光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性的羥基被保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，可以高效的合成治療肺動脈高壓藥物Treprostinil的側(cè)鏈或前體。是一種全新的合成路線及合成策略。由光學(xué)活性的末端帶有雙鍵的醇，經(jīng)過過氧化苯甲酰催化的自由基加成反應(yīng)，得到產(chǎn)物前體，進(jìn)一步可以對羥基采用不同的保護(hù)策略，制備目標(biāo)化合物；該化合物也可以采取先對羥基進(jìn)行保護(hù)然后進(jìn)行磷酸酯對雙鍵的加成反應(yīng)制備。通過本發(fā)明制備的羥基被保護(hù)的脂肪族磷酸酯可用于制備肺動脈高壓治療新藥Treprostinil。
【專利說明】光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種可用于制備肺動脈高壓治療新藥Treprostinil的光學(xué)活性的輕基被保護(hù)的磷酸酯的合成。
【背景技術(shù)】
[0002]前列環(huán)素(依前列醇)連續(xù)靜脈注射是目前臨床肺動脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但靜脈注射可能引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)促使人們進(jìn)行新藥以及新制劑的研究開發(fā)。前列環(huán)素類似物Treprostinil可有效治療肺動脈高壓，包括原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓的治療。其療效與依前列醇類似，可作為靜脈注射用前列環(huán)素的替代用藥，且與華法林聯(lián)合使用對華法林藥動學(xué)和藥效學(xué)幾無影響。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，依次包括步驟: (a)磷酸酯不飽和鍵的加成:磷酸酯在催化劑的作用下對化合物2的不飽和鍵進(jìn)行加成，得到產(chǎn)物3，
2.一種光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，依次包括步驟: (a)對化合物2的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物4，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:起始原料為末端帶有雙鍵的S-構(gòu)型的手性醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:不飽和鍵為雙鍵，磷酸酯對雙鍵的加成反應(yīng)所用的催化劑包括過氧化苯甲酰，過氧化十二酰，過氧化二特丁基或過氧化二異丙苯，用量為反應(yīng)底物的0.05-0.3當(dāng)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:不飽和鍵為雙鍵，磷酸酯對雙鍵的加成反應(yīng)所用的磷酸酯為亞磷酸二甲酯，亞磷酸二乙酯或二苯基磷氧或類似物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:不飽和鍵為雙鍵，磷酸酯對雙鍵的加成反應(yīng)采用溶劑1，4-二氧六環(huán)、DMF或正庚烷，優(yōu)選溶劑為1,4-二氧六環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:不飽和鍵為雙鍵，磷酸酯對雙鍵的加成反應(yīng)的反應(yīng)條件包括加熱至50°C -100°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:羥基的保護(hù)采用的保護(hù)策略，包括通過硅醚，醚，酯或碳酸脂進(jìn)行保護(hù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:對羥基的保護(hù)反應(yīng)，保護(hù)基為TESC1，反應(yīng)的條件以咪唑為堿，DMF為溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:對羥基的保護(hù)反應(yīng)，保護(hù)基團(tuán)為THP，催化劑為I2，二氯甲烷為溶劑，DHP用量在1-10。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性的羥基保護(hù)的脂肪族磷酸酯的制備方法，其特征在于:對羥基的保護(hù)反應(yīng)，`保護(hù)基為Cbz，在堿存在下與芐基鹵化物反應(yīng)。
【文檔編號】C07F9/40GK103709194SQ201410004195
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2014年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月6日
【發(fā)明者】王鵬, 李丕旭, 谷向永 申請人:蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司