專利名稱：取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物、制備方法及在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物、制備方法及在藥物中的應(yīng)用。該化合物可作 為經(jīng)靜脈途徑或靜脈外途徑給藥的鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉藥物使用。
背景技術(shù)：
丙泊酚(Propofol，化學(xué)名2，6_ 二異丙基苯酚)，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的全身 麻醉誘導(dǎo)、維持及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)的鎮(zhèn)靜藥物。丙泊酚具有起效快，代謝失活快的特點(diǎn)，自1977 首次作出臨床報(bào)告以來，逐步在全世界范圍內(nèi)得以推廣應(yīng)用。由于丙泊酚在水中的溶解度 僅為146mg/L，因此目前臨床應(yīng)用的制劑是由丙泊酚，10%大豆油，2. 25%甘油和1.2% 精制蛋黃卵磷脂等配制而成的0/W型乳劑，至今這種劑型仍在世界各國廣泛應(yīng)用。例如在 美國，還加入0. 005%依地酸二鈉，作為細(xì)菌生長的抑制劑。該制劑為白色乳狀液體，pH7. 0 稍有粘性，易于注射，在室溫下穩(wěn)定，對(duì)光不敏感，以氮?dú)夥庋b在安瓿中。但這種制劑仍然有 許多缺點(diǎn)。例如，作為注射用的乳劑，加入的各種穩(wěn)定劑及增溶劑不可避免地易引起一些過 敏反應(yīng)；制劑中加入的大豆油、卵磷脂等容易滋生細(xì)菌，必須在嚴(yán)格無菌操作下配制，而且 開啟后不能儲(chǔ)存；較大的油滴可能導(dǎo)致栓塞；可能會(huì)引起心臟方面的毒副作用等，且此類 制劑也不能克服丙泊酚易被氧化變質(zhì)的缺點(diǎn)。這些問題都在一定程度上限制了 2，6_ 二異 丙基苯酚的使用。解決2，6- 二異丙基苯酚上述缺點(diǎn)的一些化學(xué)方法目前已有報(bào)道，基本是通過修 飾2，6- 二異丙基苯酚中的羥基而制得的一些水溶性前藥，如W0200213810披露的丙泊酚磷 酸酯等。但此類化合物中有些無法實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)快速釋放出2，6-二異丙基苯酚，不能起到迅 速誘導(dǎo)麻醉的效果。又如W02003059255中描述的前藥，其水解后會(huì)釋放出可能引起副作 用的甲醛分子。又如W0200213810中描述的丙泊酚琥珀酸單酯鈉鹽，是一種水溶性大的2， 6- 二異丙基苯酚衍生物，但其在水溶液中不穩(wěn)定，也限制了水溶性2，6- 二異丙基苯酚前體 藥物的開發(fā)與應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況，本發(fā)明將首先將提供一種取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物，在 此基礎(chǔ)上本發(fā)明將進(jìn)一步提供一種該化合物的制備方法，以及該化合物在藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所稱的取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物，其結(jié)構(gòu)如式(I )所示
4
(I )式中的Y為Cb4的直鏈碳鏈，優(yōu)選的是該直鏈碳鏈Y為飽和碳鏈，特別是以該直 鏈碳鏈Y為-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-為最佳諷和M2為相同的或各自分別為氫、堿金屬 離子、質(zhì)子化胺或質(zhì)子化氨基酸。上述式(I )化合物結(jié)構(gòu)中的該直鏈碳鏈Y除為簡單的直鏈碳鏈形式外，還可以 為其碳鏈上至少有一個(gè)H為包括甲基、乙基、環(huán)丙基、羥基、巰基、氨基或取代氨基在內(nèi)的取 代基所取代的形式。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上述式(I )結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物是一類具有良好水溶性可以作 為丙泊酚前體藥物的化合物，且其水溶液穩(wěn)定。