由樟腦及其還原產(chǎn)物、冰片制備高純度龍腦的方法
【專利摘要】由樟腦及其還原產(chǎn)物、冰片制備高純度龍腦的方法，樟腦及其還原產(chǎn)物所含樟腦，冰片中所含樟腦采用異丙醇鋁、鈉－醇法、雷尼鎳等還原法，生成樟龍腦和異龍腦。樟腦還原產(chǎn)物或冰片與低沸點(diǎn)仲醇－仲醇鋁或叔醇－叔醇鋁，通過密閉加熱蒸出低沸點(diǎn)仲醇或叔醇，生成龍腦鋁或異龍腦鋁，繼續(xù)密閉加熱，異龍腦脫水重排生成莰烯，通過水蒸汽蒸餾，蒸出莰烯和龍腦。莰烯和龍腦通過蒸餾－升華法、萃取法、柱層析法單用或組合使用可實(shí)現(xiàn)分離。整個工藝流暢，操作簡單，綠色環(huán)保，試劑低廉，成本低，易于工業(yè)生產(chǎn)，龍腦收率高。該法可除去冰片、樟腦還原產(chǎn)物中的樟腦、重金屬、異龍腦，所得的龍腦含量較高，并提供了由冰片、樟腦還原產(chǎn)物制備莰烯的方法。
【專利說明】由樟腦及其還原產(chǎn)物、冰片制備高純度龍腦的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]由樟腦及其還原產(chǎn)物、冰片制備高純度龍腦的制備方法，其領(lǐng)域?yàn)榛瘜W(xué)和醫(yī)藥。
【背景技術(shù)】
[0002]冰片的藥理作用及臨床應(yīng)用:冰片具有開竅醒神、清熱止痛之功效，用于熱病神昏、驚厥、中風(fēng)痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷、胸痹心痛，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿等病癥。冰片在中成藥制劑中發(fā)揮多種功效，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。從4個方面簡要闡冰片的藥理作用及主要藥品:(1)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用:冰片對中樞神經(jīng)興奮性有較強(qiáng)的雙向調(diào)節(jié)作用，既有鎮(zhèn)靜安神功效，又有醒腦作用。主要產(chǎn)品有雪抑樂、腦通注射液、珠珀清腦片。(2)對循環(huán)系統(tǒng)的作用:對恢復(fù)心梗死區(qū)血流量、減慢心率、降低心肌耗氧量有治療效果。主要產(chǎn)品復(fù)方丹參制劑、蘇合香丸、冠心蘇合丸、牛黃降壓膠囊、蘇冰滴丸。(3)促進(jìn)藥物吸收作用:冰片能夠促進(jìn)藥物吸收，提高血管壁通透性，開放血-腦脊液屏障及血腦屏障，抑制藥物肝臟代謝，從而提高其他藥物的治療效果。主要產(chǎn)品有磺啶冰黃片、雙清注射液、安宮牛黃丸、骨友靈貼膏、金銀三七膠囊、痛可舒酊、透骨靈橡膠膏、雪蓮?fù)促N、金藍(lán)氣霧劑。(4)抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛作用:冰片可去腐生肌、消腫止痛，故多用于口瘡、癰腫，現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)試驗(yàn)證明，冰片有抗菌、消炎、止痛作用。主要產(chǎn)品有牛黃解毒丸、華佗再造丸、喉痛消炎丸、冰硼散、冰硼含片、五靈止痛膠囊、硼酸冰片滴耳液、醋酸氟輕松冰片乳膏、舒膚止癢酊、冰玉栓、珍珠明目滴眼液、麝香痔瘡栓、賽霉安乳膏、麝香正骨水。冰片作為一種重要的中成藥原料具有不可替代的藥理作用，隨著冰片的研究不斷深入，研究成果的不斷普及，醫(yī)藥對冰片認(rèn)識逐漸深入， 冰片在臨床上用途將逐漸擴(kuò)寬。
[0003]香料和化妝品行業(yè)中的應(yīng)用:冰片作為一種重要的香料，廣泛用于配制迷迭香、熏衣草型香精。由于冰片對人體具有獨(dú)特的清涼感，香精香料企業(yè)推出了一系列以冰片為主要成分的產(chǎn)品，并被下游終端消費(fèi)者所接受，特別是在沐浴露、洗發(fā)露及護(hù)膚用品方面，冰片的應(yīng)用日益廣泛，因此冰片在合成香料領(lǐng)域的應(yīng)用也將保持持續(xù)增長。
