍵合到環(huán)外、丙烯碳原子上的藥物上可接受基團(tuán)。
這些化合物及其藥物上可接受的鹽、酯和酰胺衍生物也是有效抗菌素。
本發(fā)明這些化合物是有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。β-內(nèi)酰胺酶是由許多與臨床有關(guān)的致病菌形成的酶，因此常規(guī)抗菌素對(duì)它們不再起有效抑制作用。為了控制這類細(xì)菌的感染，臨床上施用的藥物制劑除常規(guī)抗菌素外，還含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，比例一般為1∶1。實(shí)例請(qǐng)參見ChemicalandEngineeringNews64，(39)，P.33至67(1986年)。
這類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身在抗菌上并無(wú)或只有輕微的抗菌作用，它們的作用是使常規(guī)抗菌素免受細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶的攻擊。
早期制備的氧青霉烯-3-羧酸作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用，由于其水解穩(wěn)定性極差，只有在無(wú)細(xì)胞酶時(shí)才能測(cè)定到。例如，2-乙基-1-氧青霉烯-3-羧酸鉀鹽在與氨芐青霉素一起進(jìn)行抗正常細(xì)菌的協(xié)同效應(yīng)試驗(yàn)中，是極不穩(wěn)定的(參見ChemistryandBiologyofβ-LactamAntibioticsVol.2，Nontraditionalβ-LactamAntibioltics，ed.byR.B.MorinandM.Gorman，AcademicPress，NewYork，page383(1982))。
與這些早期制備的不穩(wěn)定氧青霉烯-3-羧酸相比較，在正常細(xì)菌存在下，本發(fā)明的穩(wěn)定化合物用作β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是十分有效。
本發(fā)發(fā)明氧青霉烯-3-羧酸的特殊優(yōu)越之處在于除了上述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的性質(zhì)外，它們本身也有抗菌活性。固然，具有類似性質(zhì)的物質(zhì)是已知的(例如亞胺甲基沙納霉素)(參見RecentAdvancesintheChemistryofβ-LactamAbtibiotics，ed.byG.I.Gregory，TheRoyalSociety，London，page279(1981))，但是，本發(fā)明化合物顯示了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶和許多臨床有關(guān)細(xì)菌更迅速、更有效和更不可逆轉(zhuǎn)的抑制作用。例如，對(duì)E.cloacae908R的頭孢菌素酶進(jìn)行體外抑制試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的2-叔丁基-6-羥甲基氧青霉烯-3-羧酸鉀鹽比亞胺甲基沙納霉素的作用強(qiáng)780倍。
本發(fā)明的氧青霉烯-3-羧酸可以1∶1的比例與常規(guī)抗菌素配伍。但是鑒于作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑其效價(jià)之高只須配入極少的按本文所述方法制得的本發(fā)明化合物。這樣，在多數(shù)情況下，本發(fā)明物質(zhì)與常規(guī)抗菌素之比為1∶10時(shí)足以在體外快速并有效抑制產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的生長(zhǎng)。不過，其它比例1∶50至1∶1也有可能。本發(fā)明氧青霉烯-3-羧酸可以外消旋或以(5R)-對(duì)映異構(gòu)體純化形式用于上述配伍。
可與本發(fā)明氧青霉烯-3-羧酸一起用于藥物制劑的常規(guī)抗菌素是傳統(tǒng)的抗菌素(如青霉素和頭孢菌素)，也可以是非傳統(tǒng)的(如青霉烯，頭孢青霉烯或單菌霉素)β-內(nèi)酰胺抗菌素。舉例有氨芐青霉素，羥氨芐青霉素，氧咪芐青霉素，硫苯咪唑青霉素，鐵卡霉素，哌酮頭孢菌素，苯甘頭孢菌素，cefudor，頭孢噻啶，唑啉頭孢菌素，deftrazidine甲氧苯青霉素，氮
脒青霉素，青霉素G，aztreonam，亞胺甲基沙納霉素，羥羧氧酰胺菌素等。
此類制劑對(duì)下述細(xì)菌具有有效的抗菌作用革蘭氏陽(yáng)性菌，革蘭氏陰性菌，需氧和厭氧的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶并且敏感的細(xì)菌，例如葡萄球菌、鏈球菌和腸道菌。即使是難以對(duì)付的細(xì)菌，如產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的假單胞銅綠菌也可被某些制劑有效抑制。關(guān)鍵是與氧青霉烯-3-羧酸配伍的常規(guī)抗菌素需應(yīng)滲入細(xì)菌體內(nèi)。
將青霉素和頭孢菌素與本發(fā)明氧青霉烯-3-羧酸配伍的藥物制劑是優(yōu)選的，青霉素與2-叔丁基-6-羥基-甲基氧青霉烯-3-羧酸鉀鹽配伍則更佳。
本發(fā)明涉及在2位具有特定基團(tuán)的6-未取代、6-單或6，6-二取代的1-氧青霉-2-烯-3-羧酸。這些基團(tuán)的特征在于它們具有直接鍵合到氧青霉烯環(huán)上的中心碳原子，該中心碳原子通過碳-碳鍵連有另外3個(gè)基團(tuán)。這些化合物是有效抗菌素，可由下述結(jié)構(gòu)通式表示
式中R1和R2各自分別選自氫或通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的藥物上可接受基團(tuán)，其中包括取代或未取代烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)鏈烯基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基，芳烷基，芳鏈烯基，芳鏈炔基，羧基或氰基，其中上述分子中的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分含1至6個(gè)碳原子，分子的環(huán)烷基或環(huán)烯基部分含3至6個(gè)碳原子和分子的芳基部分含6至10個(gè)碳原子;雜芳基，雜芳烷基，雜芳鏈烯基，雜芳鏈炔基，烷基雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基鏈烯基，雜環(huán)基鏈炔基，烷基雜環(huán)基，其中上述分子的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分含1至6個(gè)碳原子，及分子的雜芳或雜環(huán)部分是單或雙環(huán)，并含3至10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)選自氧，硫和氮，上述基團(tuán)的取代基可以為被保護(hù)或未被保護(hù)的羥基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，脒基烷氧基，烷氧基，酰氧基，芳氧基，雜芳氧基，雜環(huán)氧基，氨基甲?；?，氨基甲酰氧基，硫代氨基甲?；虼被柞Ｑ趸?，烷基氨基甲酰氧基，烷基硫代氨基甲酰氧基，巰基，烷硫基，羥基烷硫基，氨基烷硫基，脒基烷硫基，酰硫基，芳硫基，烷基雜芳硫基，羥基烷基雜芳硫基，雜環(huán)硫基，氨基甲酰硫基，烷基氨基甲酰硫基，硫代氨基甲酰硫基，烷基硫代氨基甲酰硫基，被保護(hù)或未被保護(hù)的氨基或單烷基氨基，二烷基氨基，氧基，保護(hù)或未保護(hù)肟基或烷基亞氨基，四烷基銨，環(huán)烷基氨基，芳氨基，雜芳氨基，雜環(huán)基氨基，酰氨基，脒基，烷基脒基，胍基，烷基胍基，氨基甲酰氨基，芳氨基甲酰氨基，硫代氨基甲酰氨基，烷基硫代氨基甲酰氨基，硝基，氯，溴，氟，碘，疊氮基，氰基，烷基亞磺酰，烷基磺酰，磺酰胺撐，氨磺酰氧基，烷基磺酰氧基或保護(hù)或未保護(hù)的磺基，次磺酸基或羧基，其中取代基彼此各自出現(xiàn)一次或多次，分子的烷基部分含1至6個(gè)碳原子，分子的芳基部分含6至10個(gè)碳原子，分子的雜芳或雜環(huán)部分是單或雙環(huán)并含3至10個(gè)環(huán)原子，其中1個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氧，硫和氮，其特征在于R3、R4和R5彼此各自選自上述通過C-C單鍵連在分子其它部分的藥物上可接受基團(tuán)。
基團(tuán)R3、R4和R5各自選自如上所述通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的藥物上可接受基團(tuán)。
眾所周知，上述被保護(hù)取代基中的保護(hù)基團(tuán)是易于除去基團(tuán)，例如，通常在有機(jī)合成中用于此目的的基團(tuán)。這些保護(hù)基可參見T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，Wiley，NewYork，1981年。
此外，R3、R4或R5中兩個(gè)基團(tuán)可以一起通過分子中含碳、氧、氮和硫部分構(gòu)成橋;然后，組成3-、4-、5-或6元碳環(huán)或雜環(huán)。
R1和R2兩個(gè)基團(tuán)可以一起通過分子中含碳、氧、氮和硫部分構(gòu)成橋;然后，組成3-、4-、5-或6元碳環(huán)或雜環(huán)。
R1和R2或R3和R4的分子的橋部分的實(shí)例是亞甲基，二亞甲基，三亞甲基，四亞甲基，氧雜亞甲基，氧雜二亞甲基，二氧雜亞甲基，氮雜二亞甲基，二氮雜亞甲基等。
通過C-C單鍵鍵合的藥物上可接受基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R5通常是β-內(nèi)酰胺抗菌素中常用的基團(tuán)。這類基團(tuán)可參見M.L.Sassiver，A.Lewis in“Advances in App，lied Microbiology”，ed.D.Perlmam，Academic Press，N.Y.(1970年)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)在藥物上可接受的鹽、酯和酰胺衍生物。
本發(fā)明還涉及化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)及含這些化合物的藥物制劑的制備方法，以及按指出的抗菌素作用施用這些化合物和制劑的治療方法。
除了傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺抗菌素即青霉素和頭孢菌素外，如今也將所謂非經(jīng)曲或非傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺抗菌素用于治療細(xì)菌感染性疾病。如今采用的這類最重要化合物是青霉烯和卡巴青霉烯。最近出版了論及這些新的活性化合物的合成和藥理學(xué)的書ChemistryandBiologyofβ-Lactamantibiotics，Vol.2，(非傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺抗菌素)，ed.byR.B.MorinandM.Gorman，AcademicPrees，NewYork(1982年)。
