一種甘油仲羥基氨基化的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是涉及一種對甘油仲羥基進行氨基化，生產(chǎn)醫(yī)藥中間體絲氨醇的方法。本方法包括以下步驟：1.甘油末端羥基的保護，以便宜易得的甘油為起始原料，首先使用醛類、酮類或縮醛對甘油末端羥基進行保護；2.甘油縮醛或縮酮氨基化，在高溫高壓條件下進行催化氨化，獲得甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物；3.水解，將甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物水解后，重結(jié)晶獲得高純度的絲氨醇。本發(fā)明的工藝簡單，以甘油為起始原料，便宜易得，可以大大地節(jié)約成本，且產(chǎn)率相對提高，可以作為工業(yè)化生產(chǎn)的選擇。
【專利說明】一種甘油仲羥基氨基化的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是涉及一種對甘油仲羥基進行氨基化,生產(chǎn)醫(yī)藥中間體絲氨醇的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]絲氨醇(2-氨基-1，3-丙二醇)是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于非離子型X線造影劑碘帕醇(iopamidol)的制備。
[0003]目前，絲氨醇的合成主要有以下幾種方法。一是使用2-硝基-1，3-丙二醇或者其鈉鹽為原料，如中國專利CN1948272，以水合肼為還原劑，鈀/碳為催化劑，在常壓下制備絲氨醇；又如美國專利US444 8999、US4221740和US6509505，以2-硝基-1，3-丙二醇或者其鈉鹽為原料，通過催化氫化來制備絲氨醇。由于這類化合物作為起始原料本身價格比較昂貴，因此不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，使其使用受到限制。二是使用1，3-二羥基丙酮肟為起始原料，如美國專利US005922917A，然后用銠/氧化鋁為催化劑，經(jīng)過氫化還原，水解得到絲氨醇，同樣的起始原料1，3- 二羥基丙酮肟價格昂貴，不容易獲得，限制了其大規(guī)模工業(yè)化使用。
[0004]為了解決起始原料價格高不易獲得的問題，又有人報道了使用甘油為起始原料進行多步反應(yīng)制備絲甘醇的方法。如美國專利US7989555B報道使用甘油為起始原料，首先將甘油和苯甲醛縮合并通過結(jié)晶分離得到具有六元雜環(huán)結(jié)構(gòu)的苯甲醛甘油縮醛，再對該縮醛化合物依次進行甲苯磺?；?tosylation)和疊氮化得到具有疊氮基團的過渡化合物，然后對該化合物進行還原，將疊氮基團轉(zhuǎn)化成氨基得到絲氨醇前體，最后在甲醇中將前體開環(huán)并通過分離得到最終產(chǎn)物絲氨醇。然而該方法步驟繁瑣，而且最終的產(chǎn)率只有5%，因此只能在實驗室里使用，無法滿足工業(yè)化的條件。
[0005]因此，急需一種合成絲氨醇的新方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是為了提供一種甘油仲羥基氨基化的方法，本方法以便宜易得的甘油為起始原料，使用環(huán)狀縮醛或縮酮合成試劑對甘油末端羥基進行保護，然后對甘油的仲羥基進行氨化，最后將氨基化的環(huán)狀縮醛或縮酮水解，重結(jié)晶來制備絲氨醇。本發(fā)明的工藝簡單，原料便宜易得，可以大大地節(jié)約成本，且產(chǎn)率相對提高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]本發(fā)明的合成路線如下所示:

<img/ >其具體方案如下，一種甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油和環(huán)狀縮醛或縮酮合成試劑按1:0.1-1.5的摩爾比混合，然后加入催化量的酸性催化劑，在0-80°C，充分?jǐn)嚢鑜_3h，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌l_3h，減壓精餾，得到六元雜環(huán)的甘油縮醛或縮酮；
2)甘油縮醛或縮酮氨基化
將步驟I)得到的六元雜環(huán)的甘油縮醛或縮酮中，加入金屬催化劑，在150-300°C、6-15Mpa的溫度和壓力條件下反應(yīng)6-10h，得到甘油縮醛或縮酮氨基化初產(chǎn)物；
3)水解
往步驟2)所得的甘油縮醛氨基化初產(chǎn)物中加入蒸餾水和酸性催化劑，常溫下反應(yīng)l-3h,過濾，重結(jié)晶，得絲氨醇。
[0008]所述步驟I)中的環(huán)狀縮醛合成試劑為醛類或者鏈狀縮醛類化合物中的任意一種，所述環(huán)狀縮酮合成試劑為酮類；所述步驟I)中的酸性催化劑選自無水對甲苯磺酸、無水磷酸、鹽酸、硫酸或者酸性分子篩、離子交換樹脂固體酸中的任意一種或幾種的組合。
[0009]所述醛類為1-6個碳原子的直鏈或者環(huán)狀飽和醛，所述酮類為3-8個碳原子的直鏈飽和酮，所述鏈狀縮醛為甲縮醛或乙縮醛。
[0010]所述步驟I)中的甘油和環(huán)狀縮醛或縮酮合成試劑的摩爾比優(yōu)選為1:0.8-1.2，更優(yōu)選為1:0.9-1.1，最優(yōu)選為1:1。
[0011]所述步驟I)中縮合的溫度為0-80°C，優(yōu)選為20_60°C，最優(yōu)選為30_50°C。所述步驟2)中的金屬催化劑以C，TiO2或Al2O3中的任意一種或幾種為載體，所述金屬催化劑的活性組分為過渡金屬或過渡金屬氧化物。
[0012]所述的過渡金屬為N1、Pd、Ru、Co或Cu中的任意一種或幾種的組合，所述過渡金屬氧化物為NiO、CuO或CoO中的任意一種或幾種的組合。
[0013]所述金屬催化劑的活性分占金屬催化劑的重量比為1%_10%，優(yōu)選的重量比為3%-8%，最優(yōu)選的重量比為5%。
[0014]所述步驟2)中的氨基化溫度為180_250°C，壓力為10_15MPa。所述步驟3)中的催化劑為酸性催化劑，酸性催化劑選自無水對甲苯磺酸、磷酸、鹽酸、硝酸、硫酸或者酸性分子篩、酸性樹脂固體酸中的任意一種或幾種的組合，更優(yōu)選為無水對甲苯磺酸，最優(yōu)選為Amberlyst系列和Dowex系列陽離子交換樹脂。本發(fā)明提供的一種甘油仲羥基氨基化的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，有以下有益效果:
1.以便宜易得的甘油作為起始原料，大大降低了生產(chǎn)成本；
2.與現(xiàn)有技術(shù)相比，減少了反應(yīng)步驟，簡化了生產(chǎn)工藝，絲氨醇的產(chǎn)率顯著提高；
3.步驟I中生成的醇和縮醛可以通過減壓蒸餾進行回收利用，節(jié)約了成本，提高了原料的效能。
【具體實施方式】
[0015]下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的詳細(xì)說明，以助于本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本發(fā)明。
[0016]實施例1一種甘油仲羥基氨基化的方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和乙縮醛(1，2-二乙氧基乙烷)5.9 kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入無水對甲苯磺酸170 g，將上述混合物水浴加熱至45 °C，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌2h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為91%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去生產(chǎn)的乙醇和未反應(yīng)完的乙縮醛，得到甘油乙縮醛混合物5.8 kg，將甘油乙縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷2.2kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為38%。
