專利名稱：雙環(huán)過氧化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有下列一般式的雙環(huán)過氧化物，
其中R代表有直到15個碳原子的飽和或部分未飽和的烴基，或者代表有直到7個碳原子的烷基或鏈烯基連接的芳基、雜芳基、芳基羰基或雜芳基羰基。
上述新的式Ⅰ化合物具有重要的藥理特性。尤其是，它們具有顯著的抗瘧作用，因此可以用于瘧疾的預(yù)防和治療。
本發(fā)明的目的是關(guān)于上述式Ⅰ化合物自身和應(yīng)用它們作為治療上有效的物質(zhì);制備式Ⅰ化合物和中間體的方法，以上述新的物質(zhì)為基礎(chǔ)的藥物;以及應(yīng)用上述新的式Ⅰ化合物預(yù)防和治療疾病，并應(yīng)用上述新的式Ⅰ化合物制備適用于預(yù)防和治療瘧疾的藥物。
下面應(yīng)用的術(shù)語“低級的”是指最多有7個碳原子的基團(tuán)或化合物，以最多有4個碳原子的基團(tuán)或化合物較好。單獨的或復(fù)合的術(shù)語“烷基”(例如“烷基”和“烷氧基”)是指直鏈或帶支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、異戊基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一碳烷基、正十二碳烷基、正十三碳烷基、正十四碳烷基和正十五碳烷基。術(shù)語“鏈烯基”是指至少含有1個烯雙鏈的直鏈或帶支鏈的烴基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基、1-十四碳烯基和4，8-二甲基-1，3，7-壬三烯基。
術(shù)語“飽和或部分未飽和的烴基”是指開鏈或環(huán)狀的基團(tuán)及開鏈基團(tuán)與環(huán)狀基團(tuán)的復(fù)合基團(tuán)。飽和或部分未飽和烴基的實例有上述定義的烷基和鏈烯基;單、雙和三環(huán)烷基，如果需要，單、雙或三環(huán)烷基可以與烷基或鏈烯基相連，例如3-(1-金剛烷基)丙烯基、環(huán)丙基甲基和2-環(huán)己基乙基。
術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳基，以單環(huán)或雙環(huán)基(即苯基或萘基)較好，最好是苯基。上述基團(tuán)最好是未取代的，或有直到5個取代基取代的，取代基系選自低級烷基、低級烷氧基、囟素、三氟甲基、苯基和氰基。取代基可以相同或不同。它們最好是由囟素(尤其是氟或氯)和/或三氟甲基單取代、二取代或五取代。上述基團(tuán)的實例有苯基、4-氟苯基、五氟苯基、4-氰基苯基、2-氯-4-氰基苯基-3，5-二氰基苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-(叔丁基)苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3，5-和2，4-雙(三氟甲基)苯基、4-聯(lián)苯基、1-萘基和4-溴-1-萘基。
術(shù)語“雜環(huán)”是指雜環(huán)芳基，以單或雙環(huán)基較好。在雙環(huán)基的情況下，最好1個芳香環(huán)是碳環(huán)。作為雜原子，最好有1、2或3個氮原子。優(yōu)先選用的具體有吡啶基、嘧啶基，最好是喹啉基。最好這些基團(tuán)是未被取代的，或者有直到5個取代基，取代基系選自低級烷基、低級烷氧基、囟素、三氟甲基、苯基和氰基。取代基可以相同或不同。優(yōu)先選用有取代的，最好它們被囟素(尤其是氯或氟)和/或三氟甲基單、二或三取代。上述基團(tuán)的實例有2，7-雙(三氟甲基)-4-喹啉基、2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉基和6，8-二氯-2-(三氟甲基)-4-喹啉基。
術(shù)語“囟素”是指氟、氯、溴和碘。
在R的定義不同于甲基的情況下，式Ⅰ化合物有4個不對稱取代的碳原子。如果R代表甲基，那么相應(yīng)的式Ⅰ化合物有三個不對稱取代的碳原子。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，尤其是(1R，4R，5S，8R)-、(1R，4S，5S，8R)-、(1S，4R，5R，8S)-和(1S，4S，5R，8S)-異構(gòu)體及其它們的混合物。
具體來說，本發(fā)明是關(guān)于其中R代表有8～12個碳原子的飽和烴基(尤其是開鏈和直鏈)的式Ⅰ化合物。
在上述范圍內(nèi)，尤其優(yōu)先選用下面列出的化合物4，8-二甲基-4-辛基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，4，8-二甲基-4-壬基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，4-癸基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，4-十二烷基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
更具體來說，本發(fā)明是關(guān)于其中R代表有直到7個碳原子的鏈烯基連接的芳基或雜芳基的式Ⅰ化合物。在這種情況下的芳基最好是由囟素(最好是氟或氯)和/或三氟甲基任意地單取代、二取代或五取代的苯基，雜芳基最好是由囟素(尤其是氯或氟)和/或三氟甲基任意地單取代、二取代或三取代的喹啉基。
在上述范圍內(nèi)，尤其優(yōu)先選用下面列出的化合物4-[(Z)-2-[2，7-雙(三氟甲基-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
4-[(Z)-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
4-[(Z)-2，4-雙-(三氟甲基)-苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
4，8-二甲基-4-[(E)-2，3，4，5，6-五氟苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
根據(jù)本發(fā)明，新的式Ⅰ化合物可以按下法制備。
a)在堿或酸存在下，使下式化合物環(huán)合，
其中R的定義同上，b)使式Ⅲ化合物與式Ⅳ正膦反應(yīng)，
式Ⅳ中，φ代表苯基;R1代表氫、有直到13個碳原子飽和或部分未飽和的烴基，或代表有直到5個碳原子的烷基或鏈烯基連接的芳基、雜芳基、芳基羰基或雜芳基羰基，或者c)還原式Ⅰa化合物中的雙鍵，
其中R1的定義同上。
按照方法a)，式Ⅰ化合物可通過在堿或酸存在下環(huán)合式Ⅱ過氧化氫而制得。為此，環(huán)合反應(yīng)最好在有機(jī)溶劑，即在低級醇類(如甲醇或乙醇)、開鏈和環(huán)狀的醚類(如乙醚、叔丁基甲基醚和四氫呋喃)、囟代烴(如二氯甲烷和氯仿)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙酮和乙腈中進(jìn)行。最好用低級醇類(尤其是甲醇)或乙腈作為溶劑。合適的堿有叔胺(如三乙胺)和低級堿金屬醇化物(如甲醇鈉)，優(yōu)先選用低級堿金屬醇化物。合適的酸有無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸和磷酸;有機(jī)酸，例如低級烷基磺酸(如甲磺酸)、芳基磺酸(如苯磺酸、均三甲基苯磺酸和對甲苯磺酸)以及路易斯酸(如三氟化硼)。最好應(yīng)用對甲苯磺酸。環(huán)合反應(yīng)最好在約0℃～40℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
在較好的實例中，應(yīng)用對甲苯磺酸并且在室溫下進(jìn)行還合反應(yīng)。
