專利名稱：環(huán)氨基酸衍生物、它們的鹽、含有它的藥物組成及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)
的新穎的4-氧代-4-(取代苯基)丁烯酸酰胺，其中R表示氫或鹵素或一種C1-4烷基或C1-4烷氧基基團(tuán)或在?；糠趾?至4個(gè)碳原子的一種酰胺基團(tuán);
X表示通式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)
的基團(tuán)之一，其中R1表示氫或E和/或Z構(gòu)型的一種直鏈或帶支鏈的C1-4烷基基團(tuán)，它們的鹽以及這些化合物的藥物組成。
通式(Ⅰ)的化合物含有一個(gè)雙鍵，因此它們可以以E或Z幾何異構(gòu)體的形式存在。
當(dāng)一個(gè)手性中心在通式(Ⅰ)的化合物的氨基酸部分存在時(shí)，通式(Ⅰ)可代表任何對(duì)映體或以任何比例含有這些對(duì)映體的一種混合物。
通式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫，可轉(zhuǎn)化為它們?cè)谒幬飳W(xué)上可接受的鹽。
通式(Ⅰ)的化合物顯示細(xì)胞保護(hù)和胃酸分泌抑制效應(yīng)。
幾個(gè)活性類型和化學(xué)結(jié)構(gòu)近似的化合物，已在英國(guó)專利說(shuō)明書(shū)2，096，999號(hào)中描述。
在該專利說(shuō)明書(shū)中所述的最有效的化合物之一認(rèn)為是4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁烯酸，通過(guò)用二羥乙酸及3，4，5-三甲氧基乙酰苯經(jīng)醛醇縮合所得到的產(chǎn)物再經(jīng)脫水來(lái)制備。醛醇反應(yīng)的產(chǎn)率等于28%，脫水的產(chǎn)率為71%，這樣意味著總的產(chǎn)率僅為20%。
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)新穎的、藥物學(xué)上有用的化合物，它可從簡(jiǎn)單的、用可買得到的起始物質(zhì)且以高產(chǎn)率制備。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備通式(Ⅰ)的新化合物的方法，其中R表示氫或鹵素或一種C1-4烷基基團(tuán)或C1-4烷氧基基團(tuán)或在?；糠趾?至4個(gè)碳原子的一種酰胺基團(tuán);
X表示通式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)中
的基團(tuán)之一，其中R1表示氫或E和/或Z構(gòu)型的一種直鏈或帶支鏈的C1-4烷基基團(tuán)以及其鹽，它包括通式(Ⅱ);
的一種化合物，其中X如上定義且R1在通式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中表示一種直鏈或帶支鏈C1-4烷基基團(tuán)，與通式(Ⅲ)
的一種取代丁烯酸，其中R如上定義，或與其一種羧酸基團(tuán)-活化的衍生物反應(yīng)，且若需要，用本來(lái)已知的一種方法除去任何隨選的保護(hù)基團(tuán)和/或，若需要用本來(lái)已知的一種方法改變所得的通式(Ⅰ)的化合物的雙鍵所決定的構(gòu)型。
當(dāng)R1為氫時(shí)，通式(Ⅰ)的化合物可用藥物學(xué)上可接受的有機(jī)的或無(wú)機(jī)的堿轉(zhuǎn)化為它們的鹽。
起始物料可在商業(yè)上購(gòu)取或可通過(guò)在文獻(xiàn)中所描述的方法制備。因此，4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸的制備如有機(jī)合成集第3卷109頁(yè)(1955年)(Org.Synth.Coll.Vol.3109(1955))中所述;4-(4-甲基苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯酸根據(jù)皮切曼(Pechman)[貝瑞切特(Berichte)第15卷，888頁(yè)(1982年)]制備，而4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯酸則根據(jù)派珀(Papa)等[美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，第70期，3356頁(yè)1948年)(J.am.Chem.Soc.70，33561948)]合成。
1，2，3，4-四氫-β-咔啉-1-羧酸的酯可如化學(xué)文摘，第92期(卷)72769(Chem.abstr.92，72769)中所述合成。
已發(fā)現(xiàn)在我們的研究工作中，起始物質(zhì)的反應(yīng)可以以45至70%的產(chǎn)率進(jìn)行。