[0017]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷20g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Ni/Al203 (含Ni 5%wt)催化劑1.5g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到6.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到210°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到13.6Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物11.2 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為56%。
[0018]3)水解
在步驟2所得的甘油縮醒氨基化粗產(chǎn)物11.2 g中加入20g蒸懼水和4g Amberlyst-15陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇7.7g,產(chǎn)率為69%。
[0019]實施例2
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護` 將甘油4.6 kg和乙縮醛6.5 kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入無水磷酸100 g，將上述混合物水浴加熱至80 °C，充分?jǐn)嚢鐸h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌lh，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為92%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去生成的乙醇和未反應(yīng)完的乙縮醛，得到甘油乙縮醛混合物
5.2 kg，將甘油縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2-甲基_5_羥基-1，3-二氧環(huán)己烷2.6kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為44%。
[0020]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷20g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入RuAl2O3 (含Ru l%wt)催化劑2g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到5.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到300°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到15Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物12.7 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為64%。
[0021]3)水解
在步驟2所得的甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物12.7 g中加入25g蒸餾水和5g Dowex-50陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇6.9g,產(chǎn)率為70%。
[0022]實施例3
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和乙縮醛7.08 kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入鹽酸45 g，將上述混合物水浴加熱至60 V，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌2h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為94%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去生成的乙醇和未反應(yīng)完的乙縮醛，得到甘油乙縮醛混合物
5.5 kg，將甘油縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2-甲基_5_羥基-1，3-二氧環(huán)己烷
2.6kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為44%。
[0023]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷20g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Ru/Ti02 (含Ru l%wt)催化劑2g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到5.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到300°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到15Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物12.7 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為64%。
[0024]3)水解
往步驟2所得的12.7 g甘油縮醒氨基化粗產(chǎn)物中加入25g蒸懼水和5g Amberlyst-15陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇6.9g,產(chǎn)率為70%。
[0025]實施例4
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和乙縮醛4.72 kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入硫酸100 g，將上述混合物水浴加熱至60 V ，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌2h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為80%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去生成的乙醇和未反應(yīng)完的乙縮醛，得到甘油乙縮醛混合物
4.7 kg，將甘油縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2-甲基_5_羥基-1，3-二氧環(huán)己烷
1.8kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為40%。