在還合反應(yīng)中得到的立體異構(gòu)體(尤其是關(guān)于4位差向立體異構(gòu)體)的混合物，可以用層析法或結(jié)晶法分離。
其中R代表-CH＝CH-R′基團(tuán)，并且R′有上述定義的式Ⅰ化合物，可以通過醛(式Ⅲ)與正膦(式Ⅳ)按照方法b)制備。可以用惰性有機(jī)溶劑作為溶劑，使穩(wěn)定的正膦直接與醛(式Ⅲ)反應(yīng)。最好用開鏈和環(huán)狀的醚(如乙醚、叔丁基甲基醚和四氫呋喃)或囟代低級烴(如二氯甲烷或氯仿)作為溶劑。其余的正膦必須予先就地用相應(yīng)的鏻鹽和強(qiáng)堿制備。作為堿，例如可以應(yīng)用低級烷基鋰(如正丁基鋰)、氫化鈉或雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。作為溶劑，在上述情況下最好用開鏈或環(huán)狀的醚類，如乙醚、叔丁基甲基醚和四氫呋喃。上述反應(yīng)最好在溫度約為0℃～50℃下進(jìn)行。
得到的異構(gòu)體混合物可以通過層析法或結(jié)晶法分離。
其中R代表-CH2-CH2-R′基團(tuán)并且R′有上述定義的式Ⅰ化合物，可以用還原法制得，即按照方法c)用催化氫化或用二酰亞胺還原式Ⅰa化合物。按照本身已知的和對于精通本技術(shù)的人員熟悉的方法完成催化氫化。作為催化劑，最好應(yīng)用貴金屬催化劑，例如5%鈀一炭，尤其是鉑催化劑。作為溶劑，最好應(yīng)用低級脂肪酸酯(如乙酸乙酯)、低級醇(如甲醇和乙醇)以及開鏈或環(huán)狀醚(如乙醚、叔丁基甲基醚和四氫呋喃)。最好在常壓或略高于常壓下進(jìn)行氫化。反應(yīng)溫度在約0℃～50℃范圍內(nèi)較好，最好在約室溫。
按本身已知的方法用二酰亞胺進(jìn)行還原，二酰亞胺可用偶氮二羧酸的二鉀鹽和酸，例如低級脂肪酸(如乙酸)就地制備。在該情況下，應(yīng)用極性溶劑，最好是低級醇，例如甲醇和乙醇。反應(yīng)溫度最好約為-10℃～30℃。
用作為起始原料的式Ⅱ化合物可以按照下述反應(yīng)路線Ⅰ和Ⅱ制備;其中Ra代表有直到14個碳原子的飽和或部分未飽和的烴基，或代表有直到6個碳原子的烷基或鏈烯基連接的芳基、雜芳基、芳基羰基或雜芳基羰基，并且R1有上述定義。
反應(yīng)路線Ⅰ
于有機(jī)溶劑中，在催化量的路易斯酸(例如溴化鋅)存在下，用溴化氫處理，可以將式Ⅴa化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅵa化合物。尤其合適的溶劑有囟代低級烴，例如二氯甲烷。該溴氫化作用最好在約0℃～室溫下進(jìn)行。
于惰性有機(jī)溶劑中，在銀鹽(如三氟乙酸銀)存在下，用100%過氧化氫處理，可以使式Ⅵa化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅱa化合物。尤其合適的溶劑是開鏈或環(huán)狀醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚和四氫呋喃。反應(yīng)最好在約0℃～室溫的范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)路線Ⅱ
按照本身已知的方法，用單一的氧化進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以將式Ⅴb化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅱb化合物。該反應(yīng)最好在合適的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，在有色物質(zhì)(例如甲基蘭、孟加拉玖紅或四苯基卟啉)存在下一方面引入氧或空氣，同時用燈照射。合適的溶劑有囟代低級烴(如三氯甲烷)、低級醇(如甲醇和乙醇)、低級脂肪酸酯(如乙酸乙酯)或乙腈。該反應(yīng)最好在約-50℃～室溫的范圍內(nèi)進(jìn)行。
在上述制備式Ⅱ化合物的方法中，不需要經(jīng)過分離，通過向所得到的反應(yīng)溶液中加入環(huán)合催化劑，最好是酸，尤其是對甲苯磺酸，可以將式Ⅱ化合物直接地轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物。
用作為起始原料的式Ⅲ化合物，可以從式Ⅰa化合物按照后面所列的反應(yīng)式Ⅲ制得，其中R′的定義同上。
反應(yīng)路線Ⅲ
例如，用臭氧進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以將式Ⅰa化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅲ化合物。該反應(yīng)本身是已知的，并且對于精通本技術(shù)的人是熟悉的。作為溶劑，最好用低級醇(例如甲醇)或低級囟代烴(例如二氯甲烷)。該反應(yīng)最好在低溫，例如在約-70℃下進(jìn)行。最好用其中R′代表氫的式Ⅰa化合物作為起始原料。
式Ⅱ和式Ⅲ化合物均是新化合物，并且它們也是本發(fā)明的目的物。
用作為起始原料的其余化合物或者是已知的，或者可以按照該類化合物已知典型的類似方法制備。特別是，可以按照本身已知的方法，用(5S)-(+)-香芹酮或(5R)-(-)-香芹酮作為起始原料制備所述化合物。關(guān)于所述起始原料的制備，下述實例包含詳細(xì)的資料。
如上面所述，式Ⅰ化合物具有重要的藥理特性。它們具有顯著的抗瘧疾病原體的作用。它們具有明顯的殺血液裂殖體的活性。例如，可以按下述動物試驗測定本發(fā)明化合物的活性。
用體重為18～20g的雄性albino小白鼠作為試驗動物。飼養(yǎng)在22℃～23℃的恒溫動物房內(nèi)，每籠5只為一組。隨意攝食含有少量對氨基苯甲酸(PABA)的食物并隨意飲水。
在試驗的第1天(DO)，給每只試驗動物靜脈注射0.2ml肝素化的受感染的小白鼠血液，使試驗動物感染伯氏瘧原蟲(plasmodium berghei)。首先稀釋獻(xiàn)血鼠血液，使每0.2ml含有107個寄生的紅細(xì)胞。感染后第4天(D+4)，未治療的對照組動物原蟲血癥一般達(dá)到70～80%，并且這些動物在+5～+8天之間死亡。
將試驗化合物溶解或懸浮在蒸餾水或者吐溫-80-乙醇(96%)和水的混合液中。通常將0.5ml該溶液或懸浮液經(jīng)皮下注入每組5只試驗動物。在感染后3小時進(jìn)行第1次治療，并在以后連續(xù)治療3天。用試驗化合物合適的稀釋液進(jìn)行活性測定。按相同的方式，每組試驗用10只動物作為對照，以溶液劑或懸浮液劑介質(zhì)處理。
在最后一次治療24小時之后(D+4)，所有動物均由尾靜脈采血制備血涂片，并用吉姆薩氏染劑染色。在顯微鏡下計數(shù)測定對照組和用試驗化合物治療組中平均紅細(xì)胞感染率(原蟲血癥以百分?jǐn)?shù)表示)。計算對照組(100%)和治療組之間感染率平均值的差異，并以下降百分比表示。用數(shù)字方法從所得到的結(jié)果算出ED50。ED50(mg/kg)是與對照組相比，在4次給藥之后使平均紅細(xì)胞感染率減少50%的劑量。
在上述試驗中，用具有代表性的式Ⅰ化合物得到的結(jié)果匯集在下表中。此外，該表還有關(guān)于一些上述化合物的毒性數(shù)據(jù)。在表中所示給小白鼠的單次口服劑量下，未觀察到中毒癥狀。
表
式Ⅰ化合物能夠作為藥物以腸內(nèi)給藥或非經(jīng)腸道給藥的藥物劑型應(yīng)用。它們能夠以片劑、包衣片劑、糖衣丸劑、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或懸浮劑的形式口服，或以栓劑形式直腸給藥，或以注射溶液劑的形式非經(jīng)腸道給藥。
可以按精通本技術(shù)人員熟悉的方法制備藥物制劑，即將所述式Ⅰ化合物(可以有選擇地與其他治療上有效的物質(zhì)并用)與無毒的、惰性的、治療上可以配伍的合適固體或液體載體材料，以及常用的藥用輔助劑(如果需要)一起配制成格林制劑。
