專利名稱：苯酰甲硝唑的合成方法
苯酰甲硝唑，其結(jié)構(gòu)式為
本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域是羥基與酰氯酯化反應(yīng)的有機合成。
原有報道的合成方法是將甲硝噠唑懸浮在吡啶和氯仿混合液中制備成懸浮液A，將苯甲酰氯溶解在氯仿中制成溶液B，將溶液B慢慢加到懸浮液A中，溫度保持在5℃左右，隨后將該混合物在常溫下反應(yīng)16小時，反應(yīng)完后，將反應(yīng)液用水洗，然后用碳酸氫鈉洗，再用水洗，最后將反應(yīng)液減壓濃縮至干，粗酯在醋酸乙酯中重結(jié)晶得(1)，收率89%，成本181.8元/kg。
上述方法的缺點是(1)反應(yīng)時間長;(2)操作復(fù)雜，反應(yīng)設(shè)備多;(3)成本高;(4)溶媒量大及氯仿毒性大造成三廢處理困難，因而不適于工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是縮短反應(yīng)時間，提高產(chǎn)品收率，降低溶媒量及減少毒性，找出一條適于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。
本發(fā)明的技術(shù)措施是采用甲硝噠唑為起始原料，用1，含N的六節(jié)環(huán)化合物，2，含N的六節(jié)環(huán)化合物與低碳原子烷基苯的混合物，3，含N的六節(jié)環(huán)化合物與低碳原子酮基化合物的混合物中的任何一種溶媒作反應(yīng)溶媒，含N的六節(jié)環(huán)化合物是吡啶，含N的六節(jié)環(huán)化合物與低碳原子烷基苯的混合物最好是吡啶與甲苯的混合物，含N的六節(jié)環(huán)化合物與低碳原子酮基化合物的混合物最好是吡啶與丙酮的混合物。甲硝噠唑在10℃-50℃，最好在20-45℃時，攪拌下在溶媒中全部溶解，然后冷卻在10-25℃，直接滴加苯甲酰氯，進行酯化反應(yīng)4小時，而合成苯酰甲硝唑(Ⅰ)。反應(yīng)液加碳脫色后倒入冷卻的無鹽水中，析出白色結(jié)晶，然后過濾，烘箱干燥，干燥溫度在50-75℃，反應(yīng)方程如下
結(jié)果證明本發(fā)明確實具有如下優(yōu)點(1)酯化反應(yīng)時間由原來16小時縮短到4小時;(2)反應(yīng)溫度為室溫，便于控制;(3)反應(yīng)溶媒可以是吡啶、吡啶-甲苯或吡啶-丙酮三種溶媒中的任何一種，降低了毒性;(4)反應(yīng)時將原料甲硝噠唑于45℃以下攪拌，使其在反應(yīng)溶媒中溶解而后直接滴加，苯甲酰氯割除氯仿，減少了反應(yīng)設(shè)備，簡化了操作過程;(5)反應(yīng)液加炭脫色后倒入冷卻的無鹽水中，析出白色結(jié)晶，然后過濾，烘箱干燥，去掉了減壓蒸餾及在醋酸乙酯中結(jié)晶，簡便了操作;(6)減少了溶媒用量，從而降低了成本，由181.8元/kg降低到103元/kg;(7)反應(yīng)收率由89%提高到95%左右，完全實現(xiàn)了本發(fā)明預(yù)期的目的。
實施例一、將17g甲硝噠唑和160ml吡啶液加入250ml四頸瓶中，加熱溫度不超過45℃，至甲硝噠唑全溶透明，再冷卻到10℃，攪拌滴加14ml苯甲酰氯，在室溫下反應(yīng)4小時，然后加活性炭脫色，過濾，倒入已冷卻5℃左右的無鹽水中，析出結(jié)晶，攪拌20分鐘，過濾干燥，干燥溫度不超過75℃，得成品25.9g，收率95.9%，m.p99.2-100℃。
二、采用吡啶-甲苯二元體系的甲苯的反應(yīng)溶媒，吡啶∶甲苯的體積比為1∶3至1∶2。
1、將17g甲硝噠唑，60ml甲苯，20ml吡啶加入250ml四頸瓶中，加熱溫度不超過45℃，至甲硝噠唑全溶透明，再冷卻到10℃，攪拌滴加12.5ml苯甲酰氯，在室溫下反應(yīng)4小時，然后加活性炭脫色，過濾，倒入已冷卻5℃左右的無鹽水中，析出結(jié)晶，攪拌20分鐘，過濾干燥，溫度50-75℃，收率76.6%m.p101-102℃。