[0026]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷20g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Cu/A1203 (含Cu 10%wt)催化劑l.0g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到6.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到200°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到12.5Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物11.5 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為58%。
[0027]3)水解
往步驟2所得的11.5 g甘油縮醒氨基化粗產(chǎn)物中加入20g蒸懼水和4g Dowex-50陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇6.1g,產(chǎn)率為68%。
[0028]實施例5
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和乙縮醛590g加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入酸性分子篩100 g，將上述混合物水浴加熱至60 V，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌2h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為10%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去生成的乙醇和未反應(yīng)完的乙縮醛，得到甘油乙縮醛混合物
0.47 kg，將甘油縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2-甲基-5-羥基_1，3_ 二氧環(huán)己烷180g，即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為4%。
[0029]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷20g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Cu/C (含Cu 10%wt)催化劑1.0g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到6.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到200°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到12.5Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物11.5 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為58%。
[0030]3)水解
往步驟2所得的11.5 g甘油縮醒氨基化粗產(chǎn)物中加入20g蒸懼水和4g Amberlyst-15陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇6.1g,產(chǎn)率為68%。
[0031]實施例6
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和乙 縮醛8.85kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入離子交換樹脂固體酸150 g，將上述混合物水浴加熱至60 V，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌2h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為90%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去生成的乙醇和未反應(yīng)完的乙縮醛，得到甘油乙縮醛混合物5.94 kg,將甘油縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷2.38kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為40%。
[0032]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷20g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Cu/A1203 (含Cu 5%wt)催化劑1.0g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到6.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到200°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到12.5Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物11.5 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為58%。
[0033]3)水解
往步驟2所得的11.5 g甘油縮醒氨基化粗產(chǎn)物中加入20g蒸懼水和4g Amberlyst-15陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇6.1g,產(chǎn)率為68%。
[0034]實施例7
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和甲縮醛(1，2-二甲氧基甲烷)3.8 kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入無水對甲苯磺酸170 g，將上述混合物水浴加熱至45 °C，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌2h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為91%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去生產(chǎn)的甲醇和未反應(yīng)完的甲縮醛，得到甘油甲縮醛混合物5.8 kg,將甘油甲縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷2.2kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為38% ；
2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷20g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Ni/Al203 (含Ni 7%wt)催化劑1.5g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到
3.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到230°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到7.6Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物7.3g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為36.5%。