作為載體材料，不僅有合適的無機(jī)載體材料，而且還有合適的有機(jī)載體材料。因此，對于片劑、包衣片劑、糖衣丸劑和硬明膠膠囊劑，可以應(yīng)用的載體材料有例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽。軟明膠膠囊合適的載體材料有植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)有效成分的性質(zhì)，某些軟明膠膠囊也可以不需要任何載體)。制備溶液劑和糖漿劑合適的載體材料有水、多元醇、糖精、軟化糖和葡萄糖。注射溶液劑合適的載體材料有水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓劑合適的載體材料有天然油和硬化油、石蠟、脂肪、半液體多元醇或液體多元醇。
藥用輔助劑有穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、味道改進(jìn)劑、改變滲透壓的鹽類、緩沖劑、助溶劑、著色劑、包衣劑和抗氧化劑。
根據(jù)需要控制的寄生物、患者的年令、本人的病情和給藥方式，式Ⅰ化合物的用量可以在很寬的范圍內(nèi)變化。當(dāng)然，在各個具體情況下，用量要適合于各個患者的需要。為預(yù)防和治療瘧疾，成年患者一日量約為0.01～4g，尤其是約0.05～2g。按照用量，將一日量分成幾個單元劑量給患者服用是合適的。
藥物制劑一般含有約10～1000mg，最好50～500mg的式Ⅰ化合物。
下面的實例用來詳細(xì)敘述本發(fā)明。但是下述實例無意在任何方面限制本發(fā)明的范圍。所有給出的溫度均指攝氏度。
實例1a)將941g 3-氯過苯甲酸(55%)在9l二氯甲烷中的溶液置于冰浴上冷卻。向其中滴加360ml(5S)-(+)-香芹酮，使溫度不超過20℃。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3.5小時，從而形成3-氯苯甲酸沉淀。將該懸浮液攪拌30分鐘并用冰冷卻，使完全沉淀。濾出沉淀并用己烷/二氯甲烷(9∶1)洗滌。小心地蒸發(fā)濾液。由此得到的油狀物(環(huán)氧化物)懸浮在3l冰水中，在冰浴上冷卻的同時用180ml 3 N硫酸處理，使其溫度不超過20°。混合物于室溫下攪拌15小時。加入180ml 3N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.5。濾去少量3-氯苯甲酸。冷卻水相至0°，在30分鐘內(nèi)向上述溶液中分次加入490g(偏)過碘酸鈉，使溫度不超過20°。在室溫下攪拌2小時后依次加入30g亞硫酸鈉和200g重碳酸鈉。懸浮液經(jīng)過濾，濾液用二氯甲烷萃取3次，每次3l。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。用己烷/乙酸乙酯使粗產(chǎn)物在0°結(jié)晶。得到(5S)-5-乙?；?2-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮，熔點35°;[α]25D＝81°(在乙醇中，C＝1)。
b)在氬氣流下，將44g溴化正丁基三苯基鏻懸浮于500ml無水四氫呋喃中并冷卻至-50°，向其中加入69ml1.33N正丁基鋰的己烷溶液。使桔橙色懸浮液溫?zé)嶂潦覝?，然后再冷卻至-50°。在20分鐘內(nèi)向上述溶液中滴加14g(5S)-5-乙?；?2-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮溶于20ml無水四氫呋喃中的溶液。然后移去冷卻浴，將懸浮液溫?zé)嶂潦覝?。攪?小時后將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液，使暗褐色殘余物溶于500ml乙酸乙酯中，并用水洗滌2次，每次200ml。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，所得的油狀物經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(95∶5)作為洗脫劑，得到(5S)-2-甲基-5-[(Z)-1-甲基-1-戊烯基]-2-環(huán)己烯-1-酮，其中還含有約5%相應(yīng)的(E)異構(gòu)體。
1H-NMR(CDCl3)信號主要在3.1(m，1H)，5.2(t，1H)和6.75(寬峰，1H)ppm。
c)將2g(5S)-2-甲基-5-[(Z)-1-甲基-1-戊烯基]-2-環(huán)己烯-1-酮溶于100ml二氯甲烷中并冷至0°。加入催化量(100mg)的氯化鋅后，溶液用溴化氫氣體飽和。30分鐘后該溶液通過1g硅膠過濾，并小心地蒸發(fā)。得到的2.8g殘余油狀物溶于無水乙醚中，冷卻至0°，用1ml 100%過氧化氫處理。在30分鐘內(nèi)向上述溶液中滴加3.45g三氟乙酸銀溶于25ml無水乙醚中的溶液。加入1ml 1N鹽酸使過量的銀離子沉淀出來，得到的懸浮液通過硅膠過濾。濾液用水洗滌5次，每次10ml，以除去過量的過氧化氫。然后小心地蒸發(fā)乙醚相，殘余物溶于100ml甲醇。向該溶液中加入催化量的甲醇鈉(100mg)，隨后于室溫下使混合物靜置15小時。蒸去甲醇，殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，分離成二個非對映體(1∶1)。得到(1R，4R，5S，8R)-4-丁基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/l 227(M++1)，153和85];[α]25D＝-137.5°(在甲醇中，C＝1)和(1R，4S，5S，8R)-4-丁基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 227(M++1)，153和85]。
按類似的方法d)用(5R)-(-)-香芹酮代替(5S)-(+)-香芹酮作為起始原料，得到(1S，4R，5R，8S)-4-丁基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 227(M++1)，153和85]和(1S，4S，5R，8S)-4-丁基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 227(M++1)，153和85];
e)用溴化異戊基三苯基鏻代替b)中溴化正丁基三苯基鏻，得到(1R，4S，5S，8R)-4-異戊基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR(CDCl3)信號主要在0.9(d，6H)，1.05(d，3H)和1.1(1S，3H)ppm]和(1R，4R，5S，8R)-4-異戊基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR(CDCl3)信號主要在0.8(d，6H)，1.3(d，3H)和1.4(s，3H)ppm];
f)用溴化3-苯基丙基三苯基鏻代替b)中溴化正丁基三苯基鏻，得到(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-(3-苯基丙基)-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜(化學(xué)電離)峰主要在m/e 256(M+-32)和104]和(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-(3-苯基丙基)-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜(化學(xué)電離)峰主要在m/e 306(M++NH4)，273(M+-15)和180];
