利用雙波長微流技術(shù)制備9β,10-α-去氫黃體酮縮酮的方法及雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及利用雙波長微流技術(shù)合成9β,10α-去氫黃體酮縮酮的方法及雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器。本發(fā)明的方法是在雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器中且在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行光照反應(yīng)，利用蠕動(dòng)泵調(diào)控構(gòu)成雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器的系統(tǒng)I及系統(tǒng)II中光化學(xué)反應(yīng)液的流速。經(jīng)系統(tǒng)I光照反應(yīng)后9α,10β-去氫黃體酮縮酮的轉(zhuǎn)化率達(dá)到87～92%；經(jīng)系統(tǒng)II光照反應(yīng)后，按原料9α,10β-去氫黃體酮縮酮的消耗計(jì)，9β,10α-去氫黃體酮縮酮的收率高達(dá)46.3%。相對于傳統(tǒng)釜式光化學(xué)反應(yīng)，雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)技術(shù)使光異構(gòu)化反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物的量降低到2.1%以下，而目標(biāo)產(chǎn)物9β,10α-去氫黃體酮縮酮的收率大幅度地提高。
【專利說明】利用雙波長微流技術(shù)制備9 β , 10- α -去氫黃體酮縮酮的方法及雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬于有機(jī)光化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及利用雙波長微流技術(shù)合成9 β , 10 α -去氫黃體酮縮酮的方法，以及用于合成9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮的雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器。
【背景技術(shù)】
[0003]去氫孕酮是一種人工合成的孕激素。與天然激素黃體酮相比，去氫孕酮具有反式構(gòu)型，因此這類藥物在消化吸收和代謝過程中異常穩(wěn)定，具有非常高的口服活性。此外，去氫孕酮藥物不存在雄激素、雌激素、皮質(zhì)激素等激素的副作用，是目前最為理想的孕激素藥物。[H.Μ.Fatemi, C.Bourgain, P.Donosol, et al.Human ReproductionVol.22, N0.5pp.1260 - 1263, 2007.Μ.H.0mar, Μ.K.Mashita, P.S.Lim, Μ.A.Jamil, Journalof Steroid Biochemistry & Molecular Biology97 (2005) 421 - 425]。這類孕激素藥物一經(jīng)問世，引起世界范圍內(nèi)的藥物研究者的關(guān)注，其合成方法也成為化學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)。
[0004]利用黃體酮合成去氫孕酮的關(guān)鍵步驟是從9 α，10 β -去氫黃體酮縮酮光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)生成9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮。2010年本案 申請人:的發(fā)明專利“光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)合成9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮的方法”(申請?zhí)?01010621400.6),公開了一種利用釜式(Batch)雙濾光反應(yīng)系統(tǒng)替代傳統(tǒng)的改換光源方法，該技術(shù)不僅可以抑制光化學(xué)副產(chǎn)物的產(chǎn)生，又能夠大幅度地延長光源的使用壽命。研究表明該技術(shù)能夠非常方便地實(shí)現(xiàn)規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)。但傳統(tǒng)釜式光化學(xué)反應(yīng)器存在一個(gè)致命的缺陷，即釜式光化學(xué)反應(yīng)器中的光異構(gòu)化反應(yīng)的傳質(zhì)傳熱效率低，靠近光源部分的光反應(yīng)液被過度光照，而遠(yuǎn)離光源部分的光反應(yīng)液卻光照不充分，由此導(dǎo)致光反應(yīng)不均勻，反應(yīng)結(jié)束時(shí)產(chǎn)物中仍舊不可避免地出現(xiàn)種類繁多的副產(chǎn)物。
[0005]近年來有機(jī)合成的瞬時(shí)化學(xué)(Flash Chemistry)與微流(Microflow)技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用為有機(jī)光化學(xué)合成開辟了一片新天地[Jun-1chi Yoshida, Aiichiro Nagaki, andTakeshi Yamada, Chem.Eur.J.2008, 14, 7450 - 7459 ；Michael Oelgemoller； Oksana Shv
ydkiv, Molecules2011, 16，7522-7550]。本案 申請人:申請的發(fā)明專利“利用微流光反應(yīng)技術(shù)合成樹脂狀維生素D3的方法及微流光化學(xué)反應(yīng)器”(申請?zhí)?201310560401.8)，使維生素D3的收率大幅的得到了提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的之一是針對傳統(tǒng)釜式(Batch)光化學(xué)反應(yīng)器存在的問題，借助微流光化學(xué)反應(yīng)技術(shù)，抑 制光異構(gòu)化反應(yīng)副產(chǎn)物，優(yōu)化9 α，10 β -去氫黃體酮縮酮光異構(gòu)化反應(yīng)條件，從而提供一種利用雙波長微流技術(shù)制備9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮的方法。
