5-氯-n2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-n4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明闡述一種5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的特定結(jié)晶形式。本發(fā)明另外涉及制備該等結(jié)晶形式的方法、包括該等結(jié)晶形式的醫(yī)藥組合物及使用該等結(jié)晶形式及醫(yī)藥組合物治療疾病的方法。
【專利說明】5-氯-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-脈陡-4-基-苯 基）-N4- [2-(丙院U黃?；?苯基]-卩密陡-2, 二胺 的結(jié)晶形式
[0001] 本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2011/065030,國際申請日為2011年12月 15日，進(jìn)入中國國家階段申請?zhí)枮?01180060435.X，名稱為"5-氯-N2- (2-異丙氧基-5-甲 基-4-哌啶-4-基-苯基）-M-[2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺的結(jié)晶形 式"的發(fā)明專利申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及5-氯-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基）-M- [2-(丙 烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺的結(jié)晶形式、制備其的方法、包括其的醫(yī)藥組合物 及使用其的治療方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 多晶型表示物質(zhì)存在一種以上結(jié)晶形式。化學(xué)物質(zhì)的此種以一種以上結(jié)晶形式結(jié) 晶的能力可對藥物的儲放壽命、溶解性、制劑性質(zhì)及加工性質(zhì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。另外，藥物分 子的多晶型可影響藥物的作用。不同多晶型在體內(nèi)可具有不同吸收速率，從而產(chǎn)生低于或 高于所需的生物活性。在極端情形下，不想要的多晶型甚至可顯示毒性。在制造期間，未知 結(jié)晶形式的出現(xiàn)可產(chǎn)生顯著影響。
[0004] 因此，在向市場引進(jìn)新藥物時，了解及控制多晶型具有顯著優(yōu)勢。首要的是，預(yù)測 藥品的任何可能的多晶型可用于減小藥物在制造或儲存期間被其他多晶形式污染的可能 性。在某些情形下，未能發(fā)現(xiàn)污染可產(chǎn)生危及生命的后果。在制造期間使非所需多晶型結(jié) 晶可能意味著數(shù)周或甚至數(shù)月的生產(chǎn)停工時間，同時科學(xué)家尋找并矯正產(chǎn)生新結(jié)晶形式的 原因或進(jìn)行另一輪測試以獲得新結(jié)晶形式的批準(zhǔn)。
[0005] 其次，了解藥物的哪些結(jié)晶形式在某些情形下是可能的，使得研究者可將化合物 的所需性質(zhì)（例如溶解性、制劑性質(zhì)、加工性質(zhì)及儲放壽命）最大化。在新藥物研發(fā)中及早 地了解該等因素可能意味著藥物活性更強(qiáng)、更穩(wěn)定或制造更便宜。
[0006] 呈游離堿形式的下式化合物5-氯-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯 基）-M- [2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種5-氯-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基）-N4- [2-(丙烷-2-磺 ?；?苯基]-嘧啶-2, 4-二胺的結(jié)晶形式，其展現(xiàn)一或多個在選自下組的衍射角處具有 最大值的 X 射線粉末衍射峰：5. Γ、5. 5°、5. 6°、9. 5°、9. 6°、10. Γ、11.0°、11.8°、
12.Γ、12·6°、13·7°、14·5°、14·9°、15·2°、16·Γ、16·6°、16·7°、17·0°、17·Γ、 17.5。、17.7。、18.0。、18.8。、19.0。、19.3。、19.5。、20.5。、20.9。、21.5。、21.9。、 22.Γ、22·4°、22·8°、23·2°、23·7°、23·9°、24·3°、24·5°、24·8°、25·Γ、25.4°、 25.9。、26.4。、26.8。、27.8。、28·Γ、28.6。、29·Γ、29.6。、29.8。、30.6。、31.6。、 32.7。、33.5。、34.2。、35.4。、35.6。及 36.8。（2Θ 度）。
2. 如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，藉由差示掃描量熱法所測定，其熔點為162°C。
3. 如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，藉由熱重分析所測定，其分解點高于250°C且在200°C下 干燥失重為〇. 05%。
4. 如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其在下組波數(shù)處具有特征紅外吸收帶：3418. 7、3309. 5、 3202. 3,2976. 2,2936. 3,2806. 9,2731. 8U683. 9U652. 8U598. 4U568. 9U507. 0U483. 5, 1447. 1、1411· 0、1314· 9、1288· 1、1261· 1、1220· 8、1195· 7、1170· 8、1140· 1、1124· 6、1083· 2、 1053.3、1010. 1、947. 1、874. 5、776. 0、758. 7、734. 5、706. 5、678. 5、652.1、586.3、544.7、 519.1、472.6 及 456.8(以波數(shù)為單位，〇11-1)。
5. 如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其具有少于1. 0重量％的總雜質(zhì)。
6. 如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其具有少于0.5重量％的總雜質(zhì)。
7. 如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其具有少于0. 1重量％的總雜質(zhì)。
8. -種醫(yī)藥組合物，其包括如權(quán)利要求1的結(jié)晶形式及醫(yī)藥上可接受的載劑。
9. 一種制備如權(quán)利要求1的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯 基）-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺的結(jié)晶形式的方法，其包括以下 步驟：使5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基）-N4-[2-(丙烷-2-磺酰 基）-苯基]-嘧啶-2, 4-二胺與鹽酸水溶液反應(yīng)且隨后添加氫氧化鈉。
10. 如權(quán)利要求9的方法，其中反應(yīng)溫度介于20°C至70°C范圍內(nèi)。
【文檔編號】C07D401/12GK104262324SQ201410457562
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月17日
【發(fā)明者】馮麗麗, B·宮, P·H·卡平斯基, L·M·維科爾 申請人:諾華股份有限公司