g)用(5R)-(-)-香芹酮代替(5S)-(+)-香芹酮作為起始原料，用溴化3-苯基丙基三苯基鏻代替b)中溴化正丁基三苯基鏻，得到(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-4-(3-苯基丙基)-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR(CDCl3)信號主要在0.9(s，3H)和7.2(s，5H)ppm]和(1S，4S，5R，8S)-4，8-二甲基-4-(3-苯基丙基)-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR(CDCl3)信號主要在1.3(s，3H)和7.2(s，5H)ppm];
h)按照步驟c)，用(5S)-(+)-香芹酮直接反應(yīng)，得到(1R，5S，8R)-4，4，8-三甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 184(M+)，126和85];
i)按照步驟c)，用(5S)-(-)-香芹酮直接反應(yīng)，得到(1S，5R，8S)-4，4，8-三甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 184(M+)和85];
實例2a)在氬氣流下，將4.5g溴化乙基三苯基鏻和1.8ml N，N，N′N′-四甲基二亞甲基二胺置于300ml四氫呋喃中冷卻至0°，然后在攪拌下向其中滴加7.5ml正丁基鋰(1.6M己烷溶液)，混合物在不用冰冷卻的情況下繼續(xù)攪拌1小時。將紅色溶液冷卻至-70℃，在15分鐘內(nèi)向其中滴加1.52g(S)-5-乙?；?2-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮溶于10ml四氫呋喃中的溶液。移去冷卻浴，混合物繼續(xù)攪拌45分鐘。加入20ml水后，蒸發(fā)混合物。殘余物溶于乙醚，并用0.3N硫酸萃取2次，再用飽和氯化鈉溶液萃取2次。乙醚相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠快速層析純化，用己烷/二氯甲烷(1∶1)洗脫。得到(5S)-2-甲基-5-[(Z)-1-甲基丙烯基]-2-環(huán)己烯-1-酮，為無色油狀物[質(zhì)譜峰主要在m/e 164(M+)，149(M+-15，CH3)，135(M+-29，COH)，82和54]。
在裝有600W白灼燈炮、旋轉(zhuǎn)攪拌器和低溫恒溫冷凝器(-30℃)的光氧化器內(nèi)，將48g(5S)-2-甲基-5-[(Z)-1-甲基丙烯基]-2-環(huán)己烯-1-酮和150mg亞甲蘭溶于400ml乙腈中，于緩慢氧氣流和0°下照射22小時。從裝置中取出反應(yīng)混合物，用1g甲苯-4-磺酸處理，并于室溫下攪拌2小時。加入20ml二甲硫后，小心地蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到(1R，4RS，5S，8R)-4，8-二甲基-4-乙烯基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]-壬-7-酮，為無色油狀物[質(zhì)譜(化學(xué)電離)峰主要在m/e 214(M++NH4)和197(M++1)]。
在照射后所得到的反應(yīng)混合物中含有(5S)-5-[(RS)-2-氫過氧-3-丁烯-2-基]-2-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮，通過蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠快速層析，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，可以分離出(5S)-5-[(RS)-2-氫過氧-3-丁烯-2-基]-2-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮，并得到純化[質(zhì)譜(化學(xué)電離)峰主要在m/e 214(M++NH4)，198，179和163]。
按照實例1a)和b)的方法，并在每種情況中經(jīng)過一些改變，可以得到相應(yīng)的起始原料，由這些相應(yīng)的起始原料開始，按類似方法可以得到b)(1R，4RS，5S，8R)-4-[(E)-1-丁烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR(CDCl3)信號主要在5.55(m，2H)和4.25(寬峰，1H)ppm;質(zhì)譜(化學(xué)電離)峰主要在m/e 242(M++NH4)，144和116]c)在實例1b)中，用溴化辛基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻，得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-辛烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e155和71]和(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-辛烯基)-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e249，139，55和43];
d)在實例1b)中，用溴化辛基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基，得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-壬烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR(CDCl3)信號主要在1.10(s，3H)，4.35(m，1H)和5.2～6.0(m，2H)ppm]和(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-壬烯基)-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 169，71];
e)在實例1b)中，用溴化癸基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻，得到(1R，4R，5S，8R)-4-[(E)-1-癸烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 309(M++1)和71]和(1R，4S，5S，8R)-4-[(E)-1-癸烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 183，71];
f)在實例1b)中，用溴化十一烷基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-十一碳烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 236，197，181和71]和(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-十一碳烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 304(M-18，H2O)，197，55和43];
g)在實例1a)中，用(5R)-(-)-香芹酮代替(5S)-(+)-香芹酮，并且在實例1b)中，用溴化十一烷基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻作為起始原料，得到(1S，4S，5R，8S)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-十一碳烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 236，197，181和71]和(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-十一碳烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 304(M+-18，H2O)，197，55和43];