由于氧青霉烯羧酸與含硫青霉烯羧酸或與卡巴青霉烯羧酸有著緊密結(jié)構(gòu)關(guān)系，可以認(rèn)為氧青霉烯-3-羧酸也具抗菌效力(參見Tetrahedron38(16)2489-2504(1982年)，page2489)。
雖然已述及氧青霉烯-3-羧酸的抗菌效力(見美國(guó)專利4，172，895號(hào)或歐洲專利0，018，305Al號(hào))，但從來沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)給以支持，僅在下述文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了有關(guān)其抗菌效力的測(cè)定(參見“ChemistryandBiologyofβ-LactamAntibiotics，Vol.2Nontraditionalβ-LactamAntibiotics”ed.byR.B.MorinandM.Gorman，page383“(2-乙基-1-氧青霉烯-3-羧酸)在抗菌活性試驗(yàn)或與氨芐青霉素抗未損傷細(xì)菌協(xié)同效應(yīng)的試驗(yàn)中它極不穩(wěn)定”。
早期專利申請(qǐng)?zhí)岢龅挠行Щ衔?-乙基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，實(shí)際上在水介質(zhì)中進(jìn)行的抗菌試驗(yàn)中是極不穩(wěn)定的，因此，作為抗菌素實(shí)質(zhì)上是無(wú)效的。只不過可測(cè)得對(duì)分離細(xì)菌酶(β-內(nèi)酰胺酶)的抑制作用。
早期公開的氧青霉烯-3-羧酸，以及上述clavemcarboxylicacids的不穩(wěn)定性，表明其本身在制備甲酯的過程中也是不穩(wěn)定的(參見J.C.S.Chem.Commun.1977，720)，甚至這些甲酯也是不穩(wěn)定的。
也可根據(jù)下述事實(shí)判斷氧青霉烯-3-羧酸實(shí)際上抗菌無(wú)效或效力極微即，在有關(guān)非傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺抗菌素的一本共402頁(yè)的書中(見ChemistryandBiologyofβ-LactamAntibiotics，Vol.2，ed.byR.B.MorinandM.Gorman，AcademicPress，NewYork1982)僅有5頁(yè)介紹了此類化合物(381-385頁(yè))。
直至以后幾年(1982-1986年)也極少有人關(guān)注氧青霉烯-3-羧酸，這可由化學(xué)文獻(xiàn)(CA)的全部文獻(xiàn)檢索中得以進(jìn)一步證實(shí)。在分類名稱4-氧雜-1-氮雜二環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸標(biāo)題下可見這一領(lǐng)域的研究在繼續(xù)不斷地減少，發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)字如下1977年3篇，1978年9篇，1979年2篇，1980年6篇，1981年9篇，1982年2篇，1983年5篇，1984年2篇，1985年0篇，1986年0篇。因此，由于氧青霉烯-3-羧酸不穩(wěn)定性和抗菌效力低，在專業(yè)領(lǐng)域中已不令人感興趣。將對(duì)氧青霉烯-3-羧酸的不予關(guān)注與其它非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗菌素作一比較可以看出目前在專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)對(duì)氧青霉烯-3-羧酸類的用途及效力存在著偏見。
β-內(nèi)酰胺抗菌素的穩(wěn)定性一直是這類活性化合物的中心問題。因此，在第二次世界大戰(zhàn)中，由于青霉素的不穩(wěn)定而不能為醫(yī)治疾病制備足夠的藥物，使成千上萬(wàn)的士兵死于傷口感染。只是在后來發(fā)現(xiàn)了更穩(wěn)定的結(jié)晶青霉素(青霉素V和G)，才成功地從真菌中以成千噸規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。
甚至在非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗菌素中，穩(wěn)定性也起重要作用目前最有效的“體外”天然抗菌素沙納霉素對(duì)水解非常敏感，因而不能用作治療劑。僅在最近才制備了一種更穩(wěn)定的衍生物(亞胺甲基沙納霉素＝MK-0787)(參見文獻(xiàn)RecentAdvancesintheChemistryofβ-LactamAntibiotics，ed.byG.I.Gregory，THERoyalSociety，London，page249(1891))。
常規(guī)氧青霉烯-3-羧酸是很不穩(wěn)定的物質(zhì)，因此目前仍需要制備抗菌效力具有較大改進(jìn)的，穩(wěn)定的，這類物質(zhì)的衍生物，以使其能長(zhǎng)時(shí)間地保持在水介質(zhì)中，以便以不分解狀態(tài)到達(dá)作用部位殺死病原菌。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ和Ⅱ的氧青霉烯-3-羧酸比早期公開的化合物穩(wěn)定得多。在生理?xiàng)l件下，即，在pH7.4和37℃的磷酸鹽緩沖水溶液中，借助于UV光譜精確測(cè)定表明化合物Ⅲ的穩(wěn)定性對(duì)取代基R1、R2、R3、R4和R5有意想不到的相關(guān)性。式Ⅲ如下
化合物(Ⅲ)水解半衰期pH7.4，37℃(穩(wěn)定性測(cè)定)(a) Ra，Rb，Rc，Rd，Re＝CH330小時(shí)(b) Ra，Rb，Rc，Rd＝CH3;Re＝H 2小時(shí)(c) Ra，Rb，Rc＝CH3;Rd，Re＝H 70分鐘(d) Ra，Rb＝CH3;Rc，Rd，Re＝H 50分鐘(e) Ra，Rb，Rc，Rd，Re＝H 幾分鐘化合物Ⅲa與Ⅰ(R1、R2、R3、R4、R5＝CH3)相同。
通過這些測(cè)定，首次證明通過碳原子鍵合的基團(tuán)Rc、Rd和Re，致使氧青霉烯-3-羧酸顯著穩(wěn)定。即使單一基團(tuán)Rc、Rd或Re＝H也導(dǎo)致穩(wěn)定性急劇下降。
在早期專利申請(qǐng)(如歐洲專利18，305號(hào))中稱為最佳的化合物Ⅲe在幾分鐘內(nèi)水解，因此它決不能通過血管(pH7.4，37℃)有效地傳輸至未受損害的作用部位。然而，由于化合物Ⅲe立即水解，即使在體外也無(wú)抗菌作用。利用金黃色釀膿葡萄球菌DSM1104，施以250μg化合物Ⅲe后，在瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)中測(cè)定，抑制暈圈僅為幾mm。
進(jìn)一步可見化合物Ⅰ和Ⅱ具有抗金黃色釀膿葡萄球菌的高活性。某些試樣抗革蘭氏陽(yáng)性菌的效果、與抗革蘭氏陰性菌和耐性細(xì)菌一樣有效。因此，僅通過另外占有的3個(gè)甲基，就可區(qū)別開化合物(Ⅰ)(R1、R2＝H;R3、R4、R5＝CH3)和實(shí)際上抗菌無(wú)效的化合物Ⅲe，在瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)中，施以200μg的式(Ⅰ)化合物后，得到下述抑制暈圈直徑金黃色釀膿葡萄球菌DSM110445mm金黃色釀膿葡萄球菌012484/7747mm(耐青霉素和耐頭孢菌素)大腸桿菌DSM110341mm
通過適當(dāng)?shù)娜〈?，可以顯著提高抗某些細(xì)菌的活性。因此，僅施以10μg化合物(Ⅰ)(R1＝H;R2＝CH2OH;R3、R4、R5＝CH3)就顯示出抑制暈圈直徑金黃色釀膿葡萄球菌DSM110430mm金黃色釀膿葡萄球菌012484/7732mm大腸桿菌DSM110330mm大腸桿菌W3110R6K(TEM1)29mm(形成青霉素酶)以上數(shù)據(jù)表明，根據(jù)本發(fā)明化合物，本文第一次將以前被認(rèn)為實(shí)際上無(wú)效并因此而無(wú)用的氧青霉烯-3-羧酸類劃入最有效的抗菌劑之列。青霉素V(130μg)僅對(duì)金黃色釀膿葡萄球菌1104具有很強(qiáng)的抑制作用(42mm)，而對(duì)大腸桿菌DSM1103的作用很低(13mm)，對(duì)其它兩種細(xì)菌無(wú)抑制作用。天然抗菌素沙納霉素的抗菌活性比較數(shù)據(jù)參見Journ.Amer.Chem.Soc.100，8004(1978)利用相同細(xì)菌，施以25μg物質(zhì)后，抑制暈圈直徑為28-41mm。
本發(fā)明的目的是提供一類新穎的有效的抗菌素，它們對(duì)人類和動(dòng)物治療及無(wú)生命系統(tǒng)是極重要的。這些抗菌素對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、耐青霉素和耐頭孢菌素細(xì)菌具有效的抑制作用。這種高活性和適用性的前提是用3個(gè)通過碳原子鍵合的基團(tuán)R3、R4和R5在化合物Ⅰ或Ⅱ的環(huán)外丙烯碳原子上三取代所產(chǎn)生的。根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，無(wú)法預(yù)計(jì)本發(fā)明氧青霉烯-3-羧酸有如此之高的抗菌活性。此外，本發(fā)明意在提供制備這些抗菌素及其藥物上可接受的無(wú)毒鹽的化學(xué)方法;含這些抗菌素的藥用制劑;和按指出的抗菌素作用，施以這些抗菌素和制劑的治療方法。
本發(fā)明的式Ⅰ和Ⅱ化合物通常按下述路線制備
通常按下述反應(yīng)路線得到化合物Ⅱ。
在上述兩條反應(yīng)路線中，R1、R2、R3、R4和R5具有前述定義，R6表示易除去的保護(hù)基或隱匿基團(tuán)，R6還可以是藥物上可接受酯的分子部分，典型的保護(hù)基R6是酰基，例如低級(jí)烷?；?，芳烷基羰基等，如乙?；宕?叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，甲?；?，三氟乙?；?，或三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基;以及典型的保護(hù)基R6是取代或未取代烷基，芳烷基，鏈烯基或類似基團(tuán)，例如芐基，鄰硝基芐基，對(duì)硝基芐基，三甲氧基芐基，2-氧丙基，2-氧-2-苯乙基，烯丙基，2-環(huán)乙基，2-三甲基甲硅烷基乙氧基，2，2，2-三氯乙基，特戊酰氧基甲基，溴代-叔丁基等。
典型的R7是取代或未取代、支鏈或直鏈烷基，芳烷基，芳基，雜芳基或雜芳烷基，其中取代基指的是低級(jí)烷基，酰氧基，氯，溴，硝基，低級(jí)烷氧基，氰基等。雜芳基或雜芳烷基部分的雜原子選自氧，氮和硫。特別典型的R7基團(tuán)是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，苯基，芐基，三苯甲基，叔丁基，2-巰基苯并噻唑基等。
