一種利伐沙班的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利伐沙班的制備方法，其經(jīng)五步反應即氨基取代，氯代，環(huán)合，消除，取代得到目標產(chǎn)物，本發(fā)明原料便宜易得，使得反應成本降低，反應條件穩(wěn)定，操作簡單，產(chǎn)率高，后處理簡單，反應后得到的粗品純度高，易于純化得到高純度的利伐沙班，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種利伐沙班的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種利伐沙班(化學名為:5_氯-N-{[2-氧代-3- [4- (3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺)的合成方法。
【背景技術】
[0002]利伐沙班(rivaroxaban, BAY5927939,商品名:Xarelto),國內藥品名稱為拜瑞妥，化學名為:5_氯-N-{[2-氧代-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮_5_基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，用于預防成年患者髖關節(jié)及膝關節(jié)置換手術后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成。同時在靜脈血栓患者的二級預防、治療心房顫動和急性冠狀動脈綜合癥等領域有一定的治療效果。
[0003]目前臨床上可使用的抗凝藥物包括普通肝素(unfractionated heparin, UFH)、低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)、維生素 K 拮抗劑華法林(warfarin)以及戍多糖磺達肝素鈉(fondaparinux, Arixtra)。
[0004]肝素類物質通過與各種血凝級聯(lián)相關因子相互作用產(chǎn)生抗凝血效應，臨床上主要用于短期預防血栓形成肝素類物質還常被限用于住院患者或短期2wk)預防靜脈血栓栓塞性事件)。鑒于市場機會較大和現(xiàn)有藥物各有缺陷，制藥公司對新型抗凝血藥物研究與開發(fā)的關注和投人已明 顯加大。當然，這些抗凝血新藥的療效應至少相當于現(xiàn)有藥物，但安全性必須得到改善，特別是需降低出血風險，同時給藥方案簡便(如能口服等)。
[0005]由于Xa因子是一種凝血酶形成所必需的凝血因子直接凝血酶抑制劑，研究Xa因子抑制劑對研究抗凝血藥起到關鍵性作用?？诜倪x擇性活化Xa因子抑制劑中備受關注成員是阿哌沙班(Apixaban,商品名Eliquis),達比加群、利伐沙班三個新型口服抗凝劑。在歐洲批準的這三種口服抗凝劑中，與目前骨科手術后預防靜脈血栓栓塞癥的標準治療方案依諾肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分別在RECORD試驗和ADVANCE試驗中突顯優(yōu)勢。專家表示，把這些試驗的結果并排來看，利伐沙班的療效顯得更好。
[0006]利伐沙班由拜耳和強生公司聯(lián)合研發(fā)。該藥是通過高通量篩選得到的高效唑烷酮類FXa抑制劑作為先導化合物，再從衍生優(yōu)化得到的一系列唑烷酮類化合物中篩選，最后經(jīng)藥效學、藥動學等考察而成為臨床候選物。目前已通過III期臨床，于2008年9月15日和10月I日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準?，F(xiàn)已在包括中國在內的29個國家獲準上市，用于預防成年患者髖關節(jié)及膝關節(jié)置換手術后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成。理論上，安全性優(yōu)于以往所有的抗凝劑。2011年7月經(jīng)過美國FDA批準上市，同時在靜脈血栓患者的二級預防、治療心房顫動和急性冠狀動脈綜合癥等領域有一定的治療效果。利伐沙班通過高選擇性直接抑制Xa因子達到抗凝血作用，與傳統(tǒng)抗凝血藥物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特點。
[0007]目前合成利伐沙班的路線文獻有40條，現(xiàn)對主要的8條合成路線概述如下:W02013053739A1,US7157456 和 US7351823 三篇專利均涉及重要中間體 4_{4_[(5S) _5_(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(中間體3) OW02013053739A1 (路
線如式I)專利以4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮和(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺為起始
原料，經(jīng)取代，環(huán)合，消去，成鹽，最后取代而得目標產(chǎn)物，該路線主要是對中間體進行了純
化；US7157456專利由于直接使用反應得到的中間體3進行反應，得到的目標產(chǎn)物純度低，
最終使用柱層析進行純化，不宜用于工業(yè)化生產(chǎn)，US7351823則是將中間體3和無機酸成鹽
純化后再往下反應，雖然目標產(chǎn)物純度有一定的改善，但終產(chǎn)物的最佳純度不到94%，依然
不符合藥物純度的要求，W02013053739A1專利正是基于此，對中間體3進行了純化，純化方
法是經(jīng)得到的中間體3用有機酸(草酸，丙二酸)，先成鹽，而后進行反應，通過嘗試系列酸
的成鹽后再反應，產(chǎn)物經(jīng)純化后純度可達到99.9%以上的要求，且控制了部分雜質的產(chǎn)生。
此路線不足之處在于反應中用到原料⑶I，此原料由于會分解，反應中不易控制，最后一步
取代很有可能會產(chǎn)生二取代的雜質。
[0008]
【權利要求】
1.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于其包括如下步驟:
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物2與化合物3在醇溶劑中反應，得到化合物4 ;所述醇溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或幾種；其反應溫度為40-850C ;化合物2與化合物3的摩爾比為1:1.1-1.6。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物4先與堿作用成碳正離子，再與化合物5在強極性溶劑中反應，得到化合物6。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于在合成化合物6的反應中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種；所述強極性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1，4-二氧六環(huán)中的一種。
5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于在合成化合物6的反應中，化合物4先與堿溶液在20-70°C下作用成碳正離子，其反應溶劑選自二氯甲烷、正己烷中的一種或幾種；所述碳正離子與化合物5的反應溫度為70-110°C。
6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物6與二碳酸二叔丁酯在催化劑作用下反應，得到化合物7。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述催化劑選自甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉；合成化合物7的反應溫度為60-120°C，不采用反應溶劑或者反應溶劑選自甲苯。
8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物7與甲胺溶液在醇溶劑中反應，反應后用酸酸化，得到化合物8。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于在合成化合物8的反應中，所述醇溶劑選自甲醇或乙醇，其反應溫度為30-80°C，所述酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、草酸、丙二酸、蟻酸中的一種，用酸酸化至pH值2-3。
10.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于化合物8在堿作用下游離后，與化合物9反應，得到化合物I ;進一步的，化合物8在堿液和有機溶劑中游離，然后在溶劑中與化合物9反應制備化合物I ;其中堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或胺類有機堿，進一步為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺，且堿與化合物8的用量摩爾比范圍為1:1至2:1 ;所述有機溶劑選自丙酮；與化合物9反應時的溶劑選自甲苯、四氫呋喃，反應溫度為40-60.C.
【文檔編號】C07D413/14GK103951661SQ201410176210
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月28日 優(yōu)先權日:2014年4月28日
【發(fā)明者】劉小紅, 宋興昌, 張愛華, 吳云登 申請人:南京斯貝源醫(yī)藥科技有限公司