[0004]冰片的有效物質(zhì)基礎(chǔ)及雜質(zhì):2010版藥典一部規(guī)定冰片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，含龍腦不得少于55.0%，樟腦不得過0.50%、重金屬不得過百萬分之五，砷量不得過百萬分之二、不揮發(fā)物每IOg不得過3.5mg。根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)，冰片真正的有效物質(zhì)是龍腦，龍腦的量不少于55.0%，其余為雜質(zhì)，均不能超過標(biāo)準(zhǔn)。以百分比計算，重金屬、砷鹽、不揮發(fā)物忽略不計，其異龍腦量為100% -0.50%-55.0%=44.50%,計冰片中異龍腦量不得超過44.50%，異龍腦也是雜質(zhì)。其中，龍腦包括左旋龍腦和右旋龍腦，樟腦包括左旋樟腦和右旋樟腦，異龍腦包括左旋異龍腦和右旋異龍腦，右旋龍腦如結(jié)構(gòu)(I)、左旋龍腦如結(jié)構(gòu)(2)、右旋異龍腦如結(jié)構(gòu)(3 )、左旋異龍腦如結(jié)構(gòu)(4 )、右旋樟腦如結(jié)構(gòu)(5 )、左旋樟腦如結(jié)構(gòu)(6 )。
【權(quán)利要求】
1.由樟腦及其還原產(chǎn)物、冰片制備高純度龍腦的方法，其特征具體在于:以仲醇為溶劑，加入鋁粉，以AlCl3/I2/HgCl2為催化劑，通過加熱反應(yīng)，制備仲醇一仲醇鋁； 采用低沸點(diǎn)的仲醇一仲醇鋁溶液溶解樟腦或冰片或樟腦還原產(chǎn)物，在80°C _130°C蒸懼; 用沸點(diǎn)較低的仲醇一仲醇鋁或叔醇一叔醇鋁溶液，溶解冰片或樟腦還原產(chǎn)物，在800C _150°C通過密閉蒸餾低沸點(diǎn)溶劑，生成龍腦鋁和異龍腦鋁； 龍腦鋁和異龍腦鋁在130°C -270°C下，繼續(xù)密閉蒸餾，異龍腦鋁脫水重排成莰烯； 用水蒸汽蒸餾，冷卻，得龍腦和莰烯混合物； 龍腦、莰烯混合物，在140°C -220°C升華，分別得龍腦和莰烯； 龍腦、莰烯混合物，經(jīng)石油醚、環(huán)己烷、汽油等飽和烴溶解，用氧化鋁、硅膠等層析柱，以石油醚、環(huán)己烷、汽油等飽和烴作為洗脫劑，回收洗脫劑，可得莰烯；用極性較大、沸點(diǎn)較低、冰片溶解度大的溶劑，如乙酸乙酯、乙醇等洗脫，回收洗脫劑，可得高純度龍腦； 龍腦、莰烯混合物，經(jīng)石油醚、環(huán)己烷、汽油等飽和烴溶解，用DMF/DMSO等極性大溶劑萃取，分取下層，加水稀釋可得高純度龍腦；回收上層溶劑，可得莰烯。
2.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:冰片，主要指由松節(jié)油α-菔烯制得，主含左旋龍腦和右旋龍腦、左旋異龍腦、右旋異龍腦、尚含少量或微量的右旋樟腦、左旋樟腦組成的混合物，右旋龍腦如結(jié)構(gòu)(I)、左旋龍腦如結(jié)構(gòu)(2)、右旋異龍腦如結(jié)構(gòu)(3)、左旋異龍腦如結(jié)構(gòu)(4 )、右旋樟腦如結(jié)構(gòu)(5 )、左旋樟腦如結(jié)構(gòu)(6 )。

3.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:樟腦，主要指由α-菔烯制得的合成樟腦，為右旋樟腦和左旋樟腦的混合物，右旋樟腦如結(jié)構(gòu)(5 )、左旋樟腦如結(jié)構(gòu)(6 )。
4.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:樟腦還原產(chǎn)物，主要指合成樟腦通過醇一Na、異丙醇一異丙醇鋁、Η2 - Pt、雷尼鎳等還原劑還原而成，主含左旋龍腦和右旋龍腦、左旋異龍腦、右旋異龍腦、尚含少量或微量右旋樟腦、左旋樟腦，組成的混合物，右旋龍腦如結(jié)構(gòu)(I)、左旋龍腦如結(jié)構(gòu)(2)、右旋異龍腦如結(jié)構(gòu)(3)、左旋異龍腦如結(jié)構(gòu)(4)、右旋樟腦如結(jié)構(gòu)(5)、左旋樟腦如結(jié)構(gòu)(6)。