下面以文字更詳細(xì)說明上述反應(yīng)圖解。在低溫-70℃至0℃下，用約1至2當(dāng)量的堿如丁基鋰，二異丙基氨基鋰或雙-(三甲基甲硅烷基氨基)鋰等，使適宜的取代氮雜環(huán)丁烷酮(1)或(7)與酸鹵化物反應(yīng)約1小時(shí)，得化合物3或8。溶劑的同一性并不嚴(yán)格，只要能溶解參與的反應(yīng)物，而且溶劑本身在反應(yīng)中是惰性的或基本為惰性。在反應(yīng)(1→3)或(7→8)中，通常采用四氫呋喃、二噁烷甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺或這些溶劑與己烷的混合物。
可通過任何已知鹵化方法實(shí)施反應(yīng)(3→4)或(8→9)。適宜的鹵化劑是氯，溴，碘，磺酰氯等。就最佳鹵化法而言，在惰性溶劑如四氯化碳、甲苯或二氯甲烷中，用1至2當(dāng)量比的氯處理3或8。一般實(shí)施這種反應(yīng)的溫度約為-70至0℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5至2小時(shí)。
就反應(yīng)(4→5)或(9→10)而言，在適宜的惰性溶劑如甲苯、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，4或9與約1至2當(dāng)量的堿如甲醇鈉、叔丁醇鉀、酚鈉、硫代酚鈉、重氮雙環(huán)十一碳烯等反應(yīng)，得化合物5或10，反應(yīng)時(shí)間一般為約30分鐘至2小時(shí)，反應(yīng)溫度一般約為-70℃至室溫。
在直接環(huán)化反應(yīng)(3→5)或(8→10)中，在適宜的惰性溶劑如甘醇二甲醚、二噁烷或四氫呋喃中，3或8與1-3當(dāng)量的汞(Ⅱ)鹽如氯化汞反應(yīng)，得化合物5或10。一般也采用兩種或多種汞鹽混合物，如氧化汞(Ⅱ)和氯化汞(Ⅱ)的1∶1混合物。反應(yīng)溫度一般為60-100℃，反應(yīng)時(shí)間一般為2至20小時(shí)。
用眾所周知的方法可除去保護(hù)基(5→6)或(10→11)，所述方法如催化氫化，水解，還原，親核取代，溶劑分解法等。在1-50個(gè)大氣壓和無(wú)氫條件下，去除保護(hù)基的適宜氫化催化劑包括鉑金屬和其氧化物，阮內(nèi)鎳，鈀-炭等，氫化的適宜溶劑是甲醇，乙醇，乙酸乙酯/H2O，乙醇/H2O等。氫化一般在0-25℃下持續(xù)5分鐘至2小時(shí)，在弱堿如碳酸氫鈉存在下，可隨意實(shí)施。在保護(hù)基的水解降解中，用適宜的溶劑如四氫呋喃或四氫呋喃/H2O，加入1當(dāng)量的堿如氫氧化鈉稀水溶液等，得5或10，該反應(yīng)一般持續(xù)5-60分鐘，反應(yīng)溫度為-30至0℃。在保護(hù)基的還原降解中，用適宜溶劑如乙酸/水，加入1-3當(dāng)量的還原劑如鋅粉等，得5或10，該反應(yīng)一般持續(xù)30分鐘至2小時(shí)，反應(yīng)溫度為-30℃至室溫。在親核取代的降解保護(hù)基中，用惰性溶劑如四氫呋喃，使5或10與親核試劑如氟化四丁基銨反應(yīng)，該反應(yīng)一般持續(xù)30分鐘至2小時(shí)，反應(yīng)溫度為-30℃至室溫。在溶劑分解降解保護(hù)基中，用適宜溶劑如四氫呋喃，加入1至2當(dāng)量比的路易氏酸如三氯化鋁，得5或10，然后加入分解溶劑如水，該反應(yīng)一般持續(xù)30分鐘至2小時(shí)，反應(yīng)溫度為0℃至室溫。
某些三取代乙酰氯(2)如特戊酰氯或3-氯-特戊酰氯可市售得到，也可從文獻(xiàn)中獲知，如2-甲基-2-苯基丙酰基氯(見Helv.Chim.Acta54，870(1971);J.Org.Chem.39.3268(1974)或3-乙酰氧基-特戊酰氯(見Bull.Chem.Soc.France31，125(1904);J.Org.Chem.24，1228(1959)根據(jù)合成苯基衍生物方法，可用類似的已知物如2-甲基-2-噻嗯基丙?；戎频谩?br> 現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，由于α-碳原子被通過碳原子鍵合的基團(tuán)R3、R4和R5三取代，式3或8以及4或9的化合物僅以酮的形式存在，這一點(diǎn)由NMR譜在11.6ppm處無(wú)烯醇信號(hào)(見Tetrakedron 38，(16)，2489-2504(1982)，page 2490)，以及當(dāng)用二氯甲烷吸收時(shí)，IR在～1720cm-1處出現(xiàn)酮的羰基譜帶，在～1755cm-1處出現(xiàn)飽和羧酸酯譜帶而得到證實(shí)。該酮結(jié)構(gòu)還因缺乏反應(yīng)性而得到證實(shí)為此，將化合物的二氯甲烷溶液點(diǎn)于濾紙上，噴三價(jià)氯化鐵水溶液后得不到紫色。通過添加重氮甲烷的醚溶液，式3或8及4或9酮也不能轉(zhuǎn)化成烯醇醚。所有這些發(fā)現(xiàn)與早期公開的無(wú)本發(fā)明所述三取代的中間體形成對(duì)照這些化合物大多或主要以烯醇形式存在(見歐洲專利0，018，305 Al號(hào)，第3頁(yè);Tetrahedron38，(16)，2490(1982);J.C.S.Chem.Comm.1977，720，J.C.S.Chem Comm.1977.905)。
這表明式3或8及4或9化合物在以前從未被制備過，也從未進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)，由于最終產(chǎn)品Ⅰ或Ⅱ只能通過酮式中間體制得，因而也顯示式Ⅰ和Ⅱ化合物的新穎性。無(wú)可否認(rèn)，在早期專利申請(qǐng)(如歐洲專利0，018，305Al號(hào))中，已提及過在2位具有支鏈脂族基的氧青霉烯-3-羧酸，然而，由于這些化合物是從烯醇制備的，它們不可能是本發(fā)明的化合物Ⅰ或Ⅱ。
利用具有4R-構(gòu)型的式1或7的手性氮雜環(huán)丁烷-2-酮，需要時(shí)按所述反應(yīng)路線(1→6)或(7→11)，可得到手性的1-氧青霉-2-烯-3-羧酸(Ⅰ)或(Ⅱ)，它們具有4R-構(gòu)型。
在酮3或8階段，通過基團(tuán)R3、R4、R5的轉(zhuǎn)化，可任意得到化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的各種合成方法。例如，用親核試劑如四烷基銨疊氮化物，可將基團(tuán)(R3＝烷基-氯)轉(zhuǎn)化成基團(tuán)(R3＝烷基-N3)。用于示范反應(yīng)的典型溶劑是DMF，反應(yīng)溫度一般為0℃至80℃，反應(yīng)時(shí)間一般持續(xù)2-48小時(shí)。
在(5→6)或(10→11)階段，通過重復(fù)去除選擇的保護(hù)基，可得另一有利的方法合成化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)。例如，隨著除去保護(hù)基R6，可同時(shí)除去保護(hù)的羥烷基R1和R2，以及保護(hù)的羥烷基或保護(hù)的氨烷基R3、R4和R5。
下文中，敘述起始原料1的合成。用已知方法制備式1，如按下述方法由式12的4-酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮或式13的磺酰氮雜環(huán)丁烷-2-酮制得
其中，R1、R2、R7和R6具有上述定義，R8表示烷基或芳基如甲基或苯基，R一般表示烷基或芳基如甲基或苯基，或羥烷基如2-羥乙基、2-羥異丙基、2-羥基-1-苯乙基或2-羥基-叔丁基等。
在反應(yīng)(12→15)或(13→15)中，用適宜的溶劑如四氫呋喃、四氫呋喃/H2O或異丙醇/H2O，用堿如重氮雙環(huán)十一碳烯或氫氧化鉀溶液等，使12或13與1-1.5當(dāng)量比的硫醇(14)反應(yīng)，得15，該反應(yīng)溫度一般為-30℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間約30分鐘至4小時(shí)。
在反應(yīng)(15→1)中，用惰性溶劑如四氫呋喃和己烷，用強(qiáng)堿如丁基鋰、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰或雙-(三甲基甲硅烷基氨基)鋰等，使15與適宜的溴代乙酸酯(16)反應(yīng)，得1，該反應(yīng)溫度一般為約-70-0℃，反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至2小時(shí)。
按Ann，Chem.1974，539，介紹的方法，可由氯磺酰異氰酸酯和乙烯基酯制成化合物12，但由青霉素開始的合成也是已知的(如inRecentAdvancesintheChemistrgofβ-LactamAntibiotics，ed.byG.I.Gregory，TheRoyalSocietyofChemistry，London，pages330-348(1981))?；衔?3可由12按Ann.Chem.1974，539制得，也可按Journ.Amer.Chem，Soc.，102，2039(1980)或RecentAdv.intheChem.ofβ-LactamAntibiotics.ed.byG.I.Gregory，theRoyalSocietyofChemistry，London.page368-378(1981)介紹的方法制備，而且由青霉素制備13的方法也是已知的(如TetrahedronLett.22，4141-4144(1981))。
利用具有4R-構(gòu)型的手性氮雜環(huán)丁烷酮12或13，形成具有相同4R-構(gòu)型的化合物1。
下文中，敘述不飽和起始材料7的合成。
按下述反應(yīng)路線便于制備7
其中，R1、R2、R6、和R7的定義同上，R10表示氫、烷基或芳基如甲基或乙基，R11是易于引入的保護(hù)基團(tuán)如烷基，芳基，芳烷基，?；蛉榛坠柰榛?。一般，R11是芐基，乙?；?，苯甲?；?，三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。然而，保護(hù)基團(tuán)的同一性并不關(guān)鍵，因?yàn)椴皇潜仨毘ニ豢?，而在后續(xù)反應(yīng)階段還要再次用到它，即在鹵化(8→9)或用汞(Ⅱ)鹽環(huán)合(8→10)中，它作為去除分子的一部分。
在反應(yīng)(17→19)中，用惰性溶劑如四氫呋喃，四氫呋喃/己烷等，將1至1.2當(dāng)量比的強(qiáng)堿如二異丙基氨基鋰等加到17中，然后與酮18反應(yīng)，得19，該反應(yīng)溫度一般為-70℃至0℃，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至2小時(shí)。
在除水步驟(19→20)中，用惰性溶劑如四氫呋喃，將1至1.5當(dāng)量比的?；热鐏喠蝓?、p-甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯或乙?；鹊群?至5當(dāng)量比的堿如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶等加到19中，然后，在惰性溶劑如四氫呋喃中，中間體酯與強(qiáng)堿如叔丁醇鉀或重氮雙環(huán)十一碳烯等反應(yīng)，得20，該反應(yīng)溫度一般適用兩個(gè)反應(yīng)階段，即酯化和消除均為-30℃至+50℃，酯化反應(yīng)時(shí)間取決于所用堿的強(qiáng)度，一般為2至48小時(shí)。消除反應(yīng)時(shí)間約30分鐘至2小時(shí)。更簡(jiǎn)單地說，在分水器中，借助于催化劑如對(duì)甲苯磺酸或?qū)妆交酋Ｂ龋枚栊匀軇┤缂妆降?，通過加熱19實(shí)施除水。在甲苯回流溫度下，該反應(yīng)時(shí)間一般為2-10小時(shí)。