配置成藥學(xué)上可以接受的溶液劑型作為經(jīng) 靜脈或靜脈外途徑對(duì)動(dòng)物或人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的中樞抑制性藥物中的應(yīng)用 進(jìn)入體內(nèi)后，在體內(nèi)廣泛存在的堿性磷酸酶作用下可迅速脫去磷酸根，并進(jìn)一步快速分解 釋放出其中的取代苯酚結(jié)構(gòu)(丙泊酚)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉效應(yīng)，從而能有效克服 取代苯酚結(jié)構(gòu)中的羥基易被氧化、水溶性差的缺點(diǎn)，也增加了前藥在體外的穩(wěn)定性，具有在 體外較穩(wěn)定，進(jìn)入體內(nèi)能快速分解的特點(diǎn)。同時(shí)，該式(I )化合物釋放出來的磷酸根、輕 基酸或?qū)?yīng)的酯化產(chǎn)物等對(duì)于人體都沒有毒性。因此，本發(fā)明該式(I )取代苯酚羥基酸 酯的磷酸酯化合物在作為經(jīng)靜脈或靜脈外途徑對(duì)動(dòng)物或人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用 的中樞抑制性藥物中應(yīng)用時(shí)，可具有理想的作用和效果。上述取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物的一種典型制備方法，可以由2，6_ 二異 丙基苯酚(II)為原料，按下述步驟進(jìn)行1'與二酸酐化合物(III)在去酸劑存在和4-二甲氨基吡啶催化下反應(yīng)形成單 酯中間體(IV)。實(shí)驗(yàn)顯示，該反應(yīng)在常溫至回流的各種溫度下都可以順利完成，甚至在低 于o°c的低溫下同樣也可以進(jìn)行和完成。除去三乙胺后的剩余物加水后用鹽酸等常用的 酸調(diào)節(jié)PH至酸性，使沉淀析出完全。分離沉淀得到2，6-二異丙基苯酚的二酸單酯中間體 (IV)；除使用二酸酐化合物(III)外，還可以使2，6_二異丙基苯酚(II )與等摩爾的二酸 化合物(ΙΙΓ )，在等摩爾N，N-二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)縮合劑和催化量的4-二甲氨 基吡啶存在下，于0°C 室溫下充分反應(yīng)后，濾除反應(yīng)物中的沉淀，濾液蒸除溶劑，得到二酸 單酯中間體(IV)。對(duì)所得到的二酸單酯中間體(IV)粗品，還可以進(jìn)一步用環(huán)己烷/乙酸 乙酯或其它適當(dāng)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到精制的中間體(IV )。2':中間體(IV)經(jīng)硼氫化鈉和碘，完全反應(yīng)后(如無氣泡產(chǎn)生、溶液顏色減退成 無色)，得到相應(yīng)的取代苯酚羥基酸酯化合物中間產(chǎn)物(V )。3'中間產(chǎn)物(V )與磺酰鹵試劑在去酸劑存在下經(jīng)磺酰化反應(yīng)得到相應(yīng)的磺酰 酯中間體(VI)，反應(yīng)在-40°c 回流溫度的各種條件下都可以順利完成。
4':磺酰酯中間體(VI)與鹵化堿金屬鹽反應(yīng)得到鹵代中間體(νπ)，反應(yīng)溫度 在室溫 回流范圍的各種溫度條件下都可以順利完成。5'鹵代中間體(ΥΠ)在三乙胺等叔胺類化合物或吡啶存在下，與磷酸進(jìn)行酯化 反應(yīng)后經(jīng)酸化，或進(jìn)一步與堿金屬堿或帶有堿性氨基的胺或氨基酸在堿性條件下成鹽，得 到所說式(I )所示的目標(biāo)產(chǎn)物取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物。反應(yīng)過程如下 如上述，反應(yīng)式中所說的二酸化合物(III’)或二酸酐化合物(III)中的Y為Cb4 的直鏈碳鏈，其中優(yōu)選的是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O所說的磺酰商試劑一般可以選擇對(duì) 甲苯磺酰鹵或甲基磺酰鹵，X為鹵原子，其中優(yōu)選為Cl ;NaX'中的X'為Cr、Br_或Γ等鹵 離子，可優(yōu)選為Γ。根據(jù)第5'步中所用的堿或含堿性基團(tuán)化合物的不同，目標(biāo)產(chǎn)物(I ) 中的M1和M2可以為相應(yīng)的氫或堿金屬離子、質(zhì)子化胺或質(zhì)子化氨基酸等。上述的制備過程，一般可以選擇在包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、 石油醚、環(huán)己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMS0、四氫呋喃、乙醚、三乙胺、吡啶等多種常用反 應(yīng)溶劑介質(zhì)中的至少一種中進(jìn)行。