丁酸氫化可的松半水合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物-丁酸氫化可的松半水合物及其制備方法和藥用組合物。
【專利說明】丁酸氫化可的松半水合物
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新的化合物-丁酸氫化可的松半水合物，尤其是涉及該化合物的制備方法和使用該化合物的制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]丁酸氫化可的松(Hydrocortisone-17-butyrate, CAS: 13609-67-1)是留體皮質(zhì)激素的一種，可抑制發(fā)炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯(lián)的反應而導致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由于在氫化可的松分子上引入了 17-丁酸酯，使得丁酸氫化可的松的脂溶性更好，從而在外用治療時能夠達到更好的療效，同時保留了氫化可的松副作用較輕的優(yōu)點，是一種可以用于兒童的外用甾體皮質(zhì)激素?，F(xiàn)有外用制劑主要丁酸氫化可的松乳膏(商品名:尤卓爾，天津藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，1994年在中國上市)。
[0003]經(jīng)過我們實驗發(fā)現(xiàn)丁酸氫化可的松乳膏中在儲存過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)主要是21-丁酸氫化可的松，`產(chǎn)生該雜質(zhì)的主要原因是17位酯基在儲存過程中發(fā)生了水解，并與21位羥基發(fā)生類似酯交換反應而成為氫化可的松-21-丁酸酯。美國專利申請US20040152682A1說明書第二頁表3中也公開了丁酸氫化可的松制劑穩(wěn)定性實驗中主要的雜質(zhì)酯交換產(chǎn)生的氫化可的松-21-丁酸酯(HCB-21)，現(xiàn)有制劑中工藝與配方中由于存在大量的水，現(xiàn)有的氫化可的松-21-丁酸酯的酯交換反應發(fā)生的速度較快，產(chǎn)生的雜質(zhì)氫化可的松-21-丁酸酯較多，對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生加大的干擾，同時由于雜質(zhì)的產(chǎn)生對產(chǎn)品的療效也產(chǎn)生了一定的影響。
[0004]眾所周知(馬軍營，羧酸酯水解的類型及影響因素，《信陽師范學院學報:自然科學版》，1998年11卷4期，417-421)叔醇酯丁酸氫化可的松在酸性或堿性條件下都可以進行水解，但是由于不同的PH值會對酯水解速度產(chǎn)生較大的影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明提供了一種新化合物-丁酸氫化可的松半水合物，通過在膏劑中使用該化合物，在抑制17-酯的解離同時，也抑制了酯交換反應的進行，更令人驚奇的是該化合物制成直接作用于皮膚制劑時，透皮吸收能力加強，生物利用度則更高。
[0006]一種丁酸氫化可的松半水合物，結(jié)構(gòu)如下
【權(quán)利要求】
1.一種丁酸氫化可的松半水合物，結(jié)構(gòu)如下
2.如權(quán)利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物，其特征在于其X射線結(jié)果為彌散型，沒有尖銳的吸收峰。
3.如權(quán)利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物，特征在于其差示掃描量熱分析結(jié)果在185-210°C和95-120°C具有吸熱峰。
4.如權(quán)利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物，特征在于其制備方法為將丁酸氫化可的松溶于四氫呋喃、乙醇的混合溶液中，加入混合溶液體積7-13%的水，再在-70至_60°C條件下冷凍2小時，溶液凍為固體，將系統(tǒng)抽真空，至真空度ISPa以下，加熱逐漸升溫至_40°C，恒溫3小時；升溫至_20°C，恒溫6小時；升溫至-10°C，恒溫4小時；升溫至O V，恒溫4小時，自然升至20°C，恒溫5小時，在50 ± 5 °C干燥，至間隔I小時每克化合物重量差異小于等于0.5毫克即得。
5.如權(quán)利要求4所述的丁酸氫化可的松半水合物制備方法，其特征在于四氫呋喃占四氫呋喃、乙醇混合溶劑比值為0.2 ± 0.05。
6.如權(quán)利要求4所述的丁酸氫化可的松半水合物制備方法，其特征在于加入混合溶液體積15-25%的水后通入二氧 化碳進行飽和。
7.—種藥物組合物，其特征在于含有如權(quán)利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物和一種或幾種的藥物輔料。
8.一種直接作用于皮膚的藥物組合物，其特征在于含有作為活性成分的權(quán)利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物和一種或幾種藥物輔料。
9.一種直接作用于皮膚的藥物組合物，其特征在于由作為活性成分的權(quán)利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物和一種或幾種的藥物輔料組成。
10.一種直接作用于皮膚的藥物組合物，其特征在于由作為活性成分的權(quán)利要求1所述的丁酸氫化可的松半水合物、作為藥用輔料的油相成分的固體、稠度調(diào)節(jié)劑、保濕劑、乳化劑、pH緩沖劑、防腐劑和余量的水組成。
【文檔編號】C07J5/00GK103880907SQ201410086992
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司