一種制備阿扎那韋單體的新方法
【專利摘要】一種應(yīng)用于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】中的制備阿扎那韋單體的方法，在適當(dāng)?shù)臏囟?，以弱堿為縛酸劑和一定的有機溶劑條件下，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸首先與二氯亞砜反應(yīng)生成N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸酰氯，再與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2，5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷室溫進行成酰胺反應(yīng)得阿扎那韋單體。該發(fā)明具有以下優(yōu)勢(1)二氯亞砜價格便宜，有效地降低原料的成本，適合工業(yè)化；(2)產(chǎn)生的污染較少，因為后處理后均變成可溶性廢鹽水，環(huán)境相對友好；(3)操作簡單，產(chǎn)物收率高，且容易分離純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種制備阿扎那韋單體的新方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的涉及一種制備阿扎那韋單體的新方法。

【背景技術(shù)】
[0002]硫酸阿扎那韋(BMS-232632-05，商品名的英文名為Reyataz，中文名為銳艾妥)為白色或淺黃色結(jié)晶性粉末，最初由瑞士的諾華(Novartis)公司研制，后授權(quán)給德國百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb,簡稱BMS),并由其研發(fā)至上市。在2003年7月，在美國首次上市用于治療HIV-1感染，目前已經(jīng)在歐洲、日本、法國、英國、丹麥、荷蘭、西班牙、瑞典、葡萄牙、加拿大和德國上市。硫酸阿扎那韋膠囊是每日單劑量的第一個被批準的蛋白酶抑制劑。阿扎那韋化合物本身在2008年和2010年分別被美國和歐洲注冊。在2006年8月，F(xiàn)DA批準300mg膠囊用于治療HIV-1感染，隨后在2008年6月，歐盟批準阿扎那韋300mg膠囊與其他抗病毒藥物進行聯(lián)用。在2008年8月，美國批準阿扎那韋300mg膠囊與利托那韋10mg作為復(fù)方制劑用于治療HIV。在2003年8月，日本指定阿扎那韋為孤兒藥物，用于治療HIV感染。在2011年10月，BMS計劃將阿扎那韋與全球最大艾滋病藥物生產(chǎn)商之一的吉列德科學(xué)公司(Gilead Science)的抗艾新藥Cobicistat進行每日一次,每次一片的復(fù)方制劑研究。2012年3月，用于治療兒童HIV感染的阿扎那韋制劑開始進行研究。
[0003]瑞士諾華公司申請的專利US5849911(申請日1997年4月9日)實施例46最先公開了阿扎那韋及其制備方法，其中一種為包括如下步驟的阿扎那韋制備方法，化合物1-[4-(卩比唳-2-基)-苯基]-4 (S)-輕基-5 (S) -2, 5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己燒鹽酸鹽在縮合劑O-(I，2-二氫-2-氧-1-吡啶基)-N，N, N’，N’-四甲基鎗四氟硼酸(TPTU)作用下，與N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸縮合制得阿扎那韋單體。但是該方法中TPTU價格非常昂貴，很難獲得工業(yè)規(guī)模的供應(yīng)，且其分離提取步驟操作繁雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]W09740029同樣公開了該反應(yīng)，并公開縮合劑可以是碳二亞胺類，如EDC。碳二亞胺類是常用的活化劑，但對于本反應(yīng)來說其活化性能太高，會導(dǎo)致氨基酸產(chǎn)生外消旋作用。為避免外消旋作用，該專利中采用碳二亞胺類與苯三唑類化合物聯(lián)用，所用的苯三唑類化合物為Η0ΒΤ。但是HOBT屬于危險程度較高的危險化學(xué)品，危險代碼R5、RlI，非常易燃且加熱會引起爆炸，其運輸受嚴格管制，難以獲得，且該方法對環(huán)境的污染較大。其后有不同文獻如EP1930324、W02009002829、W02005108380等，使用其他碳二亞胺類化合物，如WSC、DCC、DIC等與HOBT聯(lián)用，同樣存在如上缺陷。
[0005]W02010146119公開了單用DIC或DCC作為縮合劑的工藝，而不須用Η0ΒΤ，該工藝相對以上工藝安全性有所提高，但是DIC和DCC依然屬于危險化學(xué)品，對眼睛和皮膚有刺激性，有嚴重損傷眼睛的危險，且DIC屬于極毒化學(xué)品。美國專利申請US7834043(受讓人:雅培公司，申請日:2004年12月9日)公布了價格昂貴DEPBT作為縮合劑合成阿扎那韋單體，但收率僅為55%，且其產(chǎn)品分離純化復(fù)雜，需要用層析柱分離，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。后續(xù)有專利CN102911113中改進了采用了的DEPBT作為縮合劑合成阿扎那韋單體的方法，雖在收率上和后處理上均得到大幅度地改善，但價格昂貴的DEPBT依然限制了該方法的廣泛應(yīng)用。
[0006]因此，有必要開發(fā)一種操作簡單，經(jīng)濟可行，污染較少，安全環(huán)保，收率高，適合工業(yè)化的阿扎那韋單體的制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供了一種阿扎那韋單體的制備方法，該方法經(jīng)濟可行、安全環(huán)保、收率聞、廣品易分尚。
[0008]本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的:一種制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于:在適當(dāng)?shù)臏囟?，以弱堿為縛酸劑和一定的有機溶劑條件下，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸首先與二氯亞砜反應(yīng)生成N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸酰氯，再與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4 (S)-羥基-5 (S) -2，5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷室溫進行成酰胺反應(yīng)得阿扎那韋單體。N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸首先與二氯亞砜反應(yīng)的摩爾比為1: 0.5?10，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸與1- [4-(吡啶-2-基)-苯基]-4 (S)-羥基-5 (S) -2，5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的摩爾比為1:1?6。
