一種2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法
【專利摘要】一種2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，屬于精細(xì)化工中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】。它以2，4-二氯氟苯和草酰氯為原料，在AlCl^t化下發(fā)生?；?，在2(T30°C反應(yīng)1.5~2.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束直接減壓蒸餾得到2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯。本發(fā)明方法中的原料廉價(jià)易得、安全性好，工藝路線簡短，后處理十分簡單，通過對催化劑用量及工藝操作的調(diào)整，可以得到較為單一的目標(biāo)產(chǎn)品，副產(chǎn)物含量少，原料轉(zhuǎn)化率高，收率高達(dá)98%以上，適合工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。
【專利說明】-種2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于精細(xì)化工中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含氟喹諾酮類藥物中間 體2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯主要用于含氟喹諾酮類藥物的制備，如環(huán)丙沙星、諾氟 沙星、恩氟沙星、雙氟沙星、替馬沙星，也用于抗精神病特效藥三氟哌啶醇、三氟哌丁苯、五 氟利多的制備，同時(shí)還用于農(nóng)藥殺蟲劑及塑料、樹脂的鑒定。含氟喹諾酮類藥物是1979年 問世的一類全合成抗感染藥物，具有抗菌譜廣、高效、毒副作用小、給藥方便等特點(diǎn)，在臨床 上有著廣泛的應(yīng)用。
[0003] 到目前為止，國內(nèi)外關(guān)于制備2, 4-二氯-5-氟苯甲酸的報(bào)道較多，2, 4-二 氯-5-氟苯甲酰氯大多采用2, 4-二氯-5-氟苯甲酸與SOCl2進(jìn)行酰氯化反應(yīng)制備，這些方 法中主要是以2, 4-二氯氟苯為原料： 1) 2, 4-二氯氟苯經(jīng)傅克酰基化、氧化、?；磻?yīng)制得2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯。a) 2, 4-二氯氟苯在AlCl3催化下，與乙酰氯反應(yīng)得到2, 4-二氯-5-氟苯乙酮，再經(jīng)次氯酸鈉 氧化、SOCl2酰氯化制得（DE3435392、中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991，22(12)，551、中國抗生素 雜志，2004, 29(9)，529) ;b)硝酸替代次氯酸鈉進(jìn)行氧化反應(yīng)（ES2006976、濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué) 報(bào)，2000, 23 (2)，21、高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)，2005, 19 (5)，708、化學(xué)工程師，2007, 141 (6)，48); c)濃硫酸與雙氧水進(jìn)行氧化反應(yīng)（US5481032);d)氯乙酰氯替代乙酰氯進(jìn)行傅克?；?應(yīng)（CN1091418、遼寧化工，1993,（6)，37、有機(jī)硅氟資訊，2005,（3)，41)。該方法中間產(chǎn)物分 離、提純時(shí)需要進(jìn)行低溫結(jié)晶、離心或高真空精餾，造成工藝操作復(fù)雜、設(shè)備投資增大、生產(chǎn) 成本高等問題，且三氯化鋁易升華凝結(jié)。
[0004] 2) 2, 4-二氯氟苯在AlCl3催化下，與CCl4反應(yīng)引入三氯甲基，加 H2SO4水解得到 2, 4-二氯-5-氟苯甲酸（EP431373、US5241111)，再與SOCl2酰氯化制得2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯。該方法第一步生成約30%的副產(chǎn)物（FCl2C6H 2)2CCl2，造成產(chǎn)物分離困難、產(chǎn)品質(zhì) 量差。
[0005] 3) 2, 4-二氯氟苯經(jīng)硝化、還原、重氮化、氰化、水解得到2, 4-二氯-5-氟苯甲酸 (JP0126538、CN1031074)，再與SOCl2酰氯化制得2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯。該方法步驟 太長且相對收率不高，用鐵作催化劑，鐵泥中的有機(jī)物難以分離，并使用劇毒氰化亞銅或 氰化鈉。
[0006] 4) 2, 4-二氯氟苯經(jīng)溴化、氰化、水解得到2, 4-二氯-5-氟苯甲酸（EP431373、 EP433124)，再與SOCl2酰氯化制得2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯。該方法中溴化收率僅有70%， 并使用劇毒氰化亞銅或氰化鈉，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
[0007] 5)2, 4-二氯氟苯在AlCl3催化下，直接與光氣進(jìn)行酰化反應(yīng)制得2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯（JPO1226859 )。該方法中會有5%的副產(chǎn)物（FCl2C6H2) 2C0生成，且光氣劇毒， 生產(chǎn)安全性差。改用固體光氣替代光氣(廣州化工，2013, 41 (15)，101)，避免了副產(chǎn)物 (FCl2C6H2) 2C0的生成，但需要低溫結(jié)晶，操作繁瑣。
[0008] 6)以2, 4-二氯甲苯為原料，經(jīng)硝化、重氮化、氟化得到2, 4-二氯-5-氟甲苯，氯代 引入三氯甲基，H2S04水解得到2,4-二氯-5-氟苯甲酸（DE3033157、DE3142856、中國醫(yī)藥工 業(yè)雜志，1996, 27 (2)，83)，再與SOCl2酰氯化制得2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯。該方法的原 料易得，但是工藝路線過長、氟代重氮鹽溫度過高、反應(yīng)總收率較低。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)說明上述工藝均具有不足之處，存在工藝路線過長、后處理繁瑣、設(shè)備要 求高、劇毒化學(xué)品的使用、對環(huán)境和操作人員傷害大、收率低、質(zhì)量差等問題，不適合工業(yè)化 生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一條原材料廉價(jià)易 得、工藝路線簡短、生產(chǎn)安全性好、后處理簡單、收率高、質(zhì)量好，適合工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)的 2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，它解決現(xiàn)有技術(shù)中工藝路線過長、后處理繁瑣、設(shè)備 要求高、劇毒化學(xué)品的使用、對環(huán)境和操作人員傷害大、收率低、質(zhì)量差等不適合工業(yè)化生 產(chǎn)的問題。
[0011] 所述的一種2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于制備方法如下：在 溫度為(T30°C下，向草酰氯和AlCl3的混合物中滴加2, 4-二氯氟苯，滴加時(shí)間為0. 5~1小 時(shí)，滴加完畢后，保持溫度為2(T30°C反應(yīng)I. 5~2. 5小時(shí)，減壓蒸餾得到2, 4-二氯-5-氟苯 甲酰氯，其反應(yīng)方程式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于制備方法如下：在溫度為 (T30°C下，向草酰氯和AlCl3的混合物中滴加2, 4-二氯氟苯，滴加時(shí)間為0. 5~1小時(shí)，滴加 完畢后，保持溫度為2(T30°C反應(yīng)I. 5~2. 5小時(shí)，減壓蒸餾得到2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯， 其反應(yīng)方程式如下：
2. 如權(quán)利要求1所述的一種2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于所述的 2, 4-二氯氟苯與AlCl3的投料摩爾比為1:0. f〇. 5。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于所述的 2, 4-二氯氟苯與草酰氯的投料摩爾比為1:0. 5、. 55。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于滴加 2, 4-二氯氟苯的滴加時(shí)間為40-50min。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于滴加 2, 4-二氯氟苯的滴加溫度為18~25°C。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于保溫溫 度為25°C，反應(yīng)2小時(shí)。
【文檔編號】C07C51/58GK104211590SQ201410470239
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月16日
【發(fā)明者】王文標(biāo), 王文初, 高飛飛, 肖木杰, 盧娓 申請人:浙江先鋒科技股份有限公司