制備2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明的制備2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法，以芐基鹵、疊氮化鈉、1,3-二羰基化合物和靛紅為原料，在二乙胺和強堿催化下一鍋合成，得到了1,2,3-三氮唑取代的喹啉-4-羧酸化合物，該方法原料易得，操作簡單，產(chǎn)率高，有良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】制備2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及三氮唑-喹啉化合物，具體是喹啉羧酸化合物，更具體是2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物，特別是合成2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]I, 2，3-三氮唑化合物具有其獨特的化學(xué)性質(zhì)，在農(nóng)藥、醫(yī)學(xué)及材料等諸多領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。尤其在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用，如對盧-內(nèi)酞胺酶的抑制作用，抗HIV，抗菌，抗過敏，抗腫瘤，抗病毒，抗癲癇，止痛以及控制與心血管疾病有關(guān)的鉀的代謝平衡等性質(zhì)上。李文杰曾報道三氮唑?qū)ER2過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞的增值有抑制活性，并發(fā)現(xiàn)這些化合物對其細(xì)胞中HER2磷酸化的抑制活性與其對細(xì)胞增值的抑制活性明顯相關(guān)(《藥學(xué)學(xué)報》，2009，44 (12): 1371 1375)。何文英報道了其在醫(yī)藥上對內(nèi)酞胺酶的抑制作用，唑類藥物是目前用 于臨床治療深部真菌感染的唯一一類CYP51抑制劑，在植物方面具有較強的殺菌和一定的調(diào)節(jié)植物生長活性Ucia Chim.Sinica 2013，71,837— 843)。鐘武報道了新型三氮唑化合物對真菌均有不同程度的抑制作用，其中對白念珠菌的活性較好(《第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報》，1999年9月，第20卷)。江鎮(zhèn)海報道了三唑類化合物作為殺菌劑的應(yīng)用，如殺蟲劑吡蟲啉，殺菌劑噻菌靈、麥穗寧，除草劑羥草酮等，另外，三唑類化合物的含氮雜環(huán)部分的氮原子與細(xì)胞色素P-450的鐵離子結(jié)合，顯示出抗菌活性和植物生長調(diào)節(jié)活性。(農(nóng)藥市場信息之農(nóng)藥論壇綜述，2008，04)
喹啉類化合物廣泛存在于自然界中，喹啉類藥物有較好的鎮(zhèn)痛活性、拮抗活性，研究發(fā)現(xiàn)某些喹啉類化合物還具有較好的心血管活性。喹啉類化合物是一個具有較強藥理活性的環(huán)核。一些化合物的分子中引入喹啉環(huán)之后，會表現(xiàn)出抗菌、消炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及抗病毒等活性，許多小分子藥物通過喹啉基修飾也可以提高其生理活性，增強藥效。杜鼎報道了具有生物活性的哇啦類化合物的最新進展中指出喹啉類化合物在作為一些藥物的應(yīng)用(如抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗菌藥和抗真菌藥、抗結(jié)核藥、抗瘧藥)(《有機化學(xué)》，2007年第27卷第11期，1318-1336)。齊玉華報道了氨基喹啉類物質(zhì)對于靈敏的氯喹瘧原蟲病毒和有抵抗力的瘧原蟲病毒都具有十分好的抑制作用(《高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報》，2000年2月，219-221)。在植物保護方面，喹啉類化合物的應(yīng)用雖不及其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用廣泛，但也不乏高效的殺菌劑和除草劑苯氧喳琳是很有效的殺白粉病劑克稗靈是氯哇酸類除草劑，可徹底防除稻田稗草且對高齡稗草有效，該藥作為稻田除草劑用藥量低，施用方便，對直播和移栽稻安全。對喹啉類化合物的研究長興不衰，從它們巨大的開發(fā)潛能我們可以預(yù)見其廣闊的發(fā)展前景。
[0003]鑒于喹啉類化合物是具有很強藥物生理活性的環(huán)核，將其引入不同的藥物分子將會改變或增強其活性，這為合成先導(dǎo)化合物、改造和修飾藥物結(jié)構(gòu)提供了捷徑。隨著制藥工藝的迅猛發(fā)展，將對許多合成藥的生產(chǎn)及其合成化學(xué)具有生產(chǎn)和學(xué)術(shù)意義。
[0004]三氮唑-喹啉-羧酸化合物不是喹啉化合物，其優(yōu)點是包含有三氮唑和喹啉羧酸化合物二者的藥理活性和社會價值。有報道合成三氮唑-喹啉-羧酸化合物的方法{Russian Journal of General Chemistry, 2009，Vol.79, N0.2，pp.309 - 314、，.洛、法如下:第一步是通過苯胺化合物在鹽酸、亞硝酸鈉下加入疊氮化鈉反應(yīng)合成苯基疊氮；第二步是在得到疊氮后，用它和乙酰丙酮在甲醇鈉作催化劑、甲醇作溶劑條件下制得三氮唑；第三步是用該三氮唑在氫氧化鉀的乙醇/水溶液下和靛紅發(fā)生反應(yīng)得到最終的三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物，制備方法是分3步合成，產(chǎn)率較低，時間較長，步驟繁瑣。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了改進三氮唑-喹啉-羧酸化合物的合成方法，縮短合成路徑，提高產(chǎn)率，本發(fā)明提供一種制備2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法。
[0007]本發(fā)明的制備2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法，以芐基鹵、疊氮化鈉、1，3- 二羰基化合物和靛紅為原料，在二乙胺和強堿催化下一鍋合成。
[0008]合成方法通式如下:
【權(quán)利要求】
1.制備2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法，其特征在于以芐基鹵、疊氮化鈉、1，3- 二羰基化合物和靛紅為原料，在二乙胺和強堿催化下一鍋合成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:合成方法通式如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:具體包括下述步驟: Α)將芐基鹵和NaN3加入溶劑中； B)上述反應(yīng)液在攪拌下加熱到60-90V，反應(yīng)10-12小時后，加入I, 3-二羰基化合物，接著加入二乙胺，回流并攪拌，反應(yīng)18~24小時； C)加入靛紅，同時加入強堿，將反應(yīng)溫度控制在8(T90°C，反應(yīng)2~4小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:具體還包括下述步驟: D)待反應(yīng)完全后，冷卻到室溫，加入水，用乙酸溶液調(diào)節(jié)pH至6~7，出現(xiàn)沉淀后過濾得濾渣，用無水乙醇洗滌2~3次； E)干燥，過濾，除去溶劑； F)經(jīng)柱層析純化，得到最終產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:加入的芐基鹵、NaN3、l，3-二羰基化合物、靛紅的量比為:2~3/2.3^3.3/1.5/1 ;加入的強堿的濃度為8 M。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:在步驟B)還包括用TLC板檢視跟蹤。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于:在步驟F)柱層析為硅膠柱層析，先用乙酸乙酯/石油醚=1:廣2的洗脫劑洗脫，接著用乙醇洗脫得到最終產(chǎn)物。
8.權(quán)利要求1或2所述的方法制備的產(chǎn)物，如式I所示，
【文檔編號】C07D401/04GK103992303SQ201410247447
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】溫祖煌, 潘英明, 王恒山 申請人:廣西師范大學(xué)