2、將34g甲硝噠唑，240ml甲苯，120ml吡啶加入500ml四頸瓶中，加熱溫度不超過45℃，至甲硝噠唑全溶透明，再冷卻到10℃，攪拌滴加12.5ml苯甲酰氯，在室溫下反應(yīng)4小時，然后加活性炭脫色，過濾，倒入已冷卻5℃左右的無鹽水中，析出結(jié)晶，攪拌20分鐘，過濾干燥，溫度不超過75℃，收率84%m.p101-102℃。
三、采用吡啶-丙酮二元體系的反應(yīng)溶媒，吡啶∶丙酮的體積比為1∶1至2∶1。
1、將17g甲硝噠唑，60ml丙酮，60ml吡啶加入250ml四頸瓶中，加熱溫度不超過45℃，至甲硝噠唑全溶透明，再冷卻到10℃，攪拌滴加12.5ml苯甲酰氯，在室溫下反應(yīng)4小時，然后加活性碳脫色，過濾，倒入已冷卻5℃左右的無鹽水中，析出結(jié)晶，攪拌20分鐘，過濾干燥，溫度不超過75℃，收率77%，m.p98-101℃2、將17g甲硝噠唑，60ml丙酮，120ml吡啶加入250ml四頸瓶中，加熱溫度不超過45℃，至甲硝噠唑全溶透明，再冷卻到10℃，攪拌滴加12.5ml苯甲酰氯，在室溫下反應(yīng)4小時，然后加活性碳脫色，過濾，倒入已冷卻5℃左右的無鹽水中，析出結(jié)晶，攪拌20分鐘，過濾干燥，溫度不超過75℃，收率68.5%，m.p99-101℃。
權(quán)利要求
1.一種以甲硝噠唑為起原料合成苯酰甲硝唑的方法，其特征在于，反應(yīng)時所用溶媒是以下三種①含N的六節(jié)環(huán)化合物；②含N的六節(jié)環(huán)化合物與低碳原子烷基苯的混合物；③含N的六節(jié)環(huán)化合物與低碳原子酮基化合物的混合物中的任何一種。甲硝噠唑在10℃-50℃的無水條件下，與苯甲酰氯發(fā)生酯化反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)活性碳脫色后，在冷卻的無鹽水中攪拌析出結(jié)晶，過濾后干燥，干燥溫度在50～75℃。
2.按照權(quán)利要求1所述的合成苯酰甲硝唑的方法，其特征在于，含N的六節(jié)環(huán)化合物是吡啶，含N的六節(jié)環(huán)化合物與低碳原子烷基苯的混合物是吡啶與甲苯的混合物，含N的六節(jié)環(huán)化合物與低碳原子酮基化合物的混合物是吡啶與丙酮的混合物。
3.按照權(quán)利要求1所述的合成苯酰甲硝唑的方法，其特征在于上述的起始原料甲硝噠唑在20～45℃，攪拌使其在反應(yīng)溶媒中全溶，然后冷卻至10～25℃直接滴加苯甲酰氯，進行酯化反應(yīng)，最佳反應(yīng)時間為4小時。
4.按照權(quán)利要求1和2所述的合成苯酰甲硝唑的方法，其特征在于上述的反應(yīng)溶媒吡啶與甲苯的體積比為1∶3至1∶2;吡啶與丙酮的體積比為1∶1至1∶2。
全文摘要
苯酰甲硝唑的合成，它屬于羥基與酰氯酯化反應(yīng)的有機合成領(lǐng)域。本發(fā)明采用甲硝噠唑為起始原料，以吡啶或二元體系的吡啶—甲苯，吡啶—丙酮三種中的任何一種溶媒作反應(yīng)溶媒，與苯甲酰氯酯化反應(yīng)生成(1)。從而使收率由89％提高至95％，去掉氯仿和醋酸乙酯減少毒性，成本由181.8元/kg降至103元/kg，反應(yīng)時間由16小時縮至4小時，后處理工藝及操作過程簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D233/92GK1033180SQ8810465
公開日1989年5月31日 申請日期1988年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月5日
發(fā)明者趙菊珍 申請人:天津市河北制藥廠