5.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:龍腦，指左旋龍腦和右旋龍腦的混合物，右旋龍腦如結(jié)構(gòu)(I)、左旋龍腦如結(jié)構(gòu)(2)。

6.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:莰烯，指由右旋異龍腦和左旋異龍腦脫水重排而成，茨烯如結(jié)構(gòu)(7)。
7.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:仲醇，指沸點(diǎn)低于樟腦沸點(diǎn)的仲醇，包括異丙醇、環(huán)己醇、異丁醇、2-戊醇、3-戊醇，2-己醇、3-己醇等，或上述兩種及兩種以上醇的混合物，優(yōu)選異丙醇。
8.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:叔醇，指沸點(diǎn)低于樟腦沸點(diǎn)的叔醇，包括叔丁醇、叔戍醇、3-乙基-3-戍醇等。
9.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:仲醇鋁與叔醇鋁，仲醇鋁指仲醇與鋁粉經(jīng)AlCl3/HgCl2A2催化劑制備仲醇鋁，也指直接購買仲醇鋁試劑。
10.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:叔醇鋁指叔醇與鋁粉經(jīng)AlCl3,HgCl2, I2催化劑制備仲醇鋁，也指直接購買仲醇鋁試劑。
11.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇鋁起到還原樟腦的作用，仲醇與冰片或樟腦或樟腦還原產(chǎn)物重量比例在100:1-1:0.5，當(dāng)樟腦含量小于3%時，仲醇用量優(yōu)選為2-3倍量起始產(chǎn)物重量；當(dāng)樟腦在3%的基礎(chǔ)上，其含量每增加I %，仲醇用量增加0.5-1倍量起始物重量。
12.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇鋁與龍腦和異龍腦起到作用置換作用，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，其仲醇作為溶劑的用量優(yōu)選起始物重量的2-3倍。
13.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:叔醇一叔醇鋁與龍腦和異龍腦起到作用置換作用，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，其叔醇作為溶劑的用量優(yōu)選起始物重量的2-3倍。
14.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇鋁起到還原樟腦的作用，其仲醇鋁與冰片或樟腦或樟腦其還原產(chǎn)物與仲醇鋁的摩爾比例1:10-100:1，當(dāng)樟腦含量小于3%時，仲醇鋁的摩爾用量優(yōu)選為1/5-1/3倍起始產(chǎn)物的摩爾用量；當(dāng)樟腦(天然樟腦)含量在3%的基礎(chǔ)上，樟腦每增加I %，仲醇鋁用量增加0.5%起始物的摩爾的重量。
15.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇鋁與龍腦和異龍腦起到作用置換作用，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，仲醇鋁的摩爾用量與冰片或樟腦還原產(chǎn)物總摩爾用量的比在1/8 - 1/1，其中優(yōu)選 1/5-1/3。
