一種合成帕瑞肽的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，公開了一種合成帕瑞肽的方法。所述方法將N端和C端有保護(hù)基的賴氨酸在有機(jī)堿作用下與樹脂偶聯(lián)，得到肽樹脂1；按照帕瑞肽線性C端到N端的氨基酸順序，從肽樹脂1出發(fā)，在縮合試劑和活化試劑作用下，將其余保護(hù)氨基酸進(jìn)行逐一延伸偶聯(lián)，每次延伸偶聯(lián)后均得到對應(yīng)肽樹脂，完成偶聯(lián)后去除保護(hù)基，在縮合試劑和活化試劑作用下進(jìn)行環(huán)化，最終獲得帕瑞肽樹脂，然后酸解獲得帕瑞肽粗品；帕瑞肽粗品純化得到帕瑞肽純品。本發(fā)明選擇合適的合成方案，選擇恰當(dāng)原料直接完成羥脯氨酸的偶聯(lián)環(huán)節(jié)，并優(yōu)化了整個合成工藝，調(diào)整酸解液、偶聯(lián)試劑以及樹脂的組合搭配，大幅提高了帕瑞肽粗品的純度，具有較高的總收率。
【專利說明】-種合成帕瑞化的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成帕瑞膚的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞膚（Pasireotide)為一種生長激素抑制劑類似物，可通過與其受體結(jié)合抑制 ACTH的釋放從而減少皮質(zhì)醇分泌。帕瑞膚為6環(huán)膚，結(jié)構(gòu)中有6個氨基酸殘基，氨基酸序列 如下：
[0003] 切clo [Tyr 炬zl) i-Phe2-Hyp (2-aminoeth}dca;rbo:xyl) 3-Phg4-D-T巧日-Lys6]
[0004] 帕瑞膚結(jié)構(gòu)式為：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成帕瑞肽的方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1、N端和C端有保護(hù)基的賴氨酸在有機(jī)堿作用下與樹脂進(jìn)行偶聯(lián)，得到肽樹脂1 ; 步驟2、按照帕瑞肽線性肽氨基酸序列C端到N端的順序，從肽樹脂1出發(fā)，在縮合試劑 和活化試劑作用下，將其余保護(hù)氨基酸進(jìn)行逐一延伸偶聯(lián)，每次延伸偶聯(lián)后均得到對應(yīng)的 肽樹脂，完成所有保護(hù)氨基酸的偶聯(lián)后去除保護(hù)基，繼續(xù)在縮合試劑和活化試劑作用下進(jìn) 行環(huán)化，最終獲得帕瑞肽樹脂，然后酸解獲得帕瑞肽粗品；其中，所述其余保護(hù)氨基酸包含 Fmoc-Hyp(Boc-(2-aminoethyl)carboxyl)； 步驟3、帕瑞肽粗品純化得到帕瑞肽純品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述酸解采用由體積百分比為80-95%的 TFA、體積百分比為1-10%的EDT、體積百分比為0-2%的Tis、余量為水組成的混合酸解液 酸解。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1所述N端保護(hù)基為Fomc保護(hù)基，C端 保護(hù)基為All保護(hù)基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述樹脂為2-CTC樹脂。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1所述N端和C端有保護(hù)基的賴氨酸和 樹脂的摩爾比為1-6:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，每次延伸偶聯(lián)時所述保護(hù)氨基酸和對應(yīng)肽 樹脂的摩爾比為1-6:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述縮合試劑為N，N-二異丙基碳二亞 胺、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/有機(jī)堿、 2-(7-氮雜-1H-苯并三氮唑-1-基）-1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯/有機(jī)堿、苯并三氮 唑-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸鹽/有機(jī)堿、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟 硼酸酯/有機(jī)堿中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為N，N-二異丙基乙胺、三乙 胺或N-甲基嗎啡啉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述活化試劑為1-羥基苯并三唑或N-羥 基-7-氮雜苯并三氮唑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述其余保護(hù)氨基酸為所述其余保護(hù)氨基 酸為：Fmoc-D-Trp (Boc)、Fmoc-Phg、Fmoc-Hyp (Boc-(2-aminoethyl) carboxyl)、Fmoc-Phe 和 Fmoc-Tyr(Bzl)。
【文檔編號】C07K7/64GK104447962SQ201410837093
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月29日
【發(fā)明者】郭德文, 曾德志, 董華建, 文永均 申請人:成都圣諾生物科技股份有限公司