一種區(qū)域選擇性合成6-o-丙烯酰基糖類衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種區(qū)域選擇性合成6-O-丙烯?；穷愌苌锏姆椒ǎ匀S基保護(hù)的環(huán)糊精、或單糖、或二糖及其衍生物為底物，以有機(jī)溶劑為溶劑，在催化劑和?；瘎┳饔孟?，經(jīng)低溫?cái)嚢瑁跍睾偷姆磻?yīng)條件下一鍋法直接將全芐基糖伯位的芐基轉(zhuǎn)化為丙烯?；１景l(fā)明高效的區(qū)域選擇性合成6-O-丙烯?；穷愌苌锏姆椒ǎ暇G色化學(xué)特點(diǎn)，為糖類衍生物大規(guī)模生成，繼而應(yīng)用在人類健康方面奠定了基礎(chǔ)，還適用于單糖，或二糖的伯位丙烯?；膮^(qū)域選擇性取代反應(yīng)，有利糖化學(xué)應(yīng)用的擴(kuò)展。
【專利說明】一種區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒?br>
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及區(qū)域選擇性反應(yīng)，即針對全芐糖底物，選擇性合成6-0-丙烯酰基單糖或二糖或全6-0-丙烯?；h(huán)糊精衍生物的高效合成工藝，高效的反應(yīng)有利于研究和應(yīng)用的擴(kuò)大發(fā)展。

【背景技術(shù)】
[0002]點(diǎn)擊化學(xué)在有機(jī)化學(xué)中占有重大意義，因其化學(xué)選擇性高、快速、原子經(jīng)濟(jì)性等突出優(yōu)點(diǎn)備受化學(xué)家青睞。而巰基-烯反應(yīng)(th1l-ene coupling, TEC)是近十幾年來發(fā)展衍生出來的一類新型非金屬催化的點(diǎn)擊化學(xué)，它以光引發(fā)自由基反應(yīng)，充分將光引發(fā)過程的優(yōu)點(diǎn)和傳統(tǒng)的點(diǎn)擊反應(yīng)的特點(diǎn)相結(jié)合，通過分子中的烯鍵和巰鍵，在特定的區(qū)域和官能團(tuán)間反應(yīng)，具有高度的區(qū)域選擇性，且不影響大部分其他基團(tuán)，對反應(yīng)結(jié)構(gòu)限制少，并可與多種化學(xué)合成方法并用，在材料化學(xué)、聚合物、生物分子功能化中應(yīng)用廣泛。同時由于其溫和的反應(yīng)條件，近幾年逐漸引起糖生物化學(xué)家的廣泛興趣，特別是:(I)糖類的功能化修飾(2)寡糖和糖基氨基酸的合成(3)環(huán)糊精-糖簇分子的合成(4)多肽和糖基分子的糖基化。.在糖類分子上引入烯鍵是關(guān)鍵；關(guān)于高效的區(qū)域引入方法還未見報道。
[0003]環(huán)糊精(Cyclodextrin, CD)是由6，7，8或者更多D-卩比喃葡萄糖單元通過1，4_糖苷鍵結(jié)合合成的大分子，其結(jié)構(gòu)似錐形圓筒，所有的6位伯羥基在“筒”的小口端，即主面。所有的2，3位仲羥基在“筒”的大口端，即次面。其具有獨(dú)特的空腔結(jié)構(gòu)，能和特定的分子生成主體-客體結(jié)構(gòu)。連有生物識別片段(如糖、多肽、氨基酸)的環(huán)糊精在藥物傳遞中應(yīng)用前景廣闊。2010年，Seyedi等通過酯鍵將多肽鏈接到β -環(huán)糊精的主面上，合成了一系列多肽修飾的兩親性環(huán)糊精衍生物。合成的兩親性環(huán)糊精被用作氨基葡萄糖相轉(zhuǎn)移載體，同時還能自主裝成雙分子層囊泡，用作藥物在細(xì)胞表面的傳輸通道。2011年,Alejandro等合成了次面連接脂肪鏈，主面用雙-氨基乙基-乙二胺為結(jié)點(diǎn)，合成肩臂較長且具有陽離子部分和糖基部分的兩親性環(huán)糊精衍生物。該化合物可與DNA片段自主裝成為納米粒子，并能有效地傳遞到相應(yīng)的目標(biāo)細(xì)胞中，從而用作基因治療。2001年Fulton和Stoddart等人以烯丙基取代的環(huán)糊精為前體，首次利用了巰基-烯反應(yīng)(TEC)合成了環(huán)糊精-糖綴合物。報道中,TEC反應(yīng)成功地將底物環(huán)糊精中的七個伯位烯丙基等量地與相應(yīng)的硫糖反應(yīng)，生成相應(yīng)的環(huán)糊精糖簇分子，并且具有良好的收率(42-84%)。其中烯丙基取代的β-環(huán)糊精的反應(yīng)需至少經(jīng)過四步才能獲得。總之，環(huán)糊精衍生物在生物應(yīng)用中的關(guān)鍵是環(huán)糊精帶功能基團(tuán)的前體的高效合成，但由于環(huán)糊精具有多羥基，反應(yīng)活性差別不大，反應(yīng)活性不高等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，環(huán)糊精的選擇性修飾在糖生物化學(xué)中仍然是一個難題。現(xiàn)有的此類化合物合成涉及多步保護(hù)-去保護(hù)、多次分離提純、選擇性差以及總收率不高等缺點(diǎn)。
[0004]而本發(fā)明合成的6-0-丙烯?；穷愌苌锞哂羞M(jìn)行巰基-烯反應(yīng)所需的烯鍵結(jié)構(gòu)，可作為環(huán)糊精以及糖類修飾的前體分子，與相應(yīng)的生物小分子如糖基分子、氨基酸等發(fā)生TEC反應(yīng)。丙烯?；碾p鍵除參加著名的TEC反應(yīng)，還可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)，豐富了達(dá)到不同環(huán)糊精或糖類衍生物種類的途徑。