制備過程中所說的去酸劑，一般可以選擇常用的吡啶或 三乙胺等叔胺類化合物?？梢岳斫?，本發(fā)明上述式(I )結(jié)構(gòu)取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物，使2， 6_ 二異丙基苯酚(丙泊酚)形成了其羥基酸酯的磷酸酯衍生物，并可進(jìn)一步與堿或含堿性 基團(tuán)的分子形成藥學(xué)上可接受的藥用鹽，改善了丙泊酚的水溶性，并能使其在體內(nèi)快速分 解，增加前藥在體外的穩(wěn)定性，因而可以在經(jīng)靜脈或靜脈外途徑對(duì)動(dòng)物或人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠 和/或麻醉作用的中樞抑制性藥物中被應(yīng)用，增加了丙泊酚前藥的適用范圍。以下結(jié)合附圖所示實(shí)施例的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳 細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上 述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包 括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖1是本發(fā)明丙泊酚羥基丁酸酯磷酸鹽的體外血漿內(nèi)分解曲線圖。圖2是本發(fā)明丙泊酚羥基戊酸酯磷酸鹽的體外血漿內(nèi)分解曲線圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將20g丙泊酚(II )溶解于50ml三乙胺中，加入14g琥珀酸酐(III)和0. 02g的 4_ 二甲氨基吡啶(DCC)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，減壓蒸除三乙胺，殘余物沖入IOOml水中，用 6N鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1，析出大量白色沉淀，過濾后減壓烘干得丙泊酚琥珀酸單酯(IV)粗 品，用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到針狀晶體23. 5g，產(chǎn)率75.4%，mp :103_104°C。將2. 54g四氫硼鈉懸浮于45ml無水四氫呋喃，冷卻至5°C以下，緩慢滴加含18g丙 泊酚琥珀酸單酯(IV)的四氫呋喃溶液，并保持溫度在5°C以下。滴畢低溫?cái)嚢?小時(shí)，待 氣泡放完，開始滴加含8. 28g碘單質(zhì)的四氫呋喃溶液70ml，保持溶液顏色不發(fā)黃，滴畢保溫 攪拌1小時(shí)，蒸去四氫呋喃，加入IOOml乙酸乙酯析出沉淀，過濾掉固體，濾液分別用IOOml 飽和碳酸氫鈉溶液和IOOml水洗滌后，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥后，蒸去乙酸乙酯，得 無色油狀丙泊酚ω-羥基丁酸酯(V)中間體16. 24g，點(diǎn)板無雜點(diǎn)，產(chǎn)率95%。將上述中間體(V )溶于40ml 二氯甲烷，冷至5°C以下，加入Ilg對(duì)甲苯磺酰氯， 混合后緩慢滴加12g三乙胺并保持低溫反應(yīng)2小時(shí)后，再于室溫反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液倒入 50ml的6N鹽酸中，震蕩后分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層一次，分出有機(jī)層，減壓蒸干溶劑，用環(huán) 己烷重結(jié)晶，得丙泊酚ω-羥基丁酸單酯對(duì)甲苯磺酸酯(VI)白色固體18. 2g，mp :73_74°C， 產(chǎn)率70. 8%。將7. 75g中間體(VI)溶于40ml DMF中，加入4. 9g碘化鈉，于50°C攪拌反應(yīng)1小 時(shí)，點(diǎn)板無原料，將反應(yīng)液沖入400ml水中，用IOOml乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)層，減壓蒸去 溶劑，得碘代中間體(VD )粗品7. 50g。將7. 