[0035]3)水解
在步驟2所得的甘油縮醒氨基化粗產(chǎn)物7.3 g中加入15g蒸懼水和3g Amberlyst-15陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇4.9g,產(chǎn)率為67%。
[0036]實施例8
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和乙醛2.2 kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入離子交換樹脂固體酸120 g，將上述混合物水浴加熱至40 V，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌3h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為95%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除未反應(yīng)完的乙醛，得到甘油乙縮醛混合物5.1 kg，將甘油縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2-甲基_5_羥基-1，3-二氧環(huán)己烷1.7kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為33%。
[0037]2)甘油縮醛氨 基化
將步驟I得到的2-甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)烷20.Sg投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Co/C (含Co 8%wt)催化劑1.2g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到4.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到250°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到9.6Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物
12.4 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為60%。
[0038]3)水解
在步驟2所得的甘油縮醒氨基化粗產(chǎn)物12.4 g中加入20g蒸懼水和3g Dowex-50陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇8.7g,產(chǎn)率為79%。
[0039]實施例9
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 1^和甲醛1.5 kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入磷酸100 g，將上述混合物水浴加熱至40°C，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌3h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為98%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除未反應(yīng)完的甲醛，得到甘油甲縮醛混合物5.2 kg，將甘油縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到5-羥基-1，3-二氧環(huán)己烷1.8kg，即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為 35%。
[0040]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷20.Sg投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Cu0/A1203 (含CuO 4%wt)催化劑2.2g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到5.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到220°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到10.6Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物12.4 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為60%。
[0041]3)水解
在步驟2所得的甘油縮醒氨基化粗產(chǎn)物12.4 g中加入20g蒸懼水和3g Dowex-50陽離子交換樹脂，常溫下反應(yīng)2h后，過濾出樹脂，然后將濾液重結(jié)晶，得到純度達99%以上的絲氨醇8.7g,產(chǎn)率為79%。
[0042]實施例10
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和己醛5.0kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入酸性分子篩150 g，將上述混合物水浴加熱至40 V，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌3h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為78%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去未反應(yīng)完的己醛，得到甘油己縮醛混合物4.2 kg，將甘油己縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷1.4kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為33%。
[0043]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的5-羥基-1，3-二氧環(huán)己烷20.Sg投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Co0/Ti02 (含CoO 5%wt)催化劑2.2g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到6.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到150°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到13.6Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物
11.2 g,即合成路線I中所示的化合物4,轉(zhuǎn)化率為54%。
`[0044]3)水解`
同實施例6步驟3。
[0045]實施例11