就硫化物開環(huán)(20→21)而言，在酸性溶劑如乙酸/H2O等中，加熱20，在回流溫度約110℃下，一般反應(yīng)持續(xù)30分鐘至2小時(shí)。
保護(hù)基R11的引入(21→22)方法為用惰性溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺等，在堿如叔丁醇鉀、三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶、吡啶、咪唑等存在下，用1至1.3當(dāng)量比的適宜的易引入烷化劑或?；瘎┤缙S基氯、芐基溴、乙酰氯、苯酰氯、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷轉(zhuǎn)化21。該反應(yīng)溫度一般為約-30℃至室溫。
氧化階段(20→23)的實(shí)施采用可用于磺化氧化作用的已知氧化劑如高錳酸鉀、過氧化氫、m-氯過苯酸等轉(zhuǎn)化20。一般，在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿或丙酮中，20的溶液與2至2.5當(dāng)量比的氧化劑如m-氯過苯酸反應(yīng)，得23。該反應(yīng)溫度一般為-30℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至2小時(shí)。
就砜的開環(huán)階段(23→24)而言，在酸性溶劑如乙酸/H2O等中，加熱23，該反應(yīng)溫度約110℃，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間一般為30分鐘至2小時(shí)。
然后，在堿如氫氧化鈉溶液和重氮雙環(huán)十一碳烯等存在下，式24化合物與硫醇14反應(yīng)，得22。該反應(yīng)條件相當(dāng)于反應(yīng)階段(12→15)的條件。
借助于強(qiáng)堿如丁基鋰、二異丙基氨基鋰或雙-三甲基甲硅烷基氨基鋰，使式22化合物與式16的溴乙酸酯反應(yīng)，得化合物7。該反應(yīng)條件相當(dāng)于反應(yīng)階段(15→1)的條件。
化合物17可根據(jù)RecentAdv.inthechem.ofβ-LactamAntibiotics，ed.byG.I.Gregory，theRoyalSocietyofChemistry，London，page368-378(1981)或Tet.Lett.22，4141-4144(1981)得到。采用具有7R-構(gòu)型的手性起始材料17，將其轉(zhuǎn)化為具有相同4R-構(gòu)型的手性7(17→7)。
在本發(fā)明說明書中，基團(tuán)R1和R2最好選自氫，烷基，具有多至6個(gè)碳原子的被保護(hù)或未被保護(hù)的羥烷基或者被保護(hù)或未被保護(hù)的二羥烷基。R3、R4和R5最好選自取代或未取代烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基，芳烷基，芳鏈烯基，芳鏈炔基，其中上述分子的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分含1至6個(gè)碳原子，分子的環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基部分含3至6個(gè)碳原子和分子的芳基部分含6至10個(gè)碳原子。雜芳基，雜芳烷基，雜芳鏈烯基，雜芳鏈炔基，烷基雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基鏈烯基，雜環(huán)基鏈炔基，烷基雜環(huán)基，其中上述分子的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分含1至6個(gè)碳原子及分子的雜芳族或雜環(huán)部分是單或雙環(huán)，并含3至10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)選自氧，硫和氮。上述基團(tuán)的取代基可以為被保護(hù)或未被保護(hù)的羥基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，脒基烷氧基，烷氧基，酰氧基，芳氧基，雜芳氧基，雜環(huán)氧基，氨基甲?；被柞Ｑ趸?，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲酰氧基，烷氨基甲酰氧基，烷基硫代氨基甲酰氧基，巰基，烷硫基，羥基烷硫基，氨基烷硫基，脒基烷硫基，酰硫基，芳硫基，烷基雜芳硫基，羥基烷基雜芳硫基，雜環(huán)硫基，烷基硫代氨基甲酰硫基，被保護(hù)或未被保護(hù)的氨基或單烷基氨基，二烷基氨基，氧基，被保護(hù)或未被保護(hù)的肟基或烷基亞氨基，四烷基銨，環(huán)烷基氨基，芳氨基，雜芳氨基，雜環(huán)基氨基，酰氨基，脒基，烷基脒基，胍基，烷基胍基，氨基甲酰氨基，芳氨基甲酰氨基，硫代氨基甲酰氨基，烷基硫代氨基甲酰氨基，硝基，氯，溴，氟，碘，疊氮基，氰基，烷基亞磺酰，烷基磺酰，磺酰胺撐，氨磺酰氧基，烷基磺酰氧基或被保護(hù)或未被保護(hù)的磺基，次磺酸或羧基，其中取代基彼此各自出現(xiàn)1次或多次，以及該分子的烷基部分含1至6個(gè)碳原子，分子的芳基部分含6至10個(gè)碳原子，分子的雜芳族或雜環(huán)部分是單或雙環(huán)并含3至10個(gè)環(huán)原子，其中1個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氧，硫和氮。
最佳化合物為式中R1和R2彼此各自表示氫，烷基，具有多至6個(gè)碳原子的被保護(hù)或未被保護(hù)羥烷基或者被保護(hù)或未被保護(hù)二羥烷基，R3和R4表示甲基，R5選自
用作保護(hù)基的最佳酯為其中R6表示芐基，P-硝基芐基，甲基，叔丁基，二苯基甲基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基或三氯乙基，或者R6表示藥物上可接受酯的分子部分例如特戊酰氧基甲基，烯丙基，甲基烯丙基，2-羥乙基，2-羥丙基，(2-甲基硫代)-乙基或3-丁烯-1-基。
保護(hù)羥烷基和二羥烷基R1和R2的最佳保護(hù)基是芐基，對(duì)硝基芐基，芐氧基羰基，對(duì)硝基-芐氧基羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，亞芐基和氧亞甲基。
保護(hù)取代基R3、R4和R5的最佳保護(hù)基同上所述。
本發(fā)明產(chǎn)品(Ⅰ)和(Ⅱ)與無(wú)機(jī)和有機(jī)堿形成眾多的藥物上可接受鹽。這些鹽包括由堿金屬或堿土金屬氫氧化物得出的金屬鹽，碳酸鹽或碳酸氫鹽，和由伯、仲、叔胺形成的鹽，所述胺如單烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，低級(jí)烷醇胺，二-低級(jí)烷醇胺，低級(jí)亞烷二胺，N，N-二芳烷基低級(jí)亞烷基二胺，芳烷基胺，氨基取代的低級(jí)烷醇，N，N-二-低級(jí)烷氨基取代的低級(jí)烷醇，氨基-、聚氨基-和胍基取代的低級(jí)鏈烷酸和含氮雜環(huán)胺。所述鹽的實(shí)例是由下述物質(zhì)制得氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鉀，碳酸鈣，三甲胺，三乙胺，哌啶，嗎啉，奎寧，賴氨酸，魚精蛋白，精氨酸，普魯卡因，乙醇胺，嗎啡，芐胺，1，2-乙二胺，N，N-二芐基1，2-乙二胺，二乙醇胺，哌嗪，二甲基-氨基-乙醇，2-氨基-2-甲基-1-丙醇，茶堿，N-甲基葡糖胺等。
此外，本發(fā)明涉及在某些Ⅰ和Ⅱ化合物的側(cè)鏈R3、R4和R5中的氨基鹽類。此類藥物上可接受的酸成鹽由有機(jī)和無(wú)機(jī)酸制得，所述酸如HCl，HBr，檸檬酸，酒石酸等。
這些鹽可為單鹽如單鈉鹽，該鹽可通過1當(dāng)量氫氧化鈉與1當(dāng)量產(chǎn)品(Ⅰ)和(Ⅱ)反應(yīng)制得;此類鹽也可為混合二鹽，可由1當(dāng)量具有二價(jià)陽(yáng)離子堿如氫氧化鈣與1當(dāng)量產(chǎn)品(Ⅰ)和(Ⅱ)反應(yīng)得到。本發(fā)明這些鹽是藥物上可接受的無(wú)毒衍生物，可用作適當(dāng)?shù)乃幬飭卧獎(jiǎng)┬偷幕钚猿煞?。它們還可與其它具有廣譜活性的其他藥物配制成制劑。
本發(fā)明新的穩(wěn)定的氧青霉-2-烯-羧酸是有效的抗微生物物質(zhì)，能有效地對(duì)抗各種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體。該游離酸及其鹽如胺和金屬鹽，尤其是堿金屬和堿土金屬鹽是有效殺菌劑，可用于從牙科和醫(yī)療器械中除去敏感病原體，用于分離微生物及用于人和動(dòng)物的治療。就后一用途而言，可以采用與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的藥物上可接受的鹽，如已知的，用于施用青霉素和頭孢菌素的鹽。就鹽來說，為此目的可以采用堿金屬和堿土金屬鹽，伯、仲、叔胺鹽。用已知方法將這些鹽與藥物上可接受的液體和固體賦形劑一道制備劑量單元制劑，如丸劑、片劑、膠囊、栓劑、糖漿、酏劑等。
這些新的化合物是各種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的有效殺菌劑，因此用于人藥和獸藥。本發(fā)明化合物可作為藥物用于治療由革蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染，所述細(xì)菌為抗金黃色釀膿葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、枯草桿菌、沙門菌、假單胞菌和無(wú)芽胞桿菌。
本發(fā)明抗菌劑還用作動(dòng)物飼料添加劑，以使食料或飼料防腐，并用作消毒劑。例如，它們可以以水制劑應(yīng)用，濃度為0.1-100份抗菌劑/百萬(wàn)份溶液，用來殺滅和抑制有害細(xì)菌在醫(yī)療器械和牙科器械上生長(zhǎng)，并作為工業(yè)應(yīng)用的抗菌劑，例如水基涂料和造紙廠軟水的抗菌劑，以及抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)。
本發(fā)明產(chǎn)品可單獨(dú)使用或作為活性成分在大量藥物制劑中使用?？梢砸阅z囊或片劑、粉劑或液體溶液，或混懸液或酏劑的形式使用這些抗菌劑及其相應(yīng)的鹽。它們可以口服、靜脈或肌肉給藥。
這些制劑最好以適于通過胃腸道吸收形式給藥?？诜o藥的片劑和膠囊以單元?jiǎng)┬痛嬖?，通?？珊幱觅x形劑如粘合劑，所述粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油;潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、硅石;崩解劑如馬鈴薯淀粉，或適宜的濕潤(rùn)劑如月桂硫酸鈉?？捎帽娝苤姆椒ㄍ繌?fù)片劑?？诜鸵后w制劑可呈水或油混懸液、溶液、乳劑、糖漿、酏劑等形式，或者它們可呈干制品，于使用前用水或其它適宜賦形劑重新配制，這類液體制劑可含已知添加劑如懸浮劑，如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、或氫化食用油如杏仁油、分餾椰子油、油酯、丙二醇或乙醇;防腐劑如P-羥基苯酸甲酯或丙酯、或山梨酸。栓劑可含已知的栓劑基料如椰子油或其它甘油酯。