5g碘代中間體(ΥΠ )粗品溶于IOOml乙腈，再用50ml乙腈混合9g的85 % 磷酸和13g三乙胺，將后者溶液加入含中間體(ΥΠ)粗品的乙腈溶液中，于65°C反應(yīng)3小 時(shí)，點(diǎn)板無原料，停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，殘余物與IOOml的3N鹽酸混合得渾濁液體，分別 用IOOml 二氯甲烷溶液萃取水層數(shù)次，合并有機(jī)層，減壓蒸去溶劑得黃色軟化固體丙泊酚 ω-羥基羥基丁酸酯的磷酸酯產(chǎn)物(I )的粗品。該粗品加入氫氧化鈉的甲醇溶液，調(diào)pH 值9，減壓蒸去甲醇，加入30ml乙酸乙酯和15ml丙酮，析出大量白色固體，繼續(xù)于70°C回 流10分鐘后靜置冷卻，過濾后減壓干燥，即得丙泊酚ω -羥基丁酸酯的磷酸酯二鈉鹽產(chǎn)物 (I )的白色晶體4.25g。結(jié)構(gòu)檢測1)核磁共振儀=BRUKER 400M,以D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，δ單位為ppm 1HNMR ( δ ) 1. 06 1. 08 (2s，12Η)，1. 94 2. 01 (m，2H)，2. 78 2.83(m，4H)， 3. 74 3. 78 (q, 2H)，7. 20 7. 26 (m, 3H)。其中，3. 74 3. 78的多重峰是分子中與磷酸酯 連接的碳上氫的信號(hào)。2)核磁共振儀BRUKER 400M,以D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，δ單位為ppm。
13CNMR( δ ) 21. 94,23. 03,25. 87,25. 94,27. 11,30. 48,63. 15，124. 40，127. 39， 140. 85，144. 66，176. 09.其中，63. 15的信號(hào)是分子中與磷酸酯連接的碳信號(hào)，176. 09的信
號(hào)是分子中羰基碳的信號(hào)。3)高分辨質(zhì)譜儀美國ABI公司API3000LC_Ms/Ms，電離方式EDI。Ms+ 389. 1100 (C16H24O6PNa2)。實(shí)施例2將20g丙泊酚溶解于IOOml 二氯甲烷中，加入13. 3g 丁二酸和0. 02g DCC,再加入 23. 2g DCC于室溫?cái)嚢?小時(shí)反映后，濾除反應(yīng)液中的白色固體，濾液加150ml的6N鹽酸洗 滌一次，分出有機(jī)層，減壓蒸去溶劑后得淺黃色固體丙泊酚丁二酸單酯(IV)粗品，環(huán)己烷 /乙酸乙酯重結(jié)晶得白色針狀晶體26. 6g，產(chǎn)率85%，mp :102_103°C。由丙泊酚丁二酸單酯中間體(IV )繼續(xù)制備得到丙泊酚ω-羥基丁酸酯的磷酸酯 和/或其二鈉鹽產(chǎn)物(I)的過程與實(shí)施例1的操作相同。實(shí)施例3將IOg丙泊酚(II )溶解于50ml三乙胺中，加入7g戊二酸酐(III)和O.Olg DCC, 于室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，減壓蒸餾除去過量的三乙胺，殘余物沖入IOOml水中，用6N鹽酸調(diào) 節(jié)PH值1，析出大量白色沉淀，過濾后減壓烘干得粗品，用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到白 色片狀晶體丙泊酚戊二酸單酯中間體(IV ) 10. 8g，產(chǎn)率65. 9%,mp :53_54°C。將2. 54g四氫硼鈉懸浮于45ml無水四氫呋喃中，冷卻至5°C以下，緩慢滴加含19g 丙泊酚戊二酸單酯中間體(IV)的四氫呋喃溶液，并保持溫度在5°C以下。滴畢低溫?cái)嚢? 小時(shí)，待氣泡放完，開始滴加含8. 28g碘單質(zhì)的四氫呋喃溶液70ml，保持溶液顏色不發(fā)黃， 滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸去四氫呋喃，加入IOOml乙酸乙酯析出沉淀，過濾掉固體，濾液分別 用IOOml飽和碳酸氫鈉溶液和IOOml水洗滌一次，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥過夜，次日 濾除干燥劑，蒸去乙酸乙酯，得無色油狀丙泊酚ω-羥基戊酸酯中間體(V)產(chǎn)品16. 9g，點(diǎn) 板無雜點(diǎn)，產(chǎn)率93%。將上述中間體(V)溶于40ml 二氯甲烷中，冷卻至5°C以下，加入Ilg對(duì)甲苯磺 酰氯，混合后緩慢滴加12g三乙胺并保持低溫反應(yīng)2小時(shí)，然后于室溫反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液 倒入50ml的6N鹽酸中，震蕩后分出有機(jī)層，水洗有機(jī)層，分出有機(jī)層減壓蒸干，環(huán)己烷重結(jié) 晶得淡黃色固體丙泊酚ω-羥基戊酸酯對(duì)甲苯磺酸酯中間體(VI)19g，mp :64_65°C，產(chǎn)率 72. 