一種愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，依次包括如下步驟：A、以結(jié)構如式(I)所示的2-羥基乙酰苯胺為原料，與溶于有機溶劑中的三氧化硫進行磺化反應制得2-羥基-5-磺酸基乙酰苯胺，并濃縮；B、在酸性條件下進行乙酰氨基水解和重氮化反應；C、所得重氮鹽與含有氫氧化鉀的甲醇溶液進行甲氧基化反應得到結(jié)構如式(II)所示的3-甲氧基-4-羥基苯磺酸；D、然后在氯化鉀溶液中分離純化，制得純度達到99%以上的結(jié)構如式(III)所示的4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀目標產(chǎn)物。本發(fā)明反應原料價廉易得，反應條件溫和、所得產(chǎn)物結(jié)構單一，后處理簡單及適宜于規(guī)?；a(chǎn)。
【專利說明】一種愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法
[0001]

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的合成新方法，特別是高純度的對位愈創(chuàng)木酚磺 酸鉀的合成方法，屬于醫(yī)藥化工【技術領域】。

【背景技術】
[0003] 愈創(chuàng)木酚磺酸鉀是強力祛痰劑，使呼吸道腺體分泌增加，痰液被稀釋，易于咳出； 可增強抗膽堿藥如阿托品的作用；與鎮(zhèn)靜、催眠藥、抗過敏藥并用可增加本品對中樞的 抑制作用。目前市面上銷售的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀成品常常是4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀 和3_輕基_4_甲氧基苯橫酸鉀（英文名稱為potassium 4-hydroxy-3_methoxybenzene-sulphonate/potassium 3-hydroxy-4_methoxybenzenesulphonate)的混合物。2014 年，中 國愈創(chuàng)木酚磺酸鉀復方藥品銷量達到5MG，較2013年增長25%。在過去五年（2009-2014年） 年均增長30%。市場需求潛力很大。
[0004] 目前合成愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的方法主要是由愈創(chuàng)木酚(鄰甲氧基苯酚）及其衍生物 進行磺化制得。所得產(chǎn)物主要是4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀和3-羥基-4-甲氧基苯磺酸 鉀的混合物，大致4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀和3-羥基-4-甲氧基苯磺酸鉀的比例為70% :30%。只有日本生產(chǎn)的產(chǎn)品可以達到4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀98%以上。由于愈創(chuàng)木 酚磺酸鉀的兩種異構體的混合物的藥效相對較差，因此，開發(fā)研究高純度的4-羥基-3-甲 氧基苯磺酸鉀產(chǎn)品有著廣闊的市場前景。
[0005] 磺化反應是傳統(tǒng)的常規(guī)有機化學反應，是磺化劑直接以磺酸基取代氫原子所進行 的反應。常用的磺化劑有濃硫酸、溶于氯代烴、液體二氧化硫、二氧六環(huán)和吡啶等不同溶劑 中的三氧化硫、氯磺酸、二氧化硫和氯氣的混合物以及硫酰氯等。硫酸是一種較溫和的磺化 齊U，用于大多數(shù)芳香族化合物的磺化；三氧化硫是較激烈的磺化劑，由于會產(chǎn)生副產(chǎn)物，一 般是溶于溶劑中使用。另外，控制磺化反應的溫度非常重要，溫度低時，磺酸基易進入取代 基的鄰位，溫度高時，磺酸基易進入取代基的對位。當在磺化反應中使用催化劑時，易改變 磺化反應的方向，這也是磺化反應的一個特點。磺化反應的催化劑常常是金屬鈉、汞、鎘、 鋁、鉛、砷、鉍和鐵的硫酸鹽和五氧化二釩的混合物；氧化硅和骨炭也是一種較好的磺化催 化劑。但是利用愈創(chuàng)木酚的磺化反應制備高純度的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀，即單一結(jié)構的4-羥 基-3-甲氧基苯磺酸鉀有較大的難度，有必要研究開發(fā)一條新的合成路線。并且，制備單一 結(jié)構的4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀目標產(chǎn)物的發(fā)明專利技術尚未見報道。
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明所要解決的技術問題是，提供一種廉價易得的新反應原料，在反應條件溫和、后 處理簡單和適宜于規(guī)?；a(chǎn)的高純度愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的合成方法。
[0007] 為解決以上技術問題，本發(fā)明所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，依次包括如下 步驟： A、 以結(jié)構如式（I)所示的2-羥基乙酰苯胺為原料，與溶于有機溶劑中的三氧化硫進行 磺化反應制得2-羥基-5-磺酸基乙酰苯胺，并濃縮； B、 在酸性條件下進行乙酰氨基水解和重氮化反應，具體通過在反應物中加入稀鹽酸以 及緩慢滴加亞硝酸鈉溶液，實現(xiàn)2-羥基-5-磺酸基乙酰苯胺在酸性條件下發(fā)生乙酰氨基水 解，同時水解產(chǎn)物與溶液中生成的亞硝酸發(fā)生重氮化反應； C、 所得重氮鹽與含有氫氧化鉀的甲醇溶液進行甲氧基化反應得到結(jié)構如式（II)所示 的3-甲氧基-4-羥基苯磺酸； D、 然后在氯化鉀溶液中分離純化，制得純度達到99%以上的結(jié)構如式（III)所示的 4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀目標產(chǎn)物，氯化鉀溶液使3-甲氧基-4-羥基苯磺酸轉(zhuǎn)化為4-羥 基-3-甲氧基苯磺酸鉀的同時，使該目標產(chǎn)物易于沉淀分離：