注射制劑以單元?jiǎng)┬痛嬖谟诤幸欢▌┝糠栏瘎┑陌碴称炕蛉萜髦?。這些制劑可以是與油性或水賦形劑形成的混懸液、溶液、或乳劑，它們可含成形劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，活性成分可呈粉狀，于使用前用適宜賦形劑如無(wú)菌、無(wú)熱原水重新配制。
這些制劑還可以是適宜被鼻、咽喉或支氣管組織的粘膜吸收的制劑，它們可呈粉劑或液霧或吸入劑、芳香熏劑的形式涂于咽喉等部位。就眼和耳用藥而言，可以采用以單體膠囊形式出現(xiàn)的液體或半固體劑型，或以滴劑等形式使用。在疏水或親水基料中配制成軟膏、乳膏、洗劑、涂劑、粉劑等局部用藥。
本發(fā)明這些制劑還另含其它成分，如穩(wěn)定劑，粘合劑，抗氧劑，防腐劑，潤(rùn)滑劑，懸浮劑，增粘劑或增味劑等，其他賦形劑。在制劑中可另含其它活性成分，以得到更廣譜的抗菌活性。
就獸藥而言，可配制成長(zhǎng)期作用或快速釋放的乳房?jī)?nèi)用制劑。
給藥劑量很大程度上取決于待治療患者的病情、體重及給藥途徑和次數(shù)。非腸道給藥最好用于全身感染，口服給藥用于腸感染。一般來說，口服日劑量約15至200mg活性成分/Kg體重(病者)，每天給藥1次或多次。成人的最佳日劑量為約40至120mg活性成分/Kg體重。
本發(fā)明制劑還可以各種單元?jiǎng)┬徒o藥，例如固體或液體、口服吸收劑型。每單元?jiǎng)┝恐苿┛珊?.1至99%活性物質(zhì)，呈固體或液體形式，以約10至60%為佳。這些制劑一般可含15至約1500mg活性成分，然而，最佳為約250至1000mg。就非腸道給藥而言，單元?jiǎng)┝客ǔＪ窃跓o(wú)菌水溶液中的純化合物，或呈可溶解的可溶粉劑型。
β-內(nèi)酰胺酶的活性測(cè)定方法采用瓊脂孔試驗(yàn)，用生膿鏈球菌W測(cè)定磺唑氨芐青霉素的降解，其敏感性極限低于1mcg/ml。
通過平皿接種OXOIDIsoSensitestAgar上的細(xì)菌，測(cè)定該細(xì)菌形成菌落的能力。這兩種方法均為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)法。
通過β-內(nèi)酰胺酶降解磺唑氨芐青霉素并通過氧青霉素“0”防止這種降解。
該配伍的增效作用。在液體營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)中，通過磺唑氨芐青霉素作用，降低金黃色釀膿葡萄球菌25，455/1形成菌落的能力。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明產(chǎn)品、制備方法、藥用制劑和治療方法。
實(shí)施例12-叔丁基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其P-硝基芐基酯和鈉鹽的制備
R＝H，CH2C6H4NO2，Na步驟A1叔丁基硫代氮雜環(huán)丁烷-2-酮
將9.689g(75mmol)4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮和7.76g(86mmol)叔丁基硫醇溶于75ml無(wú)水THF中，在-3℃和攪拌下，將13.13g重氮雙環(huán)十一碳烯(DBU)滴入，35分鐘滴完，使反應(yīng)溫度不高于-1.5℃，并于0℃維持過夜，然后在室溫下，再攪拌1.5小時(shí)，用500ml二氯甲烷稀釋，先后用100ml氯化鈉飽和水溶液、100ml 2N鹽水和100ml氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到固體殘留物，經(jīng)300g硅膠層板1，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，并用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶層析過的產(chǎn)品，得6.5g標(biāo)題化合物，m.p.119-121℃。IR光譜(CH2Cl2)3410，2955，2905，2865，1770，1460，1410，1370，1160，970，925cm-1。
從4-苯甲酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮制備叔丁基硫代氮雜環(huán)丁烷-2-酮的另一方法在0℃下，將41.25ml(82.5mmol)2NNaOH水溶液滴入9.3ml(82.5mmol)叔丁基硫醇的乙腈(37.5ml)溶液中，然后在25分鐘內(nèi)，滴入14.32g(75mmol)4-苯甲酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮的乙腈(56ml)溶液，使反應(yīng)溫度保持在0℃以下。在0℃繼續(xù)攪拌，使滴加形成的中間體沉淀物完全溶后，該混合物在0℃靜置過夜，當(dāng)用硅膠薄層層析〔用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)洗脫〕不再顯示有起始原料時(shí)，將500ml二氯甲烷加到黃色反應(yīng)溶液中，分離出水相，再用100ml二氯甲烷提取，合并提取液，依次用100ml1NHCl溶液(1次)、100mlNaHCO溶液(2次)和100mlNaCl稀溶液(1次)洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得11.8g(99%)黃色晶體殘留物，于160ml二丁基醚中在90℃重結(jié)晶，冷卻至0℃，得10.3g(86%)純的標(biāo)題化合物，m.p.119-120℃。
步驟B(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-乙酸P-硝基芐基酯在-70℃和攪拌下，將14.4ml1N雙-三甲基甲硅烷基胺鋰的THF溶液滴加到叔丁基硫基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(1.91g，12mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(6ml)溶液中，然后將溴代乙酸P-硝基芐基酯(4.93g，18mmol)的DMF(6ml)溶液滴加到該混合物中，在-30℃下攪拌30分鐘，該混合物用100ml甲苯稀釋，用水洗三次(每次50ml)，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑，得4.3g固體粗制品，經(jīng)120g硅膠層析，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得產(chǎn)品(2.6g)，于100ml無(wú)水異丙醇中重結(jié)晶，得2.09g產(chǎn)物，m.p.82.5-84℃，IR光譜(CH2Cl2)2955，1770，1755，1610，1530，1390，1375，1365，1345，1180，1110，945，915，855，845cm-1。
步驟C2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯
于-70℃，將6ml新制備的1M雙-三甲基甲硅烷基胺氨基鋰的THF溶液滴加到1.059mg(3mmol)(4-叔丁基硫基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基)-乙酸P-硝基芐基酯的無(wú)水THF(7ml)溶液中，然后，在-70℃下滴入382mg新戊酰氯的THF(1ml)溶液，在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘，用200ml甲苯稀釋，加入微量乙酸水溶液，該有機(jī)相用100ml 2N鹽酸水溶液洗滌后，再用氯化鈉飽和溶液(100ml)洗滌兩次，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得暗紅色油，粗制品經(jīng)40g硅膠純化，甲苯/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得795mg非晶狀固體。IR光譜(CH2Cl2)2970，1770，1760，1715，1610，1530，1350，1315，1180，995，845cm-1。
步驟D12-(4-氯-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯
將439mg(1.0mmol)2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯的無(wú)水二氯甲烷(20ml)溶液冷卻至-50℃，加入166mg氯的四氯化碳(1.6ml)溶液，在-50℃攪拌30分鐘后，減壓蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶殘留物，得晶狀固體產(chǎn)品(348mg)，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物(6∶4)。m.p.96-100.5℃(分解)。
1H-NMR(CD3CN);δ＝1.04(s，～5.4H，叔丁基I)，1.21(s，～3.6H)，叔丁基II)，3.05-3.86(m，1H，3′-H)，5.29(s，2H，-O-CH2-Ar)，5.52(s，～0.6H，2-H，I)，5.71(s，～0.4，2-H，II)，5.84(dd J＝2Hz，J＝2Hz，J＝4Hz～0.6H，4′-H，I)，5.98(dd，J＝2Hz，J＝4Hz，～0.4H，4′-H，II)，7.51(d，J＝9Hz，～0.8H，Ar-H，II)，7.55(d，J＝9Hz，～1.2H，Ar-H，I)，8.19(d，J＝9Hz，2H，Ar-H，I和II).
步驟D23-叔丁基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯
將非對(duì)映異構(gòu)體混合物2-(氯-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧-戊酸P-硝基芐基酯(348mg，0.91mmol)溶于無(wú)水THF(10ml)中，在0℃下，加入0.91ml新制備的1M叔丁醇鉀的叔丁醇溶液，得該反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，用150ml苯稀釋后，用0.5M磷酸鹽緩沖液(pH＝7)洗滌3次(每次50ml)，有機(jī)相用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得淡黃色固體，經(jīng)9g硅膠層析，苯/乙酸乙酯(97∶3)洗脫，得237mg產(chǎn)品，于二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得200mg淡黃色晶體，m.p.142-144℃。
1H-NMR(CD3CN)δ＝1.29(s，9H，叔丁基)，3.40(dd，J＝17Hz，J＝1Hz，1H，6-H反式位)，3.79(dd，J＝17Hz，J＝2.5Hz，1H，6-H順式位)，5.16(d，J＝14Hz，1H，-O-CH2-Ar)，5.42(d，J＝14Hz，1H，-O-CH2-Ar)，5.85(dd，J＝2.5Hz，J＝1Hz，1H，5-H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H).IR(CH2Cl2)2955，1804，1715，1610，1585，1525，1350，1315，1200，1165，1145，1120，1080，1040，1025，1015，885，855，840cm-1.UV二噁烷λmax＝277nm(C＝15340).