在本發(fā)明的方法中，通式(Ⅲ)的一種取代丁烯酸或其一種羧酸基團(tuán)-活化的衍生物，它可基于雙鍵的幾何形狀具有E或Z構(gòu)型，在一種惰性有機(jī)溶劑中，與通式(Ⅱ)的一種氨基酸衍生物反應(yīng)。通式(Ⅲ)的化合物的活性衍生物為它們的酯，酰鹵化物或酸酐或用一種活性試劑所形成的一種衍生物。碳化二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺最好可用作活性試劑。當(dāng)采用二環(huán)己基碳二亞胺時(shí)，反應(yīng)最好在無(wú)水二氯甲烷作為惰性有機(jī)溶劑中，在0℃和20℃的一個(gè)溫度下進(jìn)行。二苯基氧膦基氯，在-10℃下也可用作為活化劑，最好在乙酸乙酯中作為惰性有機(jī)溶劑，如文獻(xiàn)(赫本-威爾(Houben-weyl)“有機(jī)化學(xué)方法(MehtodenderorganischenChemie)”，第E5卷，949頁(yè)(vol.E5P949)，G.西蒙弗萊格(ThiemeVerlag)，斯達(dá)特加特(Stuttgart)，1985)中所述，通過(guò)添加化學(xué)計(jì)算量的一種堿，最好為三乙胺或N-甲基嗎啉至反應(yīng)混合物中以結(jié)合所生成的氯化氫。
若有需要，具有E或Z構(gòu)型的通式(Ⅰ)的化合物的異構(gòu)體可以互相轉(zhuǎn)化，例如，具有E構(gòu)型的產(chǎn)物在惰性溶劑中，通過(guò)運(yùn)用紫外光作用轉(zhuǎn)化為具有Z構(gòu)型的產(chǎn)物。
含有氫作為R1的通式(Ⅰ)的化合物用這樣一種方法制備，即任何基團(tuán)，它連接在羧酸基團(tuán)中且不同于氫(合適地為叔丁基基團(tuán))，用本來(lái)已知的方法，例如，通過(guò)可運(yùn)用三氯乙酸除去。
在我們的藥理學(xué)研究工作中，已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小劑量(口服ED50值為2至10毫克/千克)時(shí)，通式(Ⅰ)的化合物顯示細(xì)胞保護(hù)效應(yīng);而通過(guò)施用較大劑量(ED50值為15至40毫克/千克)時(shí)，也可誘導(dǎo)一種胃酸分泌的抑制作用。
通式(Ⅰ)的化合物的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)可用如下的A.羅伯特(Robert)的方法[胃腸病學(xué)第77卷，761頁(yè)(1979年)(Gastroenterlogy7776(1979)]來(lái)表示。將饑餓的鼠用含有濃鹽酸的無(wú)水乙醇給藥，它在短時(shí)期內(nèi)在胃的小腺部分誘導(dǎo)縱向流血。該有害的作用可通過(guò)細(xì)胞保護(hù)物質(zhì)制止。
胃酸分泌-抑制效應(yīng)通過(guò)運(yùn)用謝埃等的幽門結(jié)扎方法[胃腸病學(xué)第5卷，43頁(yè)(Gastroenterology5，43(1945)]來(lái)研究。將預(yù)先挨餓20小時(shí)的雌性威斯塔大鼠在施用幽門結(jié)扎術(shù)之前30分鐘時(shí)口服測(cè)試物質(zhì)體積為0.5毫升/100毫克體重。該操作4小時(shí)之后，殺死動(dòng)物，并通過(guò)(取胃酸)用酚酞作為指示劑的0.1克當(dāng)量/升氫氧化鈉溶液的滴定值來(lái)測(cè)定它們的胃酸含量。并通過(guò)用一種瑞德?tīng)柣?Radelkis)OP-211/1型設(shè)備來(lái)測(cè)定胃含物的pH值。
通過(guò)用最活潑的物質(zhì)中的一個(gè)，稱為N-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯?；鵠-4(R)-噻唑烷羧酸甲酯(參見(jiàn)實(shí)施例3)所得到的結(jié)果在表1中描述。通過(guò)Student的“t”測(cè)定進(jìn)行測(cè)定。數(shù)值符合于P＜0.05值被認(rèn)為是有效的。平均值和±S.E.值也在表1中給出。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的ED50值證明為2至40毫克/千克;同時(shí)，由于它們?cè)诳诜┝?000毫克/千克下不引起任何有毒癥狀，它們的毒性值非常良好。
表1N-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯?；鵠-4(R)-噻唑烷羧酸甲酯口服ED50值為67.76毫克/千克n分泌的胃酸抑制酸酸度/uEq/100克體積毫升/100克分泌率%10毫克/千克5541.4±98.75.0±0.6ψ對(duì)照4531.6±50.15.1±0.425毫克/千克5331.0±73.45.4±0.926.6對(duì)照5451.0±108.74.3±0.850毫克/千克 19 280.7±29.3X5.7±0.3X43.1對(duì)照14493.2±44.84.3±0.3100毫克/千克 5 222.3±91.9X6.3±0.7 58.2對(duì)照4531.6±50.15.1±0.4XP＜0.05通過(guò)下列非限制性實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。