h)在實例1b)中，用溴化十二烷基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻，得到(1R，4R，5S，8R)-4-[(E)-1-十二碳烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 211和71]和(1R，4S，5S，8R)-4-[(E)-1-十二碳烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 318(M+-18)，211和71];
i)在實例1b)中，用溴化十四烷基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-十四碳烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 288，239和71]和(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-1-十四碳烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 346(M+-18，H2O)，332(M+-32，O2)，229和71]。
實例3a)將3.59g(1R，4S，5S，8R)-4-[(E)-1-癸烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[按實例2e)制得]溶于180ml乙酸乙酯中，以360mg5%鉑/炭于1.013·105pa壓力下用氫進(jìn)行氫化約1.25小時。用氣相色譜分析確定反應(yīng)終點。然后通過硅藻土過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫。得到(1R，4S，5S，8R)-4-癸烯基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，為無色的油狀物，從己烷中結(jié)晶，熔點57。
按類似方法b)從實例2c)第一個產(chǎn)物，得到(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-庚基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點41°);
c)從實例2c)第二個產(chǎn)物，得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-庚基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點27°);
d)從實例2d)第一個產(chǎn)物，得到(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-壬基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點39°);
e)從實例2d)第二個產(chǎn)物，得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-壬基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點40°);
f)從實例2e)第一個產(chǎn)物，得到(1R，4R，5S，8R)-4-癸基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點40°);
g)從實例2f)第二個產(chǎn)物，得到(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[熔點56°;[α]25D＝-158.8(在乙醇中，C＝1)];
h)從實例2f)第一個產(chǎn)物，得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[熔點42°;[α]25D＝-157.7(在乙醇中，C＝1)];
i)從實例2g)第二個產(chǎn)物，得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點56°);
j)從實例2g)第一個產(chǎn)物，得到(1S，4S，5R，8S)-4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點42°);
k)從實例2h)第二個產(chǎn)物，得到(1R，4S，5S，8R)-4-十二烷基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點67°);
l)從實例2h)第一個產(chǎn)物，得到(1R，4R，5S，8R)-4-十二烷基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點35°);
m)從實例2i)第二個產(chǎn)物，得到(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-十四烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點74°);
h)從實例2i)第一個產(chǎn)物，得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-十四烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點46°)。
實例4a)在氬氣流下將33g(1R，4RS，5S，8R)-4，8-二甲基-4-乙烯基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[按實例2a)制得]溶于100ml甲醇中，并冷卻至-70℃。引入由40升氧氣/h產(chǎn)生的臭氧流，繼續(xù)通臭氧流直至飽和(淡黃色)。3～4小時后，關(guān)閉臭氧流源，過量的臭氧用氧氣排出。向其中加入40ml二甲硫，然后使懸浮液溫?zé)岬绞覝?。蒸出甲醇，殘余物?jīng)硅膠柱層析純化和分離，用己烷/乙酸乙酯(2∶1～1∶2)洗脫。用己烷/乙酸乙酯于0°結(jié)晶后，得到(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-4-甲醛(熔點92°)和(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-4-甲醛(熔點97°)。
b)將760毫克(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-4-甲醛溶于80毫升二氯甲烷中。向其中加入2.5克2，7-雙(三氟甲基)喹啉-4-基-亞甲基二苯基正膦，溶液于室溫放置24小時。蒸出二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離，用二氯甲烷洗脫，分離出(E)-和(Z)-異構(gòu)體。用熱的甲醇結(jié)晶后，得到(1R，4S，5S，8R)-4-[(Z)-2-[2，7-雙(三氟甲基)-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，為白色結(jié)晶[熔點160°;[α]25D＝53.7°(在乙醇中，C＝1)]和(1R，4S，5S，8R)-4-[(E)-2-[2，7-雙(三氟甲基)-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點188°)。
按照相同方法c)應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-2-[2，7-雙(三氟甲基)-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-1，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點160°);