24%。將8g上述對(duì)甲苯磺酸酯中間體(VI)溶于40ml DMF中，加入4. 9g碘化鈉，于50°C 攪拌反應(yīng)1小時(shí)，點(diǎn)板無原料后，將反應(yīng)液沖入400ml水中，用IOOml乙酸乙酯萃取，分出有 機(jī)層，減壓蒸去溶劑，得碘代產(chǎn)物(ΥΠ )粗品8. lg。將上述碘代產(chǎn)物(ΥΠ )粗品溶于IOOml乙腈，另用50ml乙腈混合9g的85%磷酸 和13g三乙胺，將后者溶液加入碘代產(chǎn)物粗品的乙腈溶液中，于65°C反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)板無原 料，停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，用IOOml的3N鹽酸混合殘余物得渾濁液體，分別用IOOml 二 氯甲烷溶液數(shù)次萃取水層后合并有機(jī)層，減壓蒸去溶劑得黃色軟化固體丙泊酚羥基戊酸酯 的磷酸酯產(chǎn)物(I )的粗品。向該粗品中加入氫氧化鈉的甲醇溶液，調(diào)PH值9，減壓蒸去 甲醇后，加入30ml乙酸乙酯和15ml丙酮，析出大量白色固體，繼續(xù)于70°C回流10分鐘后， 靜置冷卻，過濾后減壓干燥，得丙泊酚ω-羥基戊酸酯的磷酸酯二鈉鹽產(chǎn)物(I )白色晶體2. 5g0結(jié)構(gòu)檢測1)核磁共振儀=BRUKER 400M,以D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，δ單位為ppm。1HNMR(S) 1. 07 1. 08 (2s，12H)，1. 63 1. 66 (m，2H)，1. 77 1.78(m，2H)，
2.73 2. 75 (m, 2H)，2. 80-2. 83 (m, 2H)，3. 71-3. 74 (m, 2H)，7. 21 7. 25 (m, 3H)。其中，
3.71 3. 74的多重峰是分子中與磷酸酯連接的碳上氫的信號(hào)。2)核磁共振儀BRUKER 400M,以D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，δ單位為ppm。13CNMR( δ ) :20· 98,21. 97,23. 01,23. 37,27. 22,29. 91,63. 81,124. 51,127. 47， 140. 99，144. 74，176. 38.其中，63. 81的信號(hào)是分子中與磷酸酯連接的碳信號(hào)，176. 38的信 號(hào)是分子中羰基碳的信號(hào)。3)高分辨質(zhì)譜美國ABI公司API3000LC-Ms/Ms，電離方式EDI。
Ms+ 403. 1256 (C17H25O6PNa2)。實(shí)施例4將IOg丙泊酚溶于50ml 二氯甲烷，加入7. 4g戊二酸和0. Olg的DCC，再加入11. 6g 的DCC于室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后將反應(yīng)液中的白色固體過濾掉，濾液加80ml的6N鹽酸洗滌 一次，分出有機(jī)層，減壓蒸去溶劑后得淺黃色固體，用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色針 狀晶體丙泊酚戊二酸單酯中間體(IV )9g，產(chǎn)率54. 9%,mp :53_54°C。由丙泊酚戊二酸單酯中間體(IV )繼續(xù)制備得到丙泊酚ω-羥基丁酸酯的磷酸酯 和/或其二鈉鹽產(chǎn)物(I)的過程與實(shí)施例3的操作相同。實(shí)施例5平行配制三份濃度為10mg/ml的實(shí)施例1丙泊酚ω -羥基丁酸酯磷酸酯二鈉鹽產(chǎn) 物(I )的溶液，加入已事先置于水浴箱(37°c)的小鼠、大鼠和兔血漿中，混合均勻，37°C 條件下分別于 Omin, lmin，3min，5min，7min，IOmin, 20min, 30min, lh，2h，3h 和 4h 時(shí)取上述 100 μ 1含藥血漿，HPLC法測定活性物Propofol的濃度，結(jié)果如圖1所示，顯示丙泊酚羥基 丁酸酯的磷酸酯鈉鹽在血漿中可以迅速分解為活性物丙泊酚(II )。