步驟E3-叔丁基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸，Na鹽
在0℃和氫氣環(huán)境中，通過隔膜將17.3mg(50mmol)3-叔丁基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)-〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯的乙酸乙酯(1ml)溶液引入30mg鈀-炭(10%)、2ml乙酸乙酯和4.7mg(56μmol)碳酸氫鈉的水(1ml)溶液的混合物中，并氫化。在20分鐘內(nèi)吸收5.4ml氫氣，略多于理論需要量(4.6ml)。冷卻下過濾該多相混合物，每次用3ml乙酸乙酯洗滌冷卻的濾液(0℃)兩次，水溶液立即在高真空中凍干，得8.8mg白色固體。UV(H2O)λmax＝269nm(ε＝5800)360 MHz-1H-NMR D2Oδ＝1.23(s，9H，叔丁基)，3.43(dd，J＝18Hz，J＝1Hz，1H，6-H反式)，3.72(dd，J＝18Hz，J＝2.5Hz，1H，6-H順式)，5.82(s，1H，5-H).
實(shí)施例22-叔丁基-6-甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其P-硝基芐基酯和鈉鹽的制備
按實(shí)施例1所述方法并采用相同的反應(yīng)條件，以4-乙氧基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮為起始原料，通過步驟A、B和C，得2-(4-叔丁基硫基-3-甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯，非晶狀固體。
IR光譜(CH2Cl2)
2955，1765，1760，1720，1610，1525，1460，1380，1365，1350，1315，1205，1180，1120，1050，855 840cm-1.UV乙醇λmax＝264nm(∈＝10160).
步驟D12-(4-氯-3-甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯
按實(shí)施例1所述方法并采用相同的反應(yīng)條件，以2-(4-叔丁基硫基-3-甲基-2-氧-1-氧雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯為起始原料，得標(biāo)題化合物(步驟D1)，非晶狀固體(兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物)。NRM光譜(CD3CN)δ＝1.19，1.21and1.32(3S，12H)，3.59-3.98(m，1H)，5.30(s，2H)，5.50(s，～0.25H)，5.70(s，～0.75H)，5.94d，J＝5Hz，～0.25H)，6.09(d，J＝5Hz，～0.75H)，7.43-7.64(m，2H)，8.17(d，J＝9Hz，2H).
步驟D22-叔丁基-6-甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸P-硝基芐基酯P-硝基芐基酯(3-叔丁基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(P-硝基芐基酯)
按實(shí)施例1所述方法并采用相同的反應(yīng)條件，以2-(4-氯-3-甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯為起始原料，制得標(biāo)題化合物，非晶狀固體(順式/反式異構(gòu)體混合物)。IR光譜(CH2Cl2)2965，1700，1715，1585，1525，1345，1310，1165，1140，1085，1025，1015，935，850cm-1.UV二噁烷λmax＝277nm(ε＝15200).
步驟E3-叔丁基-6-甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)-〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽
按實(shí)施例1所述方法并采用相同的反應(yīng)條件，以3-叔丁基-6-甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯為起始原料，得標(biāo)題化合物，白色固體(凍干)。UV光譜(H2O)λmax＝260nm(C＝5800).1H-NMR D2O1.24和1.27(2s，9H)，1.38(d，J＝7.5Hz)，3.67(q，J＝7.5Hz，～0.5H，反式)，3.96(dq，J＝7.5Hz，J＝3Hz，～0.5H，cis).5.55(s，～0.5H，反式)，5.80(d，J＝3Hz，～0.5Hz，cis).
實(shí)施例32-叔丁基-6，6-二甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其P-硝基芐基酯和Na鹽的制備
按實(shí)施例1所述方法并采用相同的反應(yīng)條件，以4-乙氧基-3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮為起始原料，
通過步驟A、B和C，于二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得2-(4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯，晶狀固體，m.p.87.5-90.5℃(兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物)。IR光譜(CH2Cl2)2955，2865，1765，1755，1715，1610，1525，1460，1390，1370，1350，1315，1185，1135，1105，995，850cm-1.UV(乙醇)λmax＝264.5nm(ε＝10930).
步驟D3-叔丁基-6，6-二甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯
劇烈攪拌下，將930mg(2.0mmol)2-(4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯的無(wú)水二甲氧基乙烷(460ml)溶液與1046mg(5.0mmol)黃色氯化汞(Ⅱ)一起加熱回流3小時(shí)。冷卻后，通過硅藻土過濾淡黃色反應(yīng)溶液，并濃縮至約1/10體積。用500ml苯稀釋后，于0℃靜置2天，濾除生成的無(wú)色沉淀，得到的透明溶液分別用250ml飽和氯化鈉溶液、250ml 0.5M磷酸鹽緩沖溶液(pH7)和250ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，將該溶液濃縮至50ml，于0℃靜置，濾去新產(chǎn)生的微量沉淀后，減壓除去溶劑，得黃色輕度混濁的油。粗制品經(jīng)25g硅酸鎂載體層析，用苯/乙酸乙酯(7∶1)洗脫，得560mg純的標(biāo)題化合物。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶后，m.p.119-120.5℃。IR光譜(CH2Cl2)2935，2870，1797，1715，1610，1585，1525，1460，1350，1315，1155，1140，1085，1010，850cm-1;UV(二噁烷)λmax＝278nm(ε＝14980);MS(20eV，80℃)374M+。X衍射分析確定了其結(jié)構(gòu)。
步驟E3-叔丁基-6，6-二甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，Na鹽
按實(shí)施例1所述方法采用相同的反應(yīng)條件，以3-叔丁基-6，7-二甲基-7-氧-3-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯為起始原料，得標(biāo)題化合物，淡黃色固體(凍干)。UV光譜(H2O)λmax＝261nm;NMR(DO)1.23(S.9H)，1.26(S，3H)，1.39(S，3H)，5.50(S，1H)。
實(shí)施例42-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-6，6-二甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其P-硝基芐基酯和Na鹽的制備
pNBz按實(shí)施例3所述方法并采用相同的反應(yīng)條件，以4-乙氧基-3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-2-酮為起始原料，通過步驟A1、B、C和D和在步驟C采用氯代新戊酰氯，制得下式化合物
IR光譜(CH2Cl2)2930，2875，1803，1710，1590，1525，1460，1370，1350，1315，1255，1160，1130，1115，1090，1010，990，920，850cm-1.
步驟E3-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-6，6-二甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸、Na鹽
按實(shí)施例3的方法，以相應(yīng)的P-硝基芐基酯為起始原料，凍干后，得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)，非晶狀無(wú)色固體。NMR光譜(D2O)δ＝1.27，1.30，1.33和1.39(4S，12H)，3.74(d，J＝10Hz，1H)，4.05(d，J＝10Hz，1H)，5.52(S，1H);UV(H2O)λmax＝265nm(ε＝5800)。
實(shí)施例56，6-二甲基-3-(1-甲基-1-苯乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸及其Na鹽和P-硝基芐基酯的制備
按實(shí)施例1所述方法，通過步驟C、D1和D2，以2-(4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧-氮雜環(huán)丁烷基)-乙酸P-硝基芐基酯和2-甲基-2-苯基丙酰氯為起始原料，得標(biāo)題化合物(P-硝基芐基酯)，非晶狀淺黃色固體。IR光譜(CH2Cl2)2930，2875，1800，1720，1600，1525，1350，1320，1145，1085，1075cm-1。
步驟E6，6-二甲基-3-(1-甲基-1-苯乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-羧酸、Na鹽
按實(shí)施例1所述方法，以相應(yīng)的P-硝基芐基酯為起始原料，凍干后得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)，無(wú)色固體。UV光譜，H2Oλmax＝263nm(ε＝5600)。
實(shí)施例66，6-二甲基-3-(1，1-二苯乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-羧酸及其Na鹽和P-硝基芐基酯的制備
按實(shí)施例1所述方法，通過步驟C、D1和D2，以2-(4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧-氮雜環(huán)丁烷基)-乙酸P-硝基芐基酯和2，2-二苯基-丙酰氯為起始原料，得標(biāo)題化合物(P-硝基芐基酯)，無(wú)色固體。IR光譜(CH2Cl2)2930，2875，1805，1725，1600，1525，1350，1315，1150，1085，1075cm-1。
步驟E6，6-二甲基-3-(1，1-二苯乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-羧酸、Na鹽。
按實(shí)施例1所述方法，以相應(yīng)的P-硝基芐基酯為起始原料，凍干后得標(biāo)題化合物，(產(chǎn)率63%)，無(wú)色固體。UV光譜，H2Oλmax＝265nm(ε＝6000)。
實(shí)施例76，6-二甲基-3-〔1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸及其Na鹽和P-硝基芐基酯的制備
按實(shí)施例1所述方法，通過步驟C、D1和D2，以2-(4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷基)-乙酸P-硝基芐基酯和2-甲基-2-噻吩基丙酰氯為起始原料，得標(biāo)題化合物(P-硝基芐基酯)，淺黃色固體。IR光譜CH2Cl22930，1795，1715，1590，1520，1350，1310，1140，1080cm-1。
步驟E6，6-二甲基-3-〔1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸、Na鹽
按實(shí)施例1所述方法，以相應(yīng)的P-硝基芐基酯為起始原料，凍干后得標(biāo)題化合物(收率70%)，無(wú)色非晶狀固體。UV光譜，H2Oλmax＝270mm(ε＝6，500)。
實(shí)施例83-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸的制備
步驟C2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-5-氯-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯
將1.06g(3mmol)2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷)-乙酸P-硝基芐基酯和410μl(3.17mmol)氯代新戊酰氯溶于38ml無(wú)水四氫呋喃中，在-70℃和攪拌下，將6ml 1M雙(三甲基甲硅烷氨基)鋰的THF溶液緩慢滴入。該混合物在-70℃下再攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物用250ml甲苯稀釋，加入10ml 2N HCl水溶液和100ml飽和NaCl溶液。分離后，有機(jī)相用100ml飽和NaCl溶液洗滌，然后，用MgSO4干燥，過濾，用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。得到的非晶體殘留物經(jīng)46g硅膠層析，用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫，得980mg非晶體標(biāo)題化合物。IR(CH2Cl2)2930，1770，1760，1725，1615，1530，1465，1370，1250，1215，1190，1110，1040，1000，847cm-1。