[0007]本發(fā)明的目的之二是提供一種用于制備9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮的雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器。[0008]9β，10α-去氫黃體酮縮酮的合成路線如下所示。從合成路線中可以看出，當(dāng)9α，10 β-去氫黃體酮縮酮被過度光照時(shí)，將生成1、2、4、3等諸多結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物。動(dòng)力學(xué)研究表明，在傳統(tǒng)的釜式光化學(xué)反應(yīng)器中，9α,10β-去氫黃體酮縮酮I經(jīng)光照生成開環(huán)三烯化合物2，其轉(zhuǎn)化率只有控制在20~25%之間，才能夠有效地抑制開環(huán)反應(yīng)的副產(chǎn)物。開環(huán)三烯化合物cI在波長長于300nm的光照下翻轉(zhuǎn)關(guān)環(huán)生成目標(biāo)化合物9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮。由于各步反應(yīng)都是一個(gè)可逆過程，所以產(chǎn)物9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮在過度光照
的條件下仍能轉(zhuǎn)化為其它的副產(chǎn)物。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種利用雙波長微流技術(shù)制備9 β，10- α -去氫黃體酮縮酮的方法，其特征是:該方法包括以下步驟: (1)將原料9α，10 β -去氫黃體酮縮酮溶于中等極性溶劑中，在室溫下配制成濃度為0.5~1.5wt%的溶液，加入與原料9α，10 β-去氫黃體酮縮酮的摩爾比分別為500: I~2,000: I的抗氧劑和有機(jī)堿，攪拌混合均勻，配制成光化學(xué)反應(yīng)液； 所述的中等極性溶劑是乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán)； 向光化學(xué)反應(yīng)液中通入氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)，開啟構(gòu)成雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器系統(tǒng)I中的置于冷阱內(nèi)腔的500W或1000W的高壓汞燈，并打開系統(tǒng)I的冷卻水閥門，在對所述的冷阱降溫的同時(shí)利用蠕動(dòng)泵以3~8mL/min的速度將光化學(xué)反應(yīng)液泵入所述的系統(tǒng)I中的纏繞于所述的冷阱的外壁的微流管中進(jìn)行光照反應(yīng)，直至光化學(xué)反應(yīng)液經(jīng)過所述的系統(tǒng)I被光照后全部轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)罐中；其中:光照反應(yīng)過程的溫度控制在25~30°C之間；所述的系統(tǒng)I的冷阱能夠透過波長短于300nm的光； (2)向步驟(1)儲(chǔ)罐中得到的經(jīng)系統(tǒng)I光照后的光化學(xué)反應(yīng)液中通入氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)，開啟構(gòu)成雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器系統(tǒng)II中置于冷阱內(nèi)腔的500W或1000W的高壓汞燈，并打開系統(tǒng)II的冷卻水閥門，在對所述的冷阱降溫的同時(shí)利用蠕動(dòng)泵以I~4mL/min的速度將儲(chǔ)罐中的光化學(xué)反應(yīng)液泵入系統(tǒng)II中的纏繞于所述的冷阱的外壁的微流管中進(jìn)行第二次光照反應(yīng)，直至所述的光化學(xué)反應(yīng)液通過所述的系統(tǒng)II再次被光照后全部轉(zhuǎn)入可蒸餾的儲(chǔ)罐中，得到所述的9β，IOa-去氫黃體酮縮酮；其中:第二次光照反應(yīng)過程的溫度控制在25~30°C之間；所述的系統(tǒng)II的冷阱能夠?yàn)V除波長短于300nm的光。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是:將步驟(2)經(jīng)光照后在可蒸餾的儲(chǔ)罐中得到的含有所述的9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮的光化學(xué)反應(yīng)液減壓蒸干，然后加入極性有機(jī)溶劑，在溫度為25~30°C的條件下配制成懸浮液，過濾，將得到的澄清溶液置于溫度為5°C的環(huán)境中過夜，析出固體，該固體經(jīng)`重結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物9 β，10 α -去氫黃體酮縮酮的針狀結(jié)晶; 所述的極性有機(jī)溶劑是乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是:所述的抗氧化劑是2，6-二叔丁基-對甲基苯酚或2，6- 二叔丁基-對甲氧基苯酚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是:所述的有機(jī)堿是吡啶、三甲基吡啶或三乙胺。
5.一種用于合成9β，IOa-去氫黃體酮縮酮的雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器，其是由系統(tǒng)I和系統(tǒng)II組成，系統(tǒng)I和系統(tǒng)II分別由光源、冷阱和微流管構(gòu)成，其特征是: 所述的冷阱是帶有冷卻水進(jìn)出口的U型的夾層容器，所述的微流管纏繞于所述的冷阱的外壁，所述的光源置于所述的冷阱的內(nèi)腔中，且位于纏繞有所述的微流管處； 所述的系統(tǒng)I中的微流管的出液口通過管道與所述的系統(tǒng)II中的微流管的進(jìn)液口相連通。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器，其特征是:所述的光源為500W或者1000W的高壓汞燈。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器，其特征是:所述的微流管是內(nèi)徑為2mm,長度為8~IOm的微型管道,能夠?yàn)V除短于305nm波長的光。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器，其特征是:所述的微流管是采用石英或者是高硼硅玻璃制成。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙波長微流光化學(xué)反應(yīng)器，其特征是:所述的系統(tǒng)I的冷阱能夠透過波長短于300nm的光，由石英玻璃制成； 所述的系統(tǒng)II的冷阱·能夠?yàn)V除波長短于300nm的光，由硼硅玻璃制成。
【文檔編號(hào)】C07J21/00GK103848880SQ201410085871
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2014年3月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月10日
【發(fā)明者】李超, 王雪松, 張寶文 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所