一種3,4-二甲氧基芐基溴的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3,4-二甲氧基芐基溴的制備方法，公開(kāi)了一種香蘭素為起始原料，在無(wú)機(jī)弱堿下，與甲基化試劑發(fā)應(yīng)，生成藜蘆醛；再和硼氫化鈉反應(yīng)醛基還原成醇，得藜蘆醇；再與三溴化硼溴化得到最后的產(chǎn)品。此工藝收率較高，操作簡(jiǎn)單，純度高，收率高達(dá)85%。
【專利說(shuō)明】一種3, 4- 二甲氧基韋基溴的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)，具體涉及3，4-二甲氧基芐基溴的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3，4-二甲氧基芐基溴屬于一種重要醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥工業(yè)有廣泛的應(yīng)用，用于合成四氫巴馬丁(延胡索乙素)。目前用于合成四氫巴馬丁 (延胡索乙素)的主要是3，4-二甲氧基芐基氯，它受熱易分解，且對(duì)下游技術(shù)產(chǎn)物的生產(chǎn)不利，開(kāi)展對(duì)3，4- 二甲氧基芐基溴的合成研究，可以克服這些困難，并且有利于提高收率等，其合成方法的研究開(kāi)展具有重要意義。
[0003]目前國(guó)內(nèi)外制備3，4-二甲氧基芐基溴的方法較多，多數(shù)存在較大缺點(diǎn)，尚需解決。米什拉等(米什拉，拉杰什庫(kù)馬爾；亞達(dá)夫Tetrahedron letters, 2002,第一卷,43,第31頁(yè)，5419-5422)報(bào)道原料與四溴化碳，三苯基磷在二氯甲烷中反應(yīng)生成產(chǎn)物，收率52%，該方法收率低，而且三苯基磷有毒。
[0004]麥考爾等(TenBrink,露絲大腸桿菌,麥考爾，約翰M.雜志雜環(huán)化學(xué)，1981,第一卷。18，第821-824)藜蘆醇與溴化氫在正己烷、甲苯中冰浴反應(yīng)最后得到3，4_ 二甲氧基芐基溴，收率68%，此反應(yīng)生成副產(chǎn)物。
[0005]Zumbrunn 等(Zumbrunn,阿爾布雷希特等.合成，1998, #9 頁(yè)，1357 年至 1361 年)報(bào)道以藜蘆醇為原料，與三溴化磷在乙醚中，先在冰冷卻下一小時(shí)，在23°C下一小時(shí)，得到產(chǎn)物，收率95%。該路線乙醚是極性毒性，不易生產(chǎn)。
[0006]3，4_ 二甲氧基芐基溴是一種重要藥物中間體，研究其高收率、低成本、安全環(huán)保等合成工藝具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]針對(duì)上述現(xiàn)有存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種收益高、安全環(huán)保的合成工藝。
[0008]本發(fā)明的具體技術(shù)方案是:香蘭素為起始原料，在無(wú)機(jī)弱堿下，與甲基化試劑發(fā)應(yīng)，生成藜蘆醛；再和硼氫化鈉反應(yīng)醛基還原成醇，得藜蘆醇；再與三溴化硼溴化得到最后的產(chǎn)品。此工藝收率較高，操作簡(jiǎn)單，純度高，收率高達(dá)85%。
[0009]在本發(fā)明所述藜蘆醛的制備方法中，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，甲基化試劑包括但不限于碘甲烷、硫酸二甲基、碳酸二甲酯等，甲基化試劑摩爾當(dāng)量為1.3~1.5eq。
[0010]在本發(fā)明所述藜蘆醛的制備方法中，無(wú)機(jī)弱堿包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，摩爾當(dāng)量1.5~2.0eq0
[0011]在本發(fā)明所述藜蘆醛的制備方法中，甲基化反應(yīng)溫度優(yōu)選于80~100°C，更優(yōu)選于 90 ~95°C。
[0012]在本發(fā)明所 述藜蘆醛的制備方法中，甲基化反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選于15~25h，更優(yōu)選于20 ~22h。
[0013]在本發(fā)明所述藜蘆醇的制備方法中，還原反應(yīng)中所選的還原劑包括但不限于硼氫化鈉、硼氫化鉀等，摩爾當(dāng)量1.2~1.5。
[0014]在本發(fā)明所述藜蘆醇的制備方法中，上步反應(yīng)中緩慢分批加入還原劑，室溫反應(yīng)4 ~7h0
[0015]本發(fā)明的3，4_二甲氧基芐基溴的制備方法中，三溴化硼摩爾當(dāng)量0.5~0.8，室溫反應(yīng)時(shí)間優(yōu)先于4~7h，更優(yōu)先于5~6h。
[0016]本發(fā)明所述的合成工藝成本低、污染小、收率高達(dá)85%，有利于擴(kuò)大生產(chǎn)。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0017]附圖是3，4- 二甲氧基芐基溴的制備方法路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明:本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)地實(shí)施方式和過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
[0019]實(shí)施例1藜蘆醛的制備
稱取香蘭素20g、碳酸鉀27.2~36.3g于配置溫度計(jì)的單口瓶中，冰浴攪拌30min，緩慢滴加碘甲烷10.6~12.3ml，保持溫度反應(yīng)I~2h，室溫?cái)嚢?0~22h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫。
[0020]實(shí)施例2藜蘆醇的 制備
上述反應(yīng)液冰浴攪拌30min，緩慢分批加入硼氫化鈉6.0~7.5g，室溫反應(yīng)4~7h。
[0021]實(shí)施例3 3，4_ 二甲氧基芐基溴的制備
上述反應(yīng)液冷卻至-5~0°C，滴加三溴化硼6.1~9.8ml，室溫反應(yīng)5~6h，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，甲醇重結(jié)晶，重量收率80~85%。
【權(quán)利要求】
1.一種3，4- 二甲氧基芐基溴的制備方法，其特殊之處在于，香蘭素為起始原料，在無(wú)機(jī)弱堿下，與甲基化試劑發(fā)應(yīng)，生成藜蘆醛；再和硼氫化鈉反應(yīng)醛基還原成醇，得藜蘆醇；再與三溴化硼溴化得到最后的產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，4-二甲氧基芐基溴的制備方法，其特征在于:在甲基化反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，甲基化試劑包括但不限于碘甲烷、硫酸二甲基、碳酸二甲酯等，甲基化試劑摩爾當(dāng)量為1.3~1.5eq。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，4-二甲氧基芐基溴的制備方法，其特征在于:在甲基化反應(yīng)中，無(wú)機(jī)弱堿包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，摩爾當(dāng)量1.5~2.0eq0
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，4-二甲氧基芐基溴的制備方法，其特征在于:在甲基化反應(yīng)中，甲基化反應(yīng)溫度優(yōu)選于90~95°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選于20~22h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，4-二甲氧基芐基溴的制備方法，其特征在于:在還原反應(yīng)中，所選的還原劑包括但不限于硼氫化鈉、硼氫化鉀等，摩爾當(dāng)量1.2~1.5，室溫反應(yīng)4~7h0
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3，4-二甲氧基芐基溴的制備方法，其特征在于:在溴化反應(yīng)中，三溴化硼摩爾當(dāng)量0.5~ 0.8，室溫反應(yīng)時(shí)間優(yōu)先于5~6h。
【文檔編號(hào)】C07C43/225GK103804150SQ201410071150
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月1日
【發(fā)明者】張梅, 彭學(xué)東, 趙金召, 黃顯明 申請(qǐng)人:江蘇斯威森生物醫(yī)藥工程研究中心有限公司