一組叔胺類擬肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及通式I所示叔胺類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，所述叔胺類衍生物具有較強(qiáng)抑制HIV-1蛋白酶的活性，有望研發(fā)成為抗艾滋病的有效藥物。
【專利說(shuō)明】一組叔胺類擬肽衍生物及其在抑制HIV-1蛋白酶中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體來(lái)講，涉及一組叔胺類衍生物的制備和在抑制Hiv-I 蛋白酶中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】：
[0002] 艾滋病是人類因感染免疫缺陷病毒（HIV)而導(dǎo)致免疫缺陷，并引發(fā)一系列機(jī)會(huì)性 感染及腫瘤的綜合癥。我國(guó)整體上屬于HIV-I低流行國(guó)家，但局部地區(qū)呈高發(fā)流行。目前， 由于病毒耐藥及生物利用度低等原因，有很大一部分艾滋病患者不能得到有效治療，出現(xiàn) 嚴(yán)重的并發(fā)癥或死亡。
[0003] HIV-I蛋白酶抑制劑通過(guò)阻止蛋白酶對(duì)病毒gag或者gag-pol基因的剪切，使被感 染的細(xì)胞只能產(chǎn)生不成熟、不具有感染性的病毒。
[0004] 自沙奎那韋上市以來(lái)，已有10個(gè)HIV-I蛋白酶抑制劑被應(yīng)用于臨床。按照其抗 病毒效果可以分為兩代：第一代HIV-I蛋白酶抑制劑雖然在治療艾滋病中取得了一定的 效果，但由于病毒的耐藥性和藥物本身生物利用度低等缺陷，已經(jīng)逐漸退出市場(chǎng)；第二代 HIV-I蛋白酶抑制對(duì)臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的絕大部分耐藥性突變毒株有很好的抑制活性，其抗 耐藥性和生物利用度較第一代抑制劑有明顯的改善。但隨著第二代HIV-I蛋白酶抑制劑在 臨床上的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)新一代抗HIV藥物也出現(xiàn)了較多缺陷和不足，可概括為以下幾點(diǎn)： 1)耐藥性，由于HIV病毒的高復(fù)制速率和缺少糾錯(cuò)系統(tǒng)的特點(diǎn)，第二代HIV-I蛋白酶抑制劑 已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性。2)代謝疾病：①脂肪代謝異常，通常表現(xiàn)為血脂異常和形態(tài)異常，如：高 甘油三酯血癥、脂營(yíng)養(yǎng)不良和乳房局部脂肪沉積等；②糖代謝異常，表現(xiàn)為高血糖、胰島素 抵抗和葡萄糖耐量異常等。此外，研宄發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物與HIV-I蛋白酶抑制劑同時(shí)服用， 可能會(huì)使他汀類藥物的血藥濃度增高，增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng) 險(xiǎn)。3)生物利用度低，上市的HIV-I蛋白酶抑制劑大部分是擬肽類結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)易被代謝失 活。目前，我國(guó)國(guó)內(nèi)還沒有自主研發(fā)上市的HIV-I蛋白酶抑制劑。因此，研宄開發(fā)具有自主 知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型蛋白酶抑制劑是治療艾滋病患者的強(qiáng)烈需求。
[0005] 目前臨床使用的HIV-I蛋白酶抑制劑大多以羥乙基氨基磺酰胺為基本骨架，以此 骨架為基礎(chǔ)進(jìn)行的研宄也有很多，例如W094/05639，W0/9404492，W09506030和W09628464。 雖然本發(fā)明所涉及的一些化合物類似于上述專利的通用描述，但是后者并沒有特別的公開 申明和保護(hù)要求。
[0006] 本發(fā)明在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列新的叔胺類衍生物，經(jīng)初步藥 理活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，該類化合物具有抑制Hiv-I蛋白酶的作用。迄今為止，尚未見有所述衍生 物及其在抑制HIV-I蛋白酶活性和治療艾滋病中應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0007] 本發(fā)明提供了通式（I)所示叔胺類化合物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 的混合物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前體物，
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一組叔胺類衍生物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及藥學(xué)上可接 受的鹽或前體物，其結(jié)構(gòu)如通式（I)所示：
式中： 札選自：H、Ci_4烷基、C3_6環(huán)烷基、6-10元芳基、6-10元芳基Ci_4烷基、5-10元雜芳基、 5-10元雜芳基Ci_4烷基、5-10元飽和或部分飽和雜環(huán)基、5-10元飽和或部分飽和雜環(huán)基 Cr4烷基，所述雜芳基和雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自0、N和S的雜原子，且Ri任選1-3個(gè)Rn取 代； L為1-3個(gè)相同或不同的選自氫、鹵素、羥基、氨基、三氟甲氧基、巰基、(V4烷基、(V4烷 硫基、Ci_4燒氧基甲基的取代基。 R2選自：H、-COCH2NR21R22、-ch2conr21r22、-coor21、-conhr21、-conr21r22、-ch2ch2or21、-S(0) 2^21? R21、R22相同或不同，獨(dú)立選自H、CH烷基，或R21和R22成3-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-3 個(gè)選自〇、N和S的雜原子； R3為：-H、-NR31R32、-0R31、-CH20R31、-〇CF3; R4為：_H、-NR31R32、-0R31、-CH20R31、-〇CF3，或與R3形成-OCH20-或-CH2CH2〇-環(huán)狀結(jié)構(gòu)； 馬^心相同或不同^蟲立選自：^^烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及藥 學(xué)上可接受的鹽或前體物， 其中：
&i為1 -3個(gè)相同或不同的選自氫、羥基、巰基、氨基、三氟甲氧基、Ch烷基、Ch烷硫基、 (V4烷氧基甲基的取代基。 R2選自：H、-coch2nr21r22、-ch2conr21r22、-coor21、-conhr21、-conr21r22、-ch2ch2or21、-S(0) 2^21? R21、R22相同或不同，獨(dú)立選自H、CH烷基，或R21和R22成3-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-3 個(gè)選自〇、N和S的雜原子； R3為：-H、-NR31R32、-0R31、-CH20R31、-〇CF3; R4為：_H、-NR31R32、-0R31、-CH20R31、-〇CF3，或與R3形成-OCH20-或-CH2CH2〇-環(huán)狀結(jié)構(gòu)； 馬^心相同或不同^蟲立選自：^^烷基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以 及藥學(xué)上可接受的鹽或前體物， 其中： 札選自：
R2選自：H、-coch2nr21r22、-ch2conr21r22、-ch2ch2or21、-S(0) 2r21; R21、R22相同或不同，獨(dú)立選自H、Ch烷基，或R21和R22成3-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-3 個(gè)選自〇、N和S的雜原子； R3為：-H、-NR31R32、-0R31、-CH20R31、-〇CF3; R4為：_H、-NR31R32、-0R31、-CH20R31、-〇CF3，或與R3形成-OCH20-或-CH2CH2〇-環(huán)狀結(jié)構(gòu)； 馬^心相同或不同^蟲立選自：^^烷基。
4. 如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物及其異構(gòu)體、體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以 及藥學(xué)上可接受的鹽或前體物， 其中：
馬為：_H、或與R4形成-0CH20-或-CH2CH2〇-環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
5. 如權(quán)利要求1、2、3或4所述通式I的化合物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 的混合物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前體物，它們包括： 2- ((2, 6-二甲基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異 丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((2, 6-二甲基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異 丁基-4-硝基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2- ((2, 6-二甲基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異 丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((2, 6-二甲基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異 丁基-4-氨基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2- ((2, 6-二甲基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((2, 6-二甲基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((2, 6-二甲基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((2, 6-二甲基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_((3_羥基-2-甲基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_((3_羥基-2-甲基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2-((3_羥基-2-甲基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_((3_羥基-2-甲基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((3-羥基-2-甲基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((3-羥基-2-甲基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((3-羥基-2-甲基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- ((3-羥基-2-甲基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ ((4-甲氧基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ ((4-甲氧基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基_4_硝基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ ((4-甲氧基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ ((4-甲氧基苯基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基_4_胺基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_((4_甲氧基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_((4_甲氧基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_((4_甲氧基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_((4_甲氧基苯基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1_苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4-(N-異丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4- (N-異丁基-3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4- (N-異丁基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）甲磺酰基氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-甲 氧基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）甲磺酰基氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-硝 基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-羥 甲基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-胺 基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）甲磺酰基氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-三 氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）甲磺酰基氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基_4_硝基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基_4_胺基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2- (((S)-四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2-(((3)-四氫呋喃-3-基）氨基）4-((25,31〇-3-羥基-4-(^異丁基-4-甲氧基苯 基橫酰胺基）_1_苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基 磺酰胺基）_1_苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-羥甲基苯 基橫酰胺基）_1_苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基 磺酰胺基）_1_苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-三氟甲氧 基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-3, 4-二甲氧 基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((S)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-3, 4-亞甲二 氧基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((S)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-嗎啉-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4-(N-異丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4- (N-異丁基-3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_ 四氫呋喃-3-基）（2-N，N-二甲基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3_ - 基-4- (N-異丁基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R) _四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-甲 氧基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-硝 基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-羥 甲基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-胺 基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R) _四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-三 氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）甲磺酰基氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）甲磺?；被?N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R) _四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2- (((R)-四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基_4_硝基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((R) _四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R) _四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基_4_胺基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((R) _四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R) _四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R) _四氫呋喃-3-基）（2-甲氧基乙基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁 基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2-((〇〇-四氫呋喃-3-基）氨基）4-((25,31〇-3-羥基-4-(^異丁基-4-甲氧基苯 基橫酰胺基）_1_苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基 磺酰胺基）_1_苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-羥甲基苯 基橫酰胺基）_1_苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基 磺酰胺基）_1_苯基丁燒_2_基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-4-三氟甲氧 基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-3, 4-二甲氧 基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_ (((R)-四氫呋喃-3-基）氨基）-N- ((2S，3R) -3-羥基-4- (N-異丁基-3, 4-亞甲二 氧基苯基橫酰胺基）-1-苯基丁燒-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-硝基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-羥甲基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-4-胺基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-4-三氟甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4- (N-異丁基-3, 4-二甲氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺； 2_(((R)_四氫呋喃-3-基）（2-氨基-2-氧代乙基）氨基）-N-((2S，3R)-3-羥 基-4-(N-異丁基-3, 4-亞甲二氧基苯基磺酰胺基）-1-苯基丁烷-2-基）-乙酰胺。
6. 權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物及其異構(gòu)體、體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以 及藥學(xué)上可接受的鹽或前體物在制備抗HIV-1病毒藥物中的應(yīng)用。
7. 以所述叔胺類化合物及其異構(gòu)體、體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及藥學(xué)上可接 受的鹽或前體物為有效成份與藥學(xué)上可接收的一種或多種載體組成的藥物組合物。
8. 權(quán)利要求7所述組合物在制備抗HIV-1病毒藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D295/185GK104478830SQ201410851392
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月31日
【發(fā)明者】白曉光, 楊志衡, 王玉成, 王菊仙, 周磊, 李子強(qiáng), 董彪, 岑山, 王靜 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所