[0005]本發(fā)明先用芐基保護(hù)糖類作為底物，再利用糖類伯、仲位反應(yīng)活性的細(xì)微差異性，在BF3作用下，酰化劑選擇性的將伯位芐基轉(zhuǎn)化成帶有雙鍵的?；?，涉及一鍋法合成，免去了多個保護(hù)-去保護(hù)步驟，收率高，符合綠色化學(xué)原理。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種高效且高區(qū)域選擇性的方法合成了 6-0-丙烯?；鶈翁?、或二糖、或全-6-0-丙烯酰基環(huán)糊精衍生物，以丙烯酸酐或丙烯酰氯為酰化劑，一鍋法將全芐糖伯位芐基高效的轉(zhuǎn)化為丙烯?；?。本法反應(yīng)條件溫和，具有簡化反應(yīng)的特色，可適用于科學(xué)研究或工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]本發(fā)明是通過以下具體技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0008]本發(fā)明是一種區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯酰基糖類衍生物的方法，以全芐基保護(hù)的環(huán)糊精、或單糖、或二糖及其衍生物為底物，以有機(jī)溶劑為溶劑，在催化劑和?；瘎┳饔孟?，經(jīng)低溫?cái)嚢?，在溫和的反?yīng)條件下一鍋法直接將全芐基糖伯位的芐基轉(zhuǎn)化為丙烯?；?br> [0009]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的環(huán)糊精是具有伯位芐基的環(huán)糊精，包括α，β環(huán)糊精。
[0010]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的催化劑為三氟化硼。
[0011]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的?；瘎楸┧狒虮Ｂ?。
[0012]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的糖底物、?；瘎┮约按呋瘎┍壤秊?:6(—個單糖結(jié)構(gòu)):1( 一個單糖結(jié)構(gòu))。
[0013]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、苯中的任意一種。
[0014]作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度控制在-20-0°C，以-15_0°C為優(yōu)選。
[0015]本發(fā)明的有益效果如下:
[0016](I)利用化學(xué)的方法高效、高選擇性的合成了 6-0-丙烯酰基糖類衍生物；目標(biāo)產(chǎn)物單一，無其他副產(chǎn)物，收率高；
[0017](2)反應(yīng)步驟簡化，通過一鍋法，即區(qū)域消去伯位取代基，和區(qū)域加上丙烯?；瑫r進(jìn)行；而其他方法需要多步保護(hù)-去保護(hù)步驟，才能達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)物；
[0018](3)溫度優(yōu)化后在0°C時可進(jìn)行，配料優(yōu)化后更接近環(huán)保；?；瘎┇@得擴(kuò)展。
[0019](4)合成得到的產(chǎn)物，不是用于反應(yīng)中間體，而是直接作為巰基-烯反應(yīng)的合成前體，合成具有生物活性的分子，用于藥物傳遞等應(yīng)用；
[0020](5)糖基上引入的丙烯?；?，還可轉(zhuǎn)化為其他基團(tuán)，豐富糖類化學(xué)，擴(kuò)大了應(yīng)用范圍廣泛。
[0021](6)高效的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒ǎ暇G色化學(xué)特點(diǎn)，為糖類衍生物大規(guī)模生成，繼而應(yīng)用在人類健康方面奠定了基礎(chǔ)。
[0022](7)發(fā)明的方法還適用于單糖，或二糖的伯位丙烯?；膮^(qū)域選擇性取代反應(yīng)，有利糖化學(xué)應(yīng)用的擴(kuò)展。

【具體實(shí)施方式】
[0023]下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步地說明:
[0024]實(shí)施例1
[0025]6-0-丙烯?；?1，2，3，4-0-四芐基-D-半乳糖
[0026]1，2，3，4，6-五芐基-D-半乳糖(117mg, 0.185mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入丙烯酸酐(0.127mL, 1.112mmol),置于_15°C下，加入緩慢加入BF3 (23 UL, 0.185mmol)，-15°C反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，飽和碳酸氫鈉淬滅，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌，無水MgSO4干燥，旋蒸，柱層析，得到6-0-丙烯?；?1，2，3，4-0-四芐基-D-半乳糖(60mg, 54.5% )
[0027]1HnmrGoomHz, CDCl3) δ = 7.54-6.94 (m, 20H), 6.51-6.30 (m, 1H), 6.13 (m, 1H)，5.91-5.66 (m, I H)，5.05-4.83 (m, I H)，4.85-4.59 (m, 2H)，4.64-4.40 (m, I H)，4.41-4.27 (m, I
H), 4.28 - 4.09 (m, 1H)，4.14-3.88 (m, 1H)，3.80 (tdd, 1H)，3.71-3.44 (m, 4H)，3.43-3.25 (m,4H).