[0009]反應(yīng)溫度為-10?60°C，優(yōu)選42?55°C。
[0010]所述弱堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、N-甲嗎啉、二乙胺、吡啶中的一種或幾種，所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮的單一溶劑或混合溶劑，所述有機溶劑為選自二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮的混合溶劑，更佳地，為二氯甲烷單一溶劑或二氯甲烷和丙酮的混合溶劑。
[0011]1- [4-(吡啶-2-基)-苯基]-4⑶-羥基-5⑶-2，5_ 二氨基_6_苯基_2_氮雜己燒由1_[4-(卩比唳-2-基)-苯基]-4 (S)-輕基-5 (S)-2, 5-二 [(叔丁氧擬基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷經(jīng)脫保護基反應(yīng)制得，所述保護基為氨基上的叔丁氧羰基。所述1-[4-(吡P? ~2~基)-苯基]-4 (S)-輕基-5 (S) -2, 5- 二氨基-6-苯基_2_氮雜己燒的制備方法為:將1-[4-(批唳-2-基)-苯基]-4⑶-輕基-5⑶-2, 5- 二 [(叔丁氧擬基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷與有機溶劑混合，在酸存在下，升溫后保溫反應(yīng)，然后降溫，加入堿，靜置分層，有機層經(jīng)濃縮得到1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4 (S)-羥基-5 (S) -2，5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷固體。所述酸為硫酸、鹽酸、氯化氫、甲磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬嶂械囊环N；所述堿為無機堿或有機堿，無機堿為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種，有機堿為吡啶、N-甲基嗎啉、三乙胺、二乙胺中的一種。
[0012]N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸酰氯與1-[4_(吡啶-2-基)_苯基]_4(S)_羥基-5 (S) -2，5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷得到的反應(yīng)液，依次采用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10 %的氯化鈉和純化水洗滌，最后濃縮有機相，加入甲基叔丁基醚打漿過濾，干燥得阿扎那韋單體。
[0013]本發(fā)明采用二氯亞砜合成阿扎那韋單體的新方法，相對于現(xiàn)有技術(shù)中阿扎那韋的合成工藝，具有以下優(yōu)勢(I) 二氯亞砜價格便宜，有效地降低原料的成本，適合工業(yè)化；(2)產(chǎn)生的污染較少，因為后處理后均變成可溶性廢鹽水，環(huán)境相對友好；(3)操作簡單，產(chǎn)物收率高，且容易分離純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1為阿扎那韋結(jié)構(gòu)式
[0015]圖2為本發(fā)明反應(yīng)流程圖
[0016]圖3為由1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4⑶-羥基_5⑶_2，5_ 二 [(叔丁氧羰基)氛基]_6_苯基-2-氣雜己燒得到1-[4_ (批唳-2-基)-苯基]-4⑶-輕基-5⑶-2,5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己燒的反應(yīng)流程圖。

【具體實施方式】
[0017]為了進一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的阿扎那韋的制備方法進行詳細的說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進一步詳細說明本發(fā)明的特征，而不是對本發(fā)明范圍或本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限制。
[0018]實施例1:1-[4_(吡啶-2-基)_ 苯基]_4(S)_ 羥基-5(S)_2，5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的制備
[0019]向潔凈的反應(yīng)瓶中，加入27.45g(48.8mmol)的1_[4_(吡啶-2-基)-苯基]-4 (S)-輕基-5 (S) -2, 5_ 二 [(叔丁氧擬基)氛基]-6-苯基-2-氣雜己燒和45mL的二氯甲烷中，滴加22.7g鹽酸；滴畢，升溫到40?45°C保溫3h左右；TLC分析跟蹤，反應(yīng)完畢，降至室溫，加入24.4g三乙胺，在該溫度下攪拌2h，分層，有機層用無水硫酸鎂干燥2h，過濾，濾餅用少量溶劑淋洗，減壓濃縮至干，得到固體產(chǎn)品16.92g，收率96.1 %。
[0020]實施例2:阿扎那韋單體的制備
[0021]將N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100.0mmol)置于500mL的爺形瓶中，加入200mL 二氯甲烷攪拌使其溶解，再分別加入三乙胺70.5g和14.2g (112.0mmol) 二氯亞砜，升溫至42°C使溶媒二氯甲烷回流，保溫3h，反應(yīng)畢，降至室溫，過濾除掉三乙胺鹽酸鹽固體，濾液待用。
[0022]將實施例1中的固體產(chǎn)品32.58g(90.0mmol)溶解于50mL的二氯甲烷中，室溫下將上步驟中濾液緩慢滴入該體系中，攪拌過夜，反應(yīng)畢。將反應(yīng)液依次用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌300mLX2，減壓濃縮至二氯甲烷含量約小于20%，加入191.43mL甲基叔丁基醚，打漿，過濾，真空50°C干燥得阿扎那韋單體粗品54.3g，將該粗品用體積比為1:1的乙醇:水進行精制，得阿扎那韋單體47.lg，收率74.2%。
[0023]實施例3:1- [4-(吡啶-2-基)-苯基]-4⑶-羥基_5⑶_2，5_ 二氨基_6_苯基-2-氮雜己烷的制備