16.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:叔醇一叔醇鋁與龍腦和異龍腦起到作用置換作用，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，叔醇鋁的摩爾用量也越多，叔醇鋁的摩爾用量與龍腦和異龍腦總摩爾用量的比在1/8 - 1/1，其中優(yōu)選1/5-1/3。
17.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:仲醇鋁還原樟腦，優(yōu)選異丙醇，其還原溫度800C _130°C，優(yōu)選 105°C _115°C。
18.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:仲醇鋁與龍腦和異龍腦密閉蒸餾置換生成龍腦鋁和異龍腦鋁，優(yōu)選異丙醇，置換溫度在80°C _150°C，其中優(yōu)選110°C -130°C。
19.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:龍腦鋁和異龍腦鋁密閉蒸餾脫水重排莰烯的溫度1300C _270°C，優(yōu)選異龍腦鋁脫水重排溫度為140°C _180°C。
20.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:龍腦和莰烯的提純，通過水蒸汽蒸餾，龍腦鋁水解生成龍腦和氫氧化鋁，龍腦與莰烯一起被蒸餾出來，得到莰烯和龍腦混合物。
21.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:蒸餾-升華法分離莰烯和龍腦，其蒸餾-升華在140。。_210°C升華，優(yōu)選 1600C -185。。。
22.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:萃取法所用的極性溶劑，主要指DMSO、DMF、丙三醇、乙二醇、1，3_丙二醇，甲基甲酰胺、甲酰胺等，用于萃取時，極性溶劑與龍腦的比例優(yōu)選不低于3:1。
23.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:柱層析法分離龍腦和莰烯，柱層析填料主要指硅膠、氧化鋁，啟到吸附龍腦作用，與龍腦的比例3:1-10:1，其中優(yōu)選3:1-5:1。
24.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:在萃取法和柱層析法所用的飽和烴，主要指低沸點(diǎn)飽和烴及其混合物，石油醚、汽油、環(huán)己烷、正己烷、環(huán)戊烷、正戊烷等，溶解龍腦和莰烯混合物，在萃取中，起到溶解莰烯；在柱層析的洗脫中起到洗脫莰烯。
25.如權(quán)利I要求所述，其特征在于:鋁粉與冰片或樟腦還原物用于生成龍腦鋁和異龍腦鋁，異龍腦鋁脫水重排作用，鋁粉與冰片或樟腦還原物重量比1:1-1:100，其中當(dāng)樟腦含量較少時，鋁粉與與冰片或樟腦還原物重量比優(yōu)選1:20 -1:40。
26.如權(quán)利1，5要求所述，其特征在于:高純度龍腦，指冰片或樟腦還原產(chǎn)物中的異龍腦通過生成異龍腦鋁，脫水重排莰烯，龍腦和莰烯通過蒸餾一升華法、柱層析法、萃取法單用或組合使用制備而成的龍腦，或?qū)⒄聊X制備樟腦還原產(chǎn)物，再通過上述方法制備而成的龍腦，高純度龍腦中不含或含少量的異龍腦，其范圍在65.0% -100%，分三級:一級優(yōu)等品龍腦含量不低于96.0二級品龍腦含量低于一級優(yōu)等品,但不低于85.0三級品龍腦含量低于二級品，但不低于65.0%。
27.如權(quán)利1，6要求所述，其特征在于:莰烯，指龍腦鋁或異龍腦鋁脫水重排而成，經(jīng)水蒸氣蒸餾，通過蒸餾一升華法、柱層析法、萃取法單用或組合使用制備而成的莰烯，莰烯純度不低于90.0%。`
【文檔編號】C07C7/04GK103739448SQ201410044285
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月1日
【發(fā)明者】聞永舉, 申秀麗 申請人:聞永舉