一種阿齊沙坦的新合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦的新合成方法，避免了現(xiàn)有技術(shù)中阿齊沙坦合成方法必然產(chǎn)生的雜質(zhì)，省卻了由這些雜質(zhì)帶來的繁瑣的精制過程，從而有效降低生產(chǎn)成本，保證阿齊沙坦的高純度。本發(fā)明所述合成方法工藝路線簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種阿齊沙坦的新合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿齊沙坦的新合成方法。
技術(shù)背景
[0002]阿齊沙坦(Azilsartan)，結(jié)構(gòu)式如I所示，是一種血管緊張素II受體拮抗劑，通過阻斷血管緊張素II受體而達到顯著的降壓作用。由日本武田制藥公司開發(fā)，2011年獲得美國FDA批準上市。
[0003]美國專利US5583141中，報道了阿齊沙坦的制備方法，該方法將結(jié)構(gòu)式4的2_乙氧基-1-[(2’ -氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯與羥胺反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)式3的2-乙氧基-1-[(2’_ (羥基脒基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，然后再與氯甲酸乙酯進行閉環(huán)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式2的化合物，最后水解得到結(jié)構(gòu)式I的阿齊沙坦；其反應(yīng)式如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)式I的阿齊沙坦的合成方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述步驟I中，結(jié)構(gòu)式5的化合物與結(jié)構(gòu)式6的化合物的摩爾比為1:0.5~1:2，優(yōu)選為1:0.8~1:1.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述步驟I中，反應(yīng)溫度為(TC~100°C，優(yōu)選為 20。。~60。。。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的合成方法，其特征在于:所述步驟I中，反應(yīng)溶劑選自甲苯，二甲苯，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯和環(huán)己烷中的一種或多種；優(yōu)選自甲苯，四氫呋喃和乙酸乙酯中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述的合成方法，其特征在于:所述步驟I中，所述堿的當(dāng)量為結(jié)構(gòu)式5的化合物的I~3倍，所述堿選自無機堿或有機堿；其中，所述無機堿選自碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種，所述有機堿選自二乙胺，三乙胺，二異丙基乙胺和吡啶中的一種或多種； 優(yōu)選的，所述堿為碳酸鉀或三乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述結(jié)構(gòu)式5的化合物通過如下方法制備， 以結(jié)構(gòu)式8的化合物為起始物，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述氯甲酸酯選自C1-C8的醇的氯甲酸酯； 優(yōu)選自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸正己酯、氯甲酸正己酯和2-乙基己基氯甲酸酯中的一種； 更優(yōu)選氯甲酸異丁酯或2-乙基己基氯甲酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于:所述結(jié)構(gòu)式9的化合物與所述氯甲酸酯在140°C~160°C下反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8任一所述的制備方法，其特征在于:所述引發(fā)劑為偶氮二異丁腈或者偶氮二異庚腈。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9任一所述的制備方法，其特征在于:所述鹵代試劑選自N-氯代丁二酰亞胺、N-溴代琥珀亞胺和二溴海因中的一種或多種。
【文檔編號】C07D413/10GK103880830SQ201410108557
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月22日
【發(fā)明者】周立勇, 蔣慧綱, 徐烘材, 黃國軍, 康祿 申請人:江西同和藥業(yè)有限責(zé)任公司