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和丙酮2.9kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入鹽酸47 g，將上述混合物水浴加熱至40 V，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌3h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為78%，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去未反應(yīng)完的丙酮，得到甘油縮酮混合物4.2 kg，將甘油縮醛混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2，2-二甲基-5-羥基-1，3-二氧環(huán)己烷1.4kg，即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為33%。
[0046]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的2，2- 二甲基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷26.4g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入NiCVAl2O3 (含NiO 8%wt)催化劑1.2g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到3.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到280°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到12Mpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮醛氨基化粗產(chǎn)物13.2 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為50%。
[0047]3)水解
同實施例7步驟3。
[0048]實施例12
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:O甘油末端羥基的保護
一種絲氨醇的合成方法，包括以下步驟:
O甘油末端羥基的保護
將甘油4.6 kg和2-辛酮6.4kg加入在20L的反應(yīng)釜中，然后再加入硫酸100g，將上述混合物水浴加熱至40 °C，充分?jǐn)嚢?h后，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌3h，此時，甘油轉(zhuǎn)化率為78%，，得到甘油縮醛混合物4.2 kg,將甘油縮酮混合物在IOmmHg下減壓精餾，得到2-甲基-2-己基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷1.4kg,即路線I所示的化合物3，產(chǎn)率為33%。
[0049]2)甘油縮醛氨基化
將步驟I得到的2-甲基-2-己基-5-羥基-1，3- 二氧環(huán)己烷40.4g投入100ml的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入Ni/Al203 (含Ni 5%wt)催化劑1.5g，然后通入氨氣，使反應(yīng)釜內(nèi)的壓力在常溫下達到4.0Mpa,將反應(yīng)釜加熱到250°C，此時反應(yīng)釜內(nèi)的壓力達到lOMpa，恒溫反應(yīng)8h，停止反應(yīng)后待反應(yīng)釜降至85°C時放氣至常壓，然后進行真空脫氨，得到甘油縮酮氨基化粗產(chǎn)物12.4 g，即合成路線I中所示的化合物4，轉(zhuǎn)化率為58%。
[0050]3)水解
同實施例7步驟3。
[0051]上述實施例，只是本發(fā)明的較佳實施例，并非用來限制本發(fā)明的實施范圍，故凡以本發(fā)明權(quán)利要求所述的特征及原理所做的等效變化或修飾，均應(yīng)包括在本發(fā)明權(quán)利要求范圍 之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于，包括以下步驟: O甘油末端羥基的保護 將甘油和環(huán)狀縮醛或縮酮合成試劑按1:0.1-1.5的摩爾比混合，然后加入適量催化劑，在0-80°C，充分?jǐn)嚢鑜_3h，冷卻至室溫繼續(xù)攪拌l-3h，減壓精餾，得到六元雜環(huán)的甘油縮醛或縮酮； 2)甘油縮醛縮酮氨基化 將步驟I)得到的六元雜環(huán)的甘油縮醛或縮酮中，加入金屬催化劑，在150-300°C、6-15Mpa的溫度和壓力條件下反應(yīng)6-10h，得到甘油縮醛或縮酮氨基化初產(chǎn)物； 3)水解 往步驟2)所得的甘油縮醛氨或縮酮基化初產(chǎn)物中加入蒸餾水和酸性催化劑，常溫下反應(yīng)l_3h，過濾，重結(jié)晶，得絲氨醇。
2.如權(quán)利要求1所述的甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于:所述步驟I)中的環(huán)狀縮醛合成試劑為醛類或者鏈狀縮醛類化合物中的任意一種，所述環(huán)狀縮酮合成試劑為酮類；所述步驟I)中的酸性催化劑選自無水對甲苯磺酸、無水磷酸、鹽酸、硫酸或者酸性分子篩、離子交換樹脂中的任意一種或幾種的組合。
3.如權(quán)利要求2所述的甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于:所述醛類為1-6個碳原子的直鏈或者環(huán)狀飽和醛，所述酮類為3-8個碳原子的直鏈飽和酮，所述鏈狀縮醛為甲縮醛或乙縮醛。
4.如權(quán)利要求1所述的甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于:所述步驟I)中的無水甘油和縮醛的摩爾比為1:0.6-1.4，優(yōu)選為1:0.8-1.2，最優(yōu)選為1:0.9-1.1。
5.如權(quán)利要求1所述的甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于:所述步驟I)中縮合的溫度為0-80°C，優(yōu)選為20-60°C，最優(yōu)為30-50°C。
6.如權(quán)利要求1所述的甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于:所述步驟2)中的金屬催化劑以C，TiO2或Al2O3中的任意一種或幾種為載體，所述金屬催化劑的活性組分為過渡金屬或過渡金屬氧化物。
7.如權(quán)利要求6所述的甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于:所述的過渡金屬為N1、Pd,Ru,Co或Cu中的任意一種或幾種的組合，所述過渡金屬氧化物為Ni0、Cu0或CoO中的任意一種或幾種的組合。
8.如權(quán)利要求1或6所述的甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于:所述金屬催化劑的活性分占金屬催化劑的重量比為1%_10%，優(yōu)選的重量比為3%-8%，最優(yōu)選的重量比為5%。
9.如權(quán)利要求1所述的甘油仲羥基氨基化的方法，其特征在于:所述步驟2)中的氨基化溫度為180-250°C，壓力為10-15MPa。
10.如權(quán)利要求1所述的甘油仲羥`基氨基化的方法，其特征在于:所述步驟3)中的催化劑為酸性催化劑，酸性催化劑選自無水對甲苯磺酸、磷酸、鹽酸、硝酸、硫酸或者酸性分子篩、酸性樹脂固體酸中的任意一種或幾種的組合，更優(yōu)選為無水對甲苯磺酸，最優(yōu)選為Amberlyst系列和Dowex系列陽離子交換樹脂。
【文檔編號】C07C215/10GK103739501SQ201410015314
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月14日
【發(fā)明者】洪熙 申請人:南京嶸天綠色化學(xué)有限公司