【權利要求】
1. 一種愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于該方法依次包括如下步驟： A、 以結(jié)構如式（I)所示的2-羥基乙酰苯胺為原料，與溶于有機溶劑中的三氧化硫進行 磺化反應制得2-羥基-5-磺酸基乙酰苯胺，并濃縮； B、 在酸性條件下進行乙酰氨基水解和重氮化反應； C、 所得重氮鹽與含有氫氧化鉀的甲醇溶液進行甲氧基化反應得到結(jié)構如式（II)所示 的3-甲氧基-4-羥基苯磺酸； D、 然后在氯化鉀溶液中分離純化，制得純度達到99%以上的結(jié)構如式（III)所示的 4-羥基-3-甲氧基苯磺酸鉀目標產(chǎn)物：
2. 根據(jù)權利要求1所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于磺化反應時所用 有機溶劑可選自下列之一或一種以上溶劑的組合：二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷，二氧六環(huán)、批 啶。
3. 根據(jù)權利要求2所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為四 氯乙烷、二氧六環(huán)中的一種或其混合物。
4. 根據(jù)權利要求3所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為四 氯乙烷和二氧六環(huán)的混合物，其體積比為1 :1?10。
5. 根據(jù)權利要求1或2所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于所述有機溶劑 的體積用量以2-羥基乙酰苯胺的質(zhì)量計為5?10mL/g。
6. 根據(jù)權利要求1所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于所述的2-羥基乙酰 苯胺與三氧化硫的投料摩爾比為I: 1?3。
7. 根據(jù)權利要求6所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于所述的2-羥基乙酰 苯胺與三氧化硫的投料摩爾比為I: 1?1. 5。
8. 根據(jù)權利要求1所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于重氮化反應中亞硝 酸的摩爾數(shù)為2-羥基乙酰苯胺的3?5倍。
9. 根據(jù)權利要求1所述的所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于磺化反應溫 度為60?90°C、重氮化反應溫度為0?5°C、甲氧基化反應溫度為50?KKTC。
10. 根據(jù)權利要求1或9所述的愈創(chuàng)木酚磺酸鉀的制備方法，其特征在于所述甲氧基化 反應時間為5?10小時。
【文檔編號】C07C303/22GK104311456SQ201410531751
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月11日 優(yōu)先權日:2014年10月11日
【發(fā)明者】陳昌略, 王必偉, 徐大國, 裴文 申請人:浙江海洲制藥有限公司