[0028]13CNMR(101MHz, CDCl3) δ = 165.75 (C = O), 138.53, 137.82, 137.18, 136.91 (C-1,Ar)，131.13，128.93 (CH = CH2)，128.43-126.68 (C，Ar)，102.63 (C-1)，79.36 (C-3)，79.01, 77.38，77.06，76.74，75.45，74.05，72.34，72.04，71.63，71.18，67.17，63.82 (C—6).
[0029]ES 1-MS.Anal.CalcdforC37H38O7Na: 617.25Found:m/z617.20for [M+Na]+.
[0030]實(shí)施例2
[0031]/λ (6-0-丙稀酸基_2，3-0- _■節(jié)基)-α -環(huán)糊精
[0032]全芐基α -環(huán)糊精(228mg，0.0879mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入丙烯酸酐(0.365mL, 3.16mmol)，置于 _15°C下，緩慢加入 TMSOTf (68 μ L, 0.537mmol),-15°C反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后，飽和碳酸氫鈉淬滅，二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌，無水MgSO4干燥，旋蒸，柱層析，得到六(6-0-丙烯?；?2，3-二芐基)-α-環(huán)糊精(160mg，76.5% )
[0033]1HNMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.26-7.16 (m, 60，Ar)，6.48-6.43 (d, J= 17.2, 6H, CH =CH2)，6.16-6.09 (dd, J = 17.4，10.4，6H, CH = CH2)，5.85 (d, J = 10.7，6H, CH = CH2)，5.18，4.87 (dd, 12H, CH2Ph)，4.96 (d, 6H, H_l)，4.58-4.33 (m, 12H, H_6)，4.58-4.33 (d, 12H, CH2Ph)，4.138 (d, 6H, H-5)，4.16 (dd, 6H, H_3) 3.82-3.72 (dd, 6H, H_4)，3.46 (dd, 6H, H_2).
[0034]13CNMR (101MHz, CDCl3) δ = 165.88 (C = 0), 139.14, 138.14 (C-1, Ar), 131.92, 129.06 (CH = CH2)，128.39-126.55 (C, Ar)，99.10 (C-1)，80.73 (C-3)，79.08 (C_4), 76.91 (C_2)，75.81，73.23 (CH2Ph)，69.88 (C_5)，63.96 (C_6).
[0035]MALD 1-T0F-MS.Anal.Calcdfor C138H144O36Na: 2 3 9 9.933Found: m/z:2399.89for [M+Na]+.
[0036]以上列舉的僅是本發(fā)明的一些具體實(shí)施例，顯然，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0037]項(xiàng)目資助:國家自然科學(xué)基金30870553 ;國家國際科技合作項(xiàng)目2010DFA34370 ；浙江省國際科技合作專項(xiàng)2013C14012。
【權(quán)利要求】
1.一種區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒ǎ涮卣髟谟?，以全芐基保護(hù)的環(huán)糊精或單糖或二糖及其衍生物為底物，以有機(jī)溶劑為溶劑，在催化劑和酰化劑作用下，經(jīng)低溫?cái)嚢?，在溫和的反?yīng)條件下一鍋法直接將全芐基糖伯位的芐基轉(zhuǎn)化為丙烯酰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯酰基糖類衍生物的方法，其特征在于，所述的環(huán)糊精是具有伯位芐基的環(huán)糊精，包括α，β環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒?，其特征在于，所述的催化劑為三氟化硼(BF3)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒?，其特征在于，所述的?；瘎楸┧狒虮Ｂ?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯酰基糖類衍生物的方法，其特征在于，所述的糖底物、?；瘎┮约按呋瘎┍壤秊?:6(—個單糖結(jié)構(gòu)):1( 一個單糖結(jié)構(gòu))。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒ǎ涮卣髟谟?，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、苯中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒?，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度控制在-20-0°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒?，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度控制在-15-0°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的區(qū)域選擇性合成6-0-丙烯?；穷愌苌锏姆椒?，獲得的6-0-丙烯?；穷愌苌镏苯佑糜诠夥磻?yīng)的前體，或所帶雙鍵用于其他官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換。
【文檔編號】C07H1/00GK104387426SQ201410535237
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月11日
【發(fā)明者】崔艷麗, 許珊珊, 毛旸易, 毛建衛(wèi) 申請人:浙江大學(xué)