實(shí)施例6平行配制三份濃度為10mg/ml的實(shí)施例3丙泊酚ω -羥基戊酸酯磷酸酯二鈉鹽 產(chǎn)物(I )溶液，加入已事先置于水浴箱(37°C )的小鼠、大鼠和兔血漿中，混合均勻，37°C 條件下分別于 Omin, lmin，3min，5min，7min，IOmin, 20min, 30min, lh，2h，3h 和 4h 時(shí)取上述 100 μ 1含藥血漿，HPLC法測定活性物Propofol的濃度，結(jié)果如圖2所示，顯示丙泊酚羥基 戊酸酯的磷酸酯鈉鹽在血漿也可以迅速分解為活性物丙泊酚(II )。實(shí)施例7將雌雄各半的昆明小鼠60只，隨機(jī)分為注射用實(shí)施例1丙泊酚ω-羥基丁酸酯磷 酸酯二鈉鹽的試驗(yàn)組(η = 30)和陽性對(duì)照藥物得普利麻(Diprivan )對(duì)照組(η = 30)， 采用序貫法測定丙泊酚羥基丁酸酯磷酸酯二鈉鹽和得普利麻(Diprivan )的麻醉的半數(shù) 有效量ED5Q。試驗(yàn)中經(jīng)小鼠尾靜脈注射給藥，以小鼠前爪翻正反射(For印aw Righting Reflex, FRR)消失作為判斷麻醉的終點(diǎn)指標(biāo)；小鼠前爪翻正反射恢復(fù)為麻醉恢復(fù)指標(biāo)。結(jié) 果表明本發(fā)明丙泊酚羥基丁酸酯磷酸酯二鈉鹽ED5tl為130mg/kg，95%可信區(qū)間為125 140mg/kg，得普利麻(Diprivan )對(duì)照組的ED5tl為 5. 8mg/kg，95%可信區(qū)間為 5. 3 7. 8mg/kg。在ED5tl測定過程中，觀察到本發(fā)明丙泊酚羥基丁酸酯磷酸酯二鈉鹽組的翻正反射消 失時(shí)間為150. 6士42. 1秒，恢復(fù)時(shí)間為480. 6士 124. 3秒，其起效時(shí)間明顯長于得普利麻 (Diprivan )對(duì)照組(起效時(shí)間為21 士2秒，恢復(fù)時(shí)間為270. 6士 116. 2秒)。表明丙泊酚 羥基丁酸酯磷酸酯二鈉鹽可具有確切、可逆的麻醉作用。實(shí)施例8將雌雄各半的昆明小鼠60只，隨機(jī)分為注射用實(shí)施例3的丙泊酚ω-羥基戊酸 酯磷酸酯二鈉鹽的試驗(yàn)組(η = 30)和陽性對(duì)照藥物得普利麻(Diprivan )對(duì)照組(η = 30)，采用序貫法測定丙泊酚羥基戊酸酯磷酸酯二鈉鹽和得普利麻(Diprivan )的麻醉的 半數(shù)有效量ED5Q。試驗(yàn)中經(jīng)小鼠尾靜脈注射給藥，以小鼠前爪翻正反射(For印aw Righting Reflex, FRR)消失作為判斷麻醉的終點(diǎn)指標(biāo)；小鼠前爪翻正反射恢復(fù)為麻醉恢復(fù)指標(biāo)。結(jié) 果表明本發(fā)明丙泊酚羥基戊酸酯磷酸酯二鈉鹽ED5tl為152mg/kg，95%可信區(qū)間為131 164mg/kg，得普利麻(Diprivan )對(duì)照組的ED5tl為 5. 9mg/kg，95%可信區(qū)間為 5. 1 7. 9mg/ kg。在ED5tl測定過程中，觀察到本發(fā)明丙泊酚羥基戊酸酯磷酸酯二鈉鹽組的翻正反射消 失時(shí)間為180. 8士45. 6秒，恢復(fù)時(shí)間為500. 1 士 114. 6秒，其起效時(shí)間明顯長于得普利麻 (Diprivan )對(duì)照組(起效時(shí)間為19士3秒，恢復(fù)時(shí)間為260. 2士 121. 6秒)。表明丙泊酚 羥基戊酸酯磷酸酯二鈉鹽也具有確切、可逆的麻醉作用。
權(quán)利要求
取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物，結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示，式中的Y為C1～4的直鏈碳鏈，M1和M2為相同的或各自分別為氫、堿金屬離子、質(zhì)子化胺或質(zhì)子化氨基酸。FSA00000179664800011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是所說的直鏈碳鏈Y為飽和碳鏈。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是所說的直鏈碳鏈Y 為-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的化合物，其特征是所說的直鏈碳鏈Y上至少帶有一個(gè) 包括甲基、乙基、環(huán)丙基、羥基、巰基、氨基或取代氨基在內(nèi)的取代基。
5.權(quán)利要求1至4所述取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物的制備方法，其特征是以2， 6_ 二異丙基苯酚(II )為原料，按下述步驟進(jìn)行1'與二酸