實(shí)施例1N-[4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯?；鵠-4(R)-噻唑烷羧酸甲酯的制備在將1.83克(10.0摩爾)4(R)-噻唑烷羧酸甲酯鹽酸鹽加至一種在30毫升無(wú)水二氯甲烷中含有1.85克(10.5毫摩爾)4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸的溶液中后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1.01克(10.0摩爾)N-甲基嗎啉，且然后以少量滴加方式加入在10毫升二氯甲烷中的2.06克(10.0毫摩爾)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺的溶液。在0℃下攪拌該混合物2小時(shí)后，過(guò)濾沉淀的N，N-環(huán)己基脲，濾液用各15毫升1克當(dāng)量/升鹽酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用各15毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃取二次，最后用15毫升飽和氯化鈉溶液萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。將殘余物從乙醚中重結(jié)晶后，得到2.34克(77%)產(chǎn)率的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)110-112℃，[α]25D-130.2°(c＝1，二氯甲烷)。
分析計(jì)算值C59.00%;N4.95%;N4.58%.
實(shí)驗(yàn)值C59.52%;N5.33%;N4.49%.
實(shí)施例2N-[4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酰基]-(S)-脯氨酸(prolinate)甲酯的制備將一種在40毫升無(wú)水二氯甲烷中含有3.52克(20毫摩爾)4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸和3.14克(18.0毫摩爾)(S)-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的溶液冷卻至0℃，然后加入溶于10毫升無(wú)水二氯甲烷中的1.92克(18.0毫摩爾)N-甲基嗎啉和接著加入3.92克(18.0毫摩爾)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。在0℃下攪拌該混合物2小時(shí)，然后過(guò)濾沉淀的二環(huán)己基脲，濾液各用15毫升1克當(dāng)量/升鹽酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，用各15毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃取二次，且最后用15毫升飽和氯化鈉溶液萃取。(有機(jī)相)用無(wú)水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)溶液之后，將殘余物從乙醚和石油醚的混合物中重結(jié)晶而給出2.80克(52%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)62-64℃，[α]25D-93.0°(c＝1，二氯甲烷)。
分析計(jì)算值C66.88%;N5.96%;N4.87%.
實(shí)驗(yàn)值C67.11%;N6.29%;N5.00%.
實(shí)施例3N-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯酰基]-4(R)-噻唑烷羧酸甲酯的制備將一種在40毫升無(wú)水二氯甲烷中含有2.16克(10.5毫摩爾)4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯酸和1.83克(10.0毫摩爾)4(R)-噻唑烷羧酸甲酯鹽酸鹽的溶液冷卻至0℃，然后加入溶于10毫升無(wú)水二氯甲烷的1.01克(10.0毫摩爾)N-甲基嗎啉接著加入2.06克(10.0毫摩爾)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。在0℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)之后，通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的二環(huán)己基脲，且濾液用各10毫升1克當(dāng)量/升鹽酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，用各15毫升碳酸氫鈉溶液萃取二次，且最后用15毫升飽和氯化鈉溶液萃取。(有機(jī)相)用無(wú)水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)之后，將殘余物從乙酸乙酯和乙醚的一種混合物中重結(jié)晶而給出1.61克(45%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)83-85℃，[α]25D-119.4°(c＝1，二氯甲烷)分析計(jì)算值C57.30%，H5.10%，N4.17%.
實(shí)驗(yàn)值C56.91%;H5.15%;N4.32%.