基團(tuán)R的轉(zhuǎn)化;5-疊氮基-2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯
將236mg(0.5mmol)2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-5-氯-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯和200mg(1.04mmol)三通(Triton)B疊氮化物溶于0.3ml DMF中，于室溫下攪拌20小時(shí)，用甲苯稀釋，水洗滌兩次。用少量甲苯提取水相，合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得290mg無(wú)色殘留物。IR光譜(CHCl)2930，2860，2110，1775，1755，1720，1610，1530，1350，1180，1120，850cm-1。
步驟D15-疊氮基-2-(4-氯-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯
在-60℃下，將286μl氯的四化碳溶液(1.14g/10ml)加到110mg5-疊氮基-2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯的二氯甲烷(9ml)溶液中，反應(yīng)溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，得119mg黃色油，IR光譜，CH2Cl22930，2860，2105，1780，1755，1720，1610，1530，1350，1190cm-1。
步驟D23-(2-疊氮基-1，1-二甲基乙基0-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯
在-30℃下，將313μl0.75M叔丁醇鉀的叔丁醇溶液加到107mg(0.23mmol)5-疊氮基-2-(4-氯-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯的無(wú)水四氫呋喃(4.5ml)溶液中，在-30℃下，將該溶液攪拌30分鐘，然后，用20ml乙酸乙酯稀釋，用10ml水和10ml NaCl溶液洗滌，用10ml乙酸乙酯提取水洗液，合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到105mg黃色殘留物，于二氯甲烷/二異丙醚中結(jié)晶，得61mg產(chǎn)物，m.p.81-82℃。IR光譜(CH2Cl2)2950，2860，2110，1810，1720，1590，1530，1370，1320，1085，1020cm-1。
步驟E3-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-7-氧-4-噁-2-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸
在0℃下，用注射器通過隔膜將21mg(0.54mmol)3-(2-疊氮基-1，1-二甲基乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)-〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯的乙酸乙酯(1ml)溶液加到60mg鈀-炭(10%)、1ml乙酸乙酯和0.7ml水的預(yù)氫化混合物中，反應(yīng)20分鐘后，吸收5.7ml氫(理論值4.9ml)。在0℃過濾該反應(yīng)混合物，水相用2ml預(yù)冷卻的乙酸乙酯洗滌2次，該水相含8.96mg標(biāo)題化合物。UV光譜(H2O)λmax＝271nm(Σ＝5000)。
實(shí)施例93-〔1，1-二甲基-2-((1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)-硫基)-乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)-〔3.2.0〕庚-2-烯-羧酸及其Na鹽和P-硝基芐基酯的制備
基團(tuán)R3的轉(zhuǎn)化;2-(4-叔丁硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷)-4，4-二甲基-5-〔(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)-硫基〕-3-氧戊酸P-硝基芐基酯
將118mg(0.25mmol)2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜雙環(huán))-5-氯-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯和82mg(0.59mmol)1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四唑Na鹽溶于0.2ml二甲基甲酰胺中，在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物直接用6g硅膠柱層析，甲苯/乙酸乙酯(19∶1)洗脫，得60mg純的標(biāo)題化合物，非晶狀固體。
步驟D1和D23-〔1，1-二甲基-2-((1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫基)-乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯
按實(shí)施例1所述方法，以2-(4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷基)-4，4-二甲基-5-〔(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫基〕-3-氧-戊酸P-硝基芐基酯為起始原料，通過步驟D1和D2后，用硅膠層析，甲苯/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物。IR光譜(CH2Cl2)2930，2860，1810，1720，1590，1525，1350，1320，1175，1120，1030，1015cm-1。
步驟E3-〔1，1-二甲基-2-((1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)-硫基)-乙基〔〕-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸、Na鹽
按實(shí)施例1所述方法，以相應(yīng)的P-硝基芐基酯為起始原料，通過步驟E得標(biāo)題化合物，白色固體(凍干后)。UV光譜，H2O強(qiáng)的末端吸收，肩峰270nm(ε＝4000)。
實(shí)施例103-〔1-甲基-1-(2-噻吩基)-乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸及其Na鹽和P-硝基芐基酯的制備
按實(shí)施例1所述方法，通過步驟C.D1和D2，以2-(4-叔丁基硫基3，3-二甲基-2-氧氮雜環(huán)丁烷基)-乙酸P-硝基芐基酯和2甲基-2-噻吩基丙酰氯為起始原料得標(biāo)題化合物(P-硝基芐基酯)，無(wú)色非晶狀固體。IR光譜(CH2Cl2)2930，1800，1720，1605，1530，1350，1080-1cm。
步驟E3-[1-甲基-1-(2-噻吩基)-乙基]-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，Na鹽
按實(shí)施例1所述方法，以相應(yīng)的P-硝基芐基酯為起始原料，得純標(biāo)題化合物，白色固體。UV光譜，H2Oλmax＝270nm(ε＝6500)。
實(shí)施例112-(2-乙氧基-1，1-二甲基乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸及其Na鹽和P-硝基芐基酯的制備。
按實(shí)施例1所述方法，以2-(4-叔丁基硫基-2-氧-氮雜環(huán)丁烷基)-乙酸P-硝基芐基酯和β-乙氧基丙酰氯為起始原料，通過步驟C、D1和D2，得標(biāo)題化合物(P-硝基芐基酯)，淺黃色非晶狀固體。IR光譜，CH2Cl2，2950，2850，1810，1740，1720，1590，1550，1340，1080cm-1。
步驟E2-(2-乙氧基-1，1-二甲基乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸、Na鹽
按實(shí)施例1所述方法，以相應(yīng)的P-硝基芐基酯為起始原料，通過步驟E，凍干后得標(biāo)題化合物(70%產(chǎn)率)，非晶狀白色固體。
UV光譜H2Oλmax＝270nm(ε＝6300.NMR
in D2Oδ＝1.25(s，3H)，1.26(s，3H)2.06(s，3H)，3.40(dd，J＝1Hz，J＝17Hz，2H)3.72(dd，J＝3Hz，J＝17Hz，2H)4.23(AB，J＝17Hz，2H)，5.80(dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H).
實(shí)施例123-叔丁基-6-(1-羥乙基)-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2]庚-2-烯-2-羧酸及其Na鹽和P-硝基芐基酯的制備。
步驟A24-甲硫基-3-[1-(P-硝基芐基氧基羰基氧基)-乙基]-氮雜環(huán)丁烷-2-酮
將4.48g(11.1mmol)4-(2-羥乙基磺酰)-3-[1-(P-硝基芐基氧基羰基氧基)-乙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮溶于11ml乙腈和11ml H2O中，在0℃下加入1.179g(16.7mmol)甲基硫醇Na鹽。將該混合物在0℃下攪拌20分鐘，用100ml二氯甲烷和25ml H2O稀釋該反應(yīng)混合物，分離出有機(jī)相后，每次用25ml二氯甲烷將水相提取3次。用MgSO4干燥純化的有機(jī)相，過濾，減壓除去溶劑，得到3.80g標(biāo)題化合物，淺黃色非晶體。NMR譜，CDCl3δ＝1.45(d，J＝7Hz，3H)，2.12(s，3H)，3.3(dd，J＝Hz，J＝2Hz)，4.70(d，J＝2Hz，1H)，5.12(m，1H)，5.20(s，2H)，6.45(寬s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，820(d，J＝8.5Hz，2H).
步驟B2-[4-甲硫基-3-(1-P-硝基芐氧基羰基氧基)-乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷基]-乙酸P-硝基芐基酯。
將680mg(2mmol)4-甲硫基-3-[1-P-硝基芐氧基羰基氧基)-乙基]-氮雜環(huán)丁烷-2-酮和602mg(2.2mmol)溴乙酸P-硝基芐基酯的混合物置于2ml無(wú)水THF和2ml DMF中，在-70℃攪拌下，將2.2ml 1M雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液加到上述混合物中。將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌30分鐘，用30ml乙酸乙酯和70ml甲苯稀釋，用稀NaCl溶液洗滌2次。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用65g硅膠層析，甲苯/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得520mg黃色油。IR光譜，CH2Cl22920，2850，1765，1750，1605，1520，1355，1345cm-1。
步驟C4，4-二甲基-2-[4-甲硫基-3-(1-(P-硝基芐氧基-羰基氧基)-乙基)-2-氧-氮雜環(huán)丁烷基]-3-氧戊酸P-硝基芐基酯。
將275mg(0.515mmol)2-[4-甲硫基-3-(1-P-硝基芐氧基羰基氧基)-乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷基]-乙酸P-硝基芐基酯和67ml(0.55mmol)新戊酰氯的混合物溶于6.7ml無(wú)水THF中，在-70℃攪拌下，于5分鐘內(nèi)將1.1ml 1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰加到上述混合物中。將該反應(yīng)混合物在-70℃下再攪拌30分鐘，此后，用40ml甲苯和30ml 2N HCl稀釋之，然后用NaCl溶液洗滌兩次，每次用40ml NaCl溶液。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)10g硅膠層析，用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到268mg白色非晶狀固體。IR光譜CH2Cl22930，2850，1775，1760，1720，1610，1535，1350，cm-1。
步驟D12-[4-氯-3-(1-P-硝基芐基氧基羰基氧基)-乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷基]-4，4-二甲基-3-氧-戊酸P-硝基芐基酯。
在-60℃下，將660μl含氯的四氯化碳溶液(每10ml含850mg氯)加到244mg(0.395mmol)4，4-二甲基-2-[4-甲基硫基-3-(1-P-硝基芐氧基羰基氧基)-乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷基]-3-氧戊酸P-硝基芐基酯-P-硝基苯甲酸鹽的16ml二氯甲烷溶液中，在-60℃下，將淺黃色溶液攪拌2小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到236mg無(wú)色非晶狀固體。IR光譜，CH2Cl22930，2850，1795，1765，1725，1620，1530，1355cm-1。
步驟D23-叔丁基-6-[1-(P-硝基芐氧基羰基氧基)-乙基]-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-羧酸P-硝基芐基酯。