d)應(yīng)用溴化對-三氟甲基芐基三苯基鏻和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉就地制備的對-三氟甲基亞芐基三苯基正膦，得到(1R，4R，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-4-(三氟甲基)苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 321(M+-19，F(xiàn))和85];
e)應(yīng)用由溴化對-氯苯甲酰甲基三苯基鏻和乙醇鈉就地制得的對氯苯甲酰亞甲基三苯基正膦，得到(1R，4S，5S，8R)-4-[(E)-2-(4-氯苯甲?；?乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點127°);
f)應(yīng)用由溴化2-(1-金剛烷基)乙基三苯基鏻和正丁基鋰就地制得的2-(1-金剛烷基)亞乙基三苯基正膦，得到(1R，4R，5S，8R)-4-[(Z)-3-(1-金剛烷基)丙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[熔點146°(分解)];
g)應(yīng)用由溴化牻牛兒基二苯基鏻與正丁基鋰制備的亞牻牛兒基三苯基正膦，得到(1R，4R，5S，8R)-4-[(全部-Z)-4，8-二甲基-1，3，7-壬三烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.2.1]壬-7-酮(質(zhì)譜峰主要在m/e 318(M+)和69]，和h)(1R，4S，5S，8R)-4-[(1Z，3E)-4，8-二甲基-1，3，7-壬三烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.2.1]壬-7-酮(質(zhì)譜峰主要在m/e249和69];
i)應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和2，8-雙(三氟甲基)-喹啉-4-基-亞甲基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-2-[2，8-雙(三氟甲基)-4-喹啉基]乙烯基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點137°);
k)應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和6，8-二氯-2-三氟甲基-4-喹啉基-亞甲基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(E)-2-[6，8-二氯-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點196°)，和l)(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-2-[6，8-二氯-2-(三氟甲基)-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點191°);
m)應(yīng)用由氯化2，4-二氯芐基三苯基鏻和正丁基鋰制得的2，4-二氯亞芐基三苯基正膦，得到(1R，4R，5S，8R)-4-[(Z)-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(質(zhì)譜(化學(xué)電離)峰主要在m/e 358(M++NH4)和179];
n)應(yīng)用由氯化3，4-二氯芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制得的3，4-二氯亞芐基三苯基正膦，得到(1R，4S，5S，8R)-4-[(Z)-3，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點135°);
o)由氯化2，4-二氯芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備的2，4-二氯亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和2，4-二氯亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點137°);
p)由溴化1-萘基亞甲基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備1-萘基亞甲基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和1-萘基亞甲基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-4-[(Z)-2-(1-萘基)乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 322(M+)和152];
q)由溴化4-溴-1-萘基亞甲基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-溴-1-萘基亞甲基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-溴-1-萘基亞甲基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-2-(4-溴-1-萘基)乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點167°);
r)由溴化芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-4-[(Z)-苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點60°);
s)由氯化4-氟芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-氟亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-氟亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-4-氟苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點84°);
t)由氯化-4-氯芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-氯亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-氯亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-4-氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點90°);
u)由溴化4-甲基芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-甲基芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-甲基亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-4-[(Z)-4-甲基苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜峰主要在m/e 286(M+)和145];