實(shí)施例4N-[4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯?；鵠-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-1(R，S)-羧酸乙酯的制備將一種在40毫升無(wú)水二氯甲烷中的2.88克(16.3毫摩爾)4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸和4.0克(16.3毫摩爾)1，2，3，4-四氫-β-咔啉-1(R，S)-羧酸乙酯的溶液冷卻至0℃，且加入溶于15毫升無(wú)水二氯甲烷中的3.37克(16.3毫摩爾)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。在0℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)之后，通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的二環(huán)己基脲。濾液用各20毫升1克當(dāng)量/升鹽酸萃取二次，然后用20毫升水萃取，用各20毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃取二次，且最后用20毫升飽和氯化鈉溶液萃取(有機(jī)相)用無(wú)水硫酸鎂干燥和蒸發(fā)之后，殘余物通過(guò)用乙醚結(jié)晶而給出3.95克(61%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)183-186℃。
分析計(jì)算值C71.63%;H5.51%;N6.95%.
實(shí)驗(yàn)值C71.20%;H5.61%;N6.86%.
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)
的4-氧代-4-(取代苯基)丁烯酸酰胺，其中R表示氫或鹵素或一種C1-4烷基或C1-4烷氧基基團(tuán)或在?；糠趾?至4個(gè)碳原子的一種酰胺基團(tuán)；X表示通式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)
的基團(tuán)之一，其中R′表示氫或E和/或Z構(gòu)型的一種直鏈或帶支鏈的C1-4烷基基團(tuán)及它們的鹽。
2.一種藥物組成，它包括作為活性組分的通式(Ⅰ)
的一種4-氧代-4-(取代苯基)丁烯酸酰胺，其中R表示氫或鹵素或一種C1-4烷基或C1-4烷氧基基團(tuán)或在?；糠趾?至4個(gè)碳原子的一種酰胺基團(tuán);X表示通式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)
的基團(tuán)之一，其中R表示氫或E和/或Z構(gòu)型的一種直鏈或帶支鏈的C1-4烷基基團(tuán)或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽，與通常用于藥物工業(yè)的載體和/或添加劑混合。
3.一種制備通式(Ⅰ)
的4-氧代-4-(取代苯基)丁烯酸酰胺的方法，其中R表示氫或鹵素或一種C1-4烷基或C1-4烷氧基基團(tuán)或在?；糠趾?至4個(gè)碳原子的一種酰胺基團(tuán);X表示通式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)
的基團(tuán)之一，其中R1表示氫或E和/或Z構(gòu)型的一種直鏈或帶支鏈的C1-4烷基基團(tuán)及它們的鹽，它包括通式(Ⅱ)的一種化合物，其中X如上定義，且在通式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的R表示一種直鏈或帶支鏈的C1-4烷基基團(tuán)，與通式(Ⅲ)
的一種取代丁烯酸，其中R如上定義，或與其一種羧酸基團(tuán)-活化的衍生物反應(yīng)且，若需要，用本來(lái)已知的一種方法除去任何隨選存在的保護(hù)基團(tuán)和/或，若需要，用本來(lái)已知的一種方法改變所得到的通式(Ⅰ)的化合物的由雙鍵所決定的構(gòu)型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種方法，它包括運(yùn)用結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的一種取代丁烯酸，其中R如權(quán)利要求3定義，以由一種碳化二亞胺活化，最好是二環(huán)己基碳二亞胺活化的形式存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種方法，它包括運(yùn)用結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的一種取代丁烯酸，其中R如上定義，以其酯、酰鹵化物或酸酐作為用本來(lái)已知的方法形成的活化的衍生物的形式存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中的任何一個(gè)所述的一種方法，它包括通過(guò)采用紫外光，改變由在通式(Ⅰ)中，如權(quán)利要求3定義中的由雙鍵決定的R和X的構(gòu)型。
7.一種制備一種藥物組成的方法，它包括混合作為活性組分的通式(Ⅰ)，其中R和X如權(quán)利要求3所述的一種4-氧代-4-(取代苯基)丁烯酸酰胺或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)運(yùn)用一種根據(jù)權(quán)利要求3至6中的任何一個(gè)的方法，用通常用于藥物工業(yè)的載體和/或添加劑，并將它們轉(zhuǎn)化為一種藥物組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)
文檔編號(hào)C07D207/16GK1030408SQ8810416
公開(kāi)日1989年1月18日 申請(qǐng)日期1988年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月3日
發(fā)明者多鮑伊·拉斯洛, 費(fèi)希爾·雅諾什, 艾塞爾·艾萊梅爾, 毛都茲·尤迪特, 斯波爾尼·拉斯洛, 夏吉·卡塔琳 申請(qǐng)人:李赫特·戈登化工廠