在-30℃攪拌下，將476μl 0.75M叔丁醇鉀的叔丁醇溶液加到214mg 2-[4-氯-3-(1-(P-硝基芐基氧基羰基氧基)-乙基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷基]-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基芐基酯的7ml無(wú)水THF溶液，將該反應(yīng)混合物在-30℃下攪拌30分鐘，反應(yīng)溶液用40ml乙酸乙酯稀釋，用40ml稀NaCl和40ml飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得到198mg殘留物，用6g硅膠層析，用甲苯/乙酸乙酯洗脫，得到183mg無(wú)色非晶狀固體標(biāo)題化合物)。IR光譜，CH2Cl23030，2950，1805，1755，1720，1610，1580，1530，1350，1320，1090cm-1。
步驟E同時(shí)除去兩個(gè)保護(hù)基團(tuán)，3-叔丁基-6-(1-羥乙基)-2-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸Na鹽。
在0℃下，用注射器通過隔膜，將28mg(0.05mmol)3-叔丁基-6-[1-(P-硝基芐基羰基氧基)-乙基]-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-羧酸P-硝基芐基酯的1ml乙酸乙酯溶液加到由84mg pd/c(10%)、4.6mg NaHCO，1ml乙酸乙酯和0.7ml H2O組成的預(yù)氫化混合物中，將該反應(yīng)混合物在0℃氫化40分鐘，吸收8.0ml氫(理論值約8.8ml H)。在0℃過濾該混合物，水相用每次略多于2ml預(yù)冷卻乙酸乙酯洗滌兩次。然后，在高真空中凍干，得到11mg白色非晶狀固體(標(biāo)題化合物)。UV光譜，H2Oλmax＝278nm(ε＝5500)。
實(shí)施例133-叔丁基-6-羥甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸及其Na鹽的制備。
按實(shí)施例12所述方法，通過步驟A2、B、C、D1、D2和E，由4-(2-羥乙基磺酰)-3-(P-硝基芐氧基-羰基氧基甲基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮，制得標(biāo)題化合物(Na鹽)，白色非晶狀固體(凍干)。UV光譜，H2Oλmax＝275nm(ε＝5500)。
以類似方法制備3-叔丁基-6-羥甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的鉀鹽。
實(shí)施例142-叔丁基-6-乙撐基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其Na鹽和P-硝基芐基酯的制備。
用實(shí)施例12給出的試劑和反應(yīng)條件〔3-叔丁基-6-乙撐基-3-噁-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸P-硝基芐基酯]，通過步驟B、C、D和D，由4-叔丁基硫基-3-乙撐基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮得標(biāo)題化合物(P-硝基芐基酯)。IR光譜，CH2Cl21800，1720，1585，1525，1345，1310，1165cm-1。
步驟E3-叔丁基-6-乙撐基-4-噁-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸Na鹽
采用實(shí)施例12的反應(yīng)條件，用pd-pdCO3代替pd-c作催化劑，由相應(yīng)的P-硝基芐基酯，經(jīng)反應(yīng)4小時(shí)后，得到標(biāo)題化合物(白色凍干物)。UV光譜，H2Oλmax＝272(ε＝5100)。
實(shí)施例15藥用制劑的制備單元?jiǎng)┝縿┬偷闹苽鋵?0mg3-叔丁基-6-羥甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸K鹽和120mg氨芐青霉素、20mg乳糖和5mg硬脂酸鎂進(jìn)行混合，將205mg該混合物充入No.3膠囊中。同樣，如果采用較多活性成分和較少乳糖，也可制得其它劑量劑型，充進(jìn)No.3膠囊即可;如果必須把多于205mg的成分一起混合，應(yīng)采用更大的膠囊，也可壓制片劑、丸劑。下述實(shí)施例說明藥用制劑的制備。
片劑mg3-叔丁基-6-羥甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸、Na鹽60氨芐青霉素120玉米淀粉V.S.P.6硬脂酸鎂232磷酸二鈣192
乳糖，V.S.P.190將活性成分與磷酸二鈣、乳糖和約1/2玉米淀粉混合，然后，使該混合物與6mg玉米淀粉一起制粒，并過粗篩，在高真空中干燥，通過網(wǎng)目為1.00mm(No.16篩)的篩子再篩分，加入其余的玉米淀粉和硬脂酸鎂，把該混合物壓成片劑，每片重800mg，直徑約1.27cm(0.5寸)胃腸外用溶液。
針劑mg3-叔丁基-6-羥甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烯-2-羧酸K鹽100氨芐青霉素500無(wú)菌水(使用前，用注射器直接從單個(gè)安瓿中加入)2ml眼用溶液mg3-叔丁基-6-羥甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烯-2-羧酸K鹽20氨芐青霉素100羥丙基甲基纖維素5無(wú)菌水(使用前，用注射器直接從單個(gè)安瓿中加入)1ml外用溶液mg2-叔丁基-6-羥甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烯-2-羧酸K鹽20氨芐青霉素100氯芐烷銨0.1無(wú)菌水(使用前，用注射器直接從單個(gè)安瓿中加入)1ml外用乳膏或油膏mg3-叔丁基-6-羥甲基-7-氧-4-噁-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烯-2-羧酸K鹽20
氨芐青霉素100聚乙二醇4000V.S.P.400聚乙二醇400V.S.P.0.權(quán)利要求
1.一種藥物制劑的制備方法、其特征在于，該制劑含有下述結(jié)構(gòu)式的化合物及其藥物上可以接受的鹽，酯和酰胺衍生物，常規(guī)抗菌素和藥用賦形劑，所述結(jié)構(gòu)式如下
式中R1和R2各自獨(dú)立地表示氫或通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)，R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)。
2.一種藥物制劑的制備方法，其特征在于，它的單元?jiǎng)┬蛢?nèi)含有治療有效量的下述結(jié)構(gòu)式化合物，及其藥物上可接受鹽、酯和酰胺衍生物，常規(guī)抗菌劑和藥用賦形劑，所述結(jié)構(gòu)式如下
式中R1和R2各自獨(dú)立地表示氫或通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)，R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)。
3.一種藥物制劑的制備方法，其特征在于該制劑含有權(quán)利要求1所述結(jié)構(gòu)式的化合物，常規(guī)抗菌素和藥用賦形劑，在該結(jié)構(gòu)式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示氫或通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的藥物上可接受基團(tuán)，該基團(tuán)可選自取代或未取代烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)鏈烯基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基，芳烷基，芳鏈烯基，芳鏈炔基，羧基或氰基，其中所述分子的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分含1至6個(gè)碳原子，分子的環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基部分含3至6個(gè)碳原子，分子的芳基部分含6至10個(gè)碳原子;雜芳基，雜芳烷基，雜芳鏈烯基，雜芳鏈炔基，烷基雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基鏈烯基，雜環(huán)基鏈炔基，烷基雜環(huán)基，其中所述分子的烷基、鏈烯基或鏈炔基部分含1至6個(gè)碳原子，分子的雜芳或雜環(huán)部分是單或雙環(huán)，并含3至10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氧，硫和氮;上述基團(tuán)的取代基可以為保護(hù)或未保護(hù)的羥基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，脒基烷氧基，烷氧基，酰氧基，芳氧基，雜芳氧基，雜環(huán)氧基，氨基甲?；被柞Ｑ趸?，硫代氨基甲?；虼被柞Ｑ趸?，烷氨基甲酰氧基，烷基硫代氨基甲酰氧基，巰基，烷硫基，羥基烷基雜芳硫基，雜環(huán)硫基，氨基甲酰硫基，烷基氨基甲酰硫基，硫代氨基甲酰硫基，烷基硫代氨基甲酰硫基，保護(hù)或未保護(hù)的氨基或單烷基氨基，二烷基氨基，氧基，保護(hù)或未保護(hù)的肟基或烷基亞氨基，四烷基銨，環(huán)烷基氨基，芳氨基，雜芳氨基，雜環(huán)基氨基，脒基，烷基脒基，胍基，烷基胍基，氨基甲酰氨基，芳氨基甲酰氨基，硫代氨基甲酰氨基，烷基硫代氨基甲酰氨基，硝基，氯，溴，氟，碘，疊氮基，氰基，烷基亞磺酰，烷基磺酰，磺酰胺撐，氨磺酰氧基，烷基磺酰氧基或保護(hù)或未保護(hù)的磺酸基，次磺酸基或羧基，其中取代基彼此各自出現(xiàn)1次或多次，以及該分子的烷基部分含1至6個(gè)碳原子，分子的芳基部分含6至10個(gè)碳原子，分子的雜芳或雜環(huán)部分是單或雙環(huán)并含3至10個(gè)環(huán)原子，其中1個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氧，硫和氮;其特征還在于R3、R4和R5彼此各自獨(dú)立地選自上述通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的藥物上可接受基團(tuán)。
4.一種藥物制劑的制備方法，其特征在于該制劑含有權(quán)利要求1所述結(jié)構(gòu)式的化合物，常規(guī)抗菌素和藥用賦形劑，在該結(jié)構(gòu)式中，R3、R4和R5的定義同上，R1和R2各自獨(dú)立地表示氫、烷基、各自含有1至6個(gè)碳原子的保護(hù)或未保護(hù)的羥烷基或保護(hù)或未保護(hù)的二羥基烷基。
5.一種藥物制劑的制備方法，其特征在于該制劑含有權(quán)利要求1所述結(jié)構(gòu)式的化合物，常規(guī)抗菌素和藥用賦形劑，在該結(jié)構(gòu)式中R1和R2的定義同上，R3和R4表示甲基，R5選自
6.下述結(jié)構(gòu)式的化合物及其藥物上可接受鹽、酯和酰胺衍生物作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的用途，所述結(jié)構(gòu)式如下
式中R1和R2各自獨(dú)立地表示氫或通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)，R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)。
7.下述結(jié)構(gòu)式的化合物及其藥物上可接受鹽、酯和酰胺衍生物作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑用于制備抑制β-內(nèi)酰胺酶的藥物，所述結(jié)構(gòu)式如下
式中R1和R2各自獨(dú)立地表示氫或通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)，R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)。
8.一種用于制備藥物制劑的方法，其特征在于將下述結(jié)構(gòu)式的化合物及其藥物上可接受鹽、酯和酰胺衍生物與青霉素和/或頭孢菌素混合，并將該混合物摻進(jìn)藥物上可接受的液體或固體賦形劑中，制成適宜的單位劑量劑型，所述結(jié)構(gòu)式如下
式中R1和R2各自獨(dú)立地表示氫或通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)，R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示通過C-C單鍵鍵合到分子其它部分的具有1至10個(gè)碳原子的藥物上可接受基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其特征在于加工β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，以得到與青霉烯、頭孢青菌烯或單內(nèi)酰胺菌素配伍的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其特征在于加工青霉素酶抑制劑，以得到與氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、氧咪芐青霉素、鐵卡霉素、哌酮頭孢菌素、苯甘頭孢菌素、先鋒多菌素(cefudor)、頭孢噻啶、唑啉頭孢菌素、先鋒華西啶(ceftrazidine)、甲氧苯青霉素、氮
脒青霉素、青霉素G、阿西君蒙(aztreonam)、亞胺甲基沙納霉素或羥羧氧酰胺菌素配伍的藥物。
全文摘要
一種包含抗菌素、藥用賦形劑和上述結(jié)構(gòu)式的氧青霉烯-3-羧酸及其藥物上可接受的鹽、酯或酰胺的藥物制劑。所述結(jié)構(gòu)式如上式中R
文檔編號(hào)C07D503/00GK1041596SQ8910778
公開日1990年4月25日 申請(qǐng)日期1989年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月4日
發(fā)明者漢斯-魯?shù)婪颉し业吕? 卡爾·格奧爾格·梅茨格, 賴納·恩達(dá)曼, 英戈·霍勒, 哈諾·懷爾德, 沃爾夫?qū)す鼐S格 申請(qǐng)人:拜爾公司