v)由溴化4-(三氟甲基)芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-4-[(Z)-4-(三氟甲基)苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮[質(zhì)譜(化學(xué)電離)峰主要在m/e 358(M++NH4)和340];
w)由溴化3-(三氟甲基)芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備3-(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和3-(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-4-[(Z)-3-(三氟甲基)苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點101°);
x)由溴化4-氰基芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-氰基亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-氰基亞芐基三苯基正膦，得到4-[(Z)-2-[(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-4-基]乙烯基]芐腈(熔點125°);
y)由溴化4-(叔丁基)芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-(叔丁基)亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-(叔丁基)亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-4-(叔丁基)苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點101°);
z)由氯化4-苯基芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-苯基亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-苯基亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-4-聯(lián)苯基乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點148°);
aa)由氯化4-甲氧基芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備4-甲氧基亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和4-甲氧基亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(E/Z)-4-甲氧基苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，E/Z比例為1∶3(質(zhì)譜峰主要在m/e 302(M+)和161];
bb)由氯化2，4-二氯芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備2，4-二氯亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和2，4-二氯亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(質(zhì)譜(化學(xué)電離)峰主要在m/e 358(M++NH4)和179];
cc)由溴化2，4-雙(三氟甲基)芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備2，4-雙(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和2，4-雙(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-2，4-雙(三氟甲基)苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點124°);
dd)由氯化2-氯-4-(三氟甲基)芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備2-氯-4-(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和2-氯-4-(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(Z)-2-氯-4-(三氟甲基)苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點160°);
ee)由溴化3，5-雙(三氟甲基)芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備3，5-雙(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和3，5-雙(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4-[(E/Z)-3，5-雙(三氟甲基)苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮，E/Z比例為1∶5[質(zhì)譜峰主要在m/e 389(M+-F)和267];
ff)由溴化2-氯-4-氰基芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備2-氯-4-氰基亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和2-氯-4-氰基亞芐基三苯基正膦，得到3-氯-4-[(Z)-2-[(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-4-基]乙烯基]芐腈(熔點155°);
gg)由溴化五氟芐基三苯基鏻和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉制備五氟亞芐基三苯基正膦。應(yīng)用由(5R)-(-)-香芹酮制得的相應(yīng)起始原料和五氟亞芐基三苯基正膦，得到(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-4-[(E)-2，3，4，5，6-五氟苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點128°);
hh)應(yīng)用由氯化2，4-二氯芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉就地制備2，4-二氯亞芐基三苯基正膦，得到(1R，4S，5S，8R)-4-[(Z)-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點137°);
ii)應(yīng)用由溴化2，4-雙(三氟甲基)芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉就地制備2，4-雙(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦，得到(1R，4S，5S，8R)-4-[(Z)-2，4-雙(三氟甲基)苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點124°);