[0024]向潔凈的反應(yīng)瓶中，加入41.175g(73.2mmol)的1_[4_(吡啶_2_基)-苯基]-4 (S)-輕基-5 (S) _2, 5_ 二 [(叔丁氧擬基)氛基]-6-苯基-2-氣雜己燒和80mL的乙酸乙酯中，滴加36.3g鹽酸；滴畢，升溫到50°C保溫2.5h左右；TLC分析跟蹤，反應(yīng)完畢，降至室溫，加入35.1gN-甲基嗎啉，在該溫度下攪拌2h，分層，有機層用無水硫酸鈉干燥2h，過濾，濾餅用少量溶劑淋洗，減壓濃縮至干，得到固體產(chǎn)品25.17g，收率95.3%。
[0025]實施例4:阿扎那韋單體的制備
[0026]將N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸30.2g(160.0mmol)置于500mL的爺形瓶中，加入230mL氯仿攪拌使其溶解，再分別加入三乙胺112.8g和22.7g(179.2mmol) 二氯亞砜，升溫至45°C使溶媒氯仿回流，保溫2.5h，反應(yīng)畢，降至室溫，過濾除掉三乙胺鹽酸鹽固體，濾液待用。
[0027]將實施例3中的固體產(chǎn)品52.13g(144.0mmol)溶解于50mL的丙酮中，室溫下將上步驟中濾液緩慢滴入該體系中，攪拌過夜，反應(yīng)畢。將反應(yīng)液依次用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌350mLX2，減壓濃縮至干，再加入191.43mL甲基叔丁基醚，打漿，過濾，真空40°C干燥過夜得阿扎那韋單體粗品92.3g，將該粗品用體積比為I: I的乙醇:水進行精制，得阿扎那韋單體70.6g，收率69.5%。
[0028]應(yīng)當(dāng)理解的是，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，可以根據(jù)上述說明加以改進或變換，而所有這些改進和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于:在適當(dāng)?shù)臏囟龋匀鯄A為縛酸劑和一定的有機溶劑條件下，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸首先與二氯亞砜反應(yīng)生成N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸酰氯，再與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)_羥基-5(S)-2，5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷室溫進行成酰胺反應(yīng)得阿扎那韋單體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于:N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸與二氯亞砜反應(yīng)的摩爾比為1: 0.5?10，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4 (S)-羥基-5 (S) -2，5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的摩爾比為1:1?6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為-10 ?60°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于反應(yīng)溫度為42?55。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于:所述弱堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、N-甲嗎啉、二乙胺、吡啶中的一種或幾種；所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮的單一溶劑或混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于:所述有機溶劑為選自二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮的混合溶劑，更佳地，為二氯甲烷單一溶劑或二氯甲烷和丙酮的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于:1-[4-(批啶-2-基)-苯基]-4 (S)-羥基-5 (S) -2，5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷由1- [4-(吡P? ~2~基)-苯基]-4 (S)-輕基-5 (S) -2, 5- 二 [(叔丁氧擬基)氨基]-6-苯基_2_氮雜己烷經(jīng)脫保護基反應(yīng)制得，所述保護基為氨基上的叔丁氧羰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于，所述1-[4-(吡P? ~2~基)-苯基]-4 (S)-輕基-5 (S) -2, 5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己燒的制備方法為:將1-[4-(卩比唳-2-基)-苯基]-4 (S)-輕基-5 (S) -2, 5- 二 [(叔丁氧擬基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷與有機溶劑混合，在酸存在下，升溫后保溫反應(yīng)，然后降溫，加入堿，靜置分層，有機層經(jīng)濃縮得到1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4 (S)-羥基-5 (S) -2，5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷固體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于，所述酸為硫酸、鹽酸、氯化氫、甲磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬嶂械囊环N；所述堿為無機堿或有機堿，無機堿為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種，有機堿為吡啶、N-甲基嗎啉、三乙胺、二乙胺中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸酰氯與1- [4-(吡啶-2-基)-苯基]-4 (S)-羥基-5 (S) -2，5- 二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷得到的反應(yīng)液，依次采用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌，最后濃縮有機相，加入甲基叔丁基醚打漿過濾，干燥得阿扎那韋單體。
【文檔編號】C07D213/42GK104356054SQ201410537874
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】白躍飛, 皮昌橋, 韓曉丹, 劉丹, 孫董軍 申請人:東北制藥集團股份有限公司