jj)應(yīng)用由氯化2-氯-4-(三氟甲基)芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉就地制備2-氯-4-(三氟甲基)亞芐基三苯基正膦，得到(1R，4S，5S，8R)-4-[(Z)-2-氯-4-(三氟甲基)苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點160°);
kk)應(yīng)用由溴化3，5-二氰基芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉就地制備3，5-二氰基亞芐基三苯基正膦，得到5-[(Z)-2-(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-4-基]乙烯基]間苯二氰(熔點185°);
ll)應(yīng)用由溴化五氟芐基三苯基鏻和雙-(三甲基甲硅烷基)氨基鈉就地制備五氟亞芐基三苯基正膦，得到(1R，4S，5S，8R)-4，8-二甲基-4-[(E)-2，3，4，5，6-五氟苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮(熔點128°)。
實例A按照本身已知的方法，將有效成分4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮配制到下列組合物的藥物制劑中。
1.500mg的片劑有效成分500mg乳糖(粉狀)149mg聚乙烯吡咯烷酮15mg二庚基磺基琥珀酸酯鈉1mg羧甲基淀粉鈉30mg硬脂酸鎂5mg700mg
2.50mg的片劑有效成分50mg乳糖(粉狀)50mg微晶纖維素82mg羧甲基淀粉鈉15mg硬脂酸鎂3mg200mg3.100mg的膠囊劑有效成分100.0mg乳糖(粉狀)104.7mg玉米淀粉70.0mg羧丙基甲基纖維素10.0mg二庚基磺基琥珀酸酯鈉0.3mg滑石12.0mg硬脂酸鎂3.0mg300.0mg4.500mg的栓劑有效成分500mg栓劑基質(zhì)加到2000mg
5.100mg的軟明膠膠囊劑有效成分100mg甘油三酸酯(中鏈的)300mg400mg
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物的方法，
其中R代表有直到15個碳原子的飽和或部分未飽和的烴基，或代表有直到7個碳原子的烷基或鏈烯基連接的芳基、雜芳基、芳基羰基或雜芳基羰基，該方法包括a)在堿或酸存在下環(huán)合式Ⅱ化合物，
其中R的定義同上，b)使式Ⅲ化合物與式Ⅳ正膦反應(yīng)，
式Ⅳ中φ代表苯基，R1代表氫、有直到13個碳原子飽和或部分未飽和的烴基，或代表有直到5個碳原子的烷基或鏈烯基連接的芳基、雜芳基、芳基羰基或雜芳基羰基，c)還原式Ⅰa化合物中的雙鍵，
其中R1的定義同上。
2.按照權(quán)利要求1所述方法，該方法制備出的是(1R，4R，5S，8R)-，(1R，4S，5S，8R)-、(1S，4R，5R，8S)-或(1S，4S，5R，8S)-異構(gòu)體形式的式Ⅰ化合物或它們的混合物。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R代表有直到8～12個碳原子的飽和烴基。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中烴基是開鏈或直鏈的。
5.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4，8-二甲基-4-辛基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
6.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4，8-二甲基-4-壬基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
7.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4-癸基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
8.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
9.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4-十二烷基-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
10.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R代表有直到7個碳原子的鏈烯基連接的芳基或雜芳基。
11.按照權(quán)利要求10所述的方法，其中芳基是由囟素和/或三氟甲基一、二或五取代的苯基，雜芳基是由囟素和/或三氟甲基一、二或三取代的喹啉基。
12.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4-[(Z)-2-[2，7-雙(三氟甲基-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
13.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4-[(Z)-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
14.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4-[(Z)-2，4-雙-(三氟甲基)-苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
15.按照權(quán)利要求1所述方法，其中制備出4，8-二甲基-4-[(E)-2，3，4，5，6-五氟苯乙烯基]-2，3-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮。
16.制備藥物的方法，特別是制備用于預(yù)防或治療瘧疾的藥物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所定義的式Ⅰ化合物(可以有選擇地與其他治療上有效的物質(zhì)并用)與無毒的、惰性的、治療上可以配伍的合適固體或液體載體材料，以及常用的藥用輔助劑(如果需要)一起配制成格林制劑。
17.含有權(quán)利要求1所定義的式Ⅰ化合物以及治療上惰性載體材料的藥物。
18.用于預(yù)防和治療含有權(quán)利要求1定義的式Ⅰ化合物和治療上惰性載體的藥物。
19.應(yīng)用權(quán)利要求1定義的式Ⅰ化合物制備預(yù)防和治療瘧疾的藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法或通過明顯的化學(xué)上相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞氖舰窕衔铮?br> 其中R代表有直到15個碳原子的飽和或部分未飽和的烴基，或代表有直到7個碳原子的烷基或鏈烯基連接的芳基、雜芳基、芳基羰基或雜芳基羰基。
21.前面所述的本發(fā)明。
22.式Ⅱ和式Ⅲ化合物，
其中R代表有直到15個碳原子的飽和或部分未飽和的烴基，或代表有直到7個碳原子的烷基或鏈烯基連接的芳基、雜芳基、芳基羰基或雜芳基羰基。
全文摘要
具有一般式I的新的雙環(huán)過氧化物具有重要的藥理特性，其中R代表有直到15個碳原子的飽和或部分未飽和的烴基，或代表有直到7個碳原子的烷基或鏈烯基連接的芳基、雜芳基、芳基羰基或雜芳基羰基。特別是，它們具有顯著的抗瘧作用。因此可用于預(yù)防和治療瘧疾。
文檔編號C07D521/00GK1033630SQ8810708
公開日1989年7月5日 申請日期1988年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月15日
發(fā)明者威爾那·赫夫海恩, 吉拉得·舒米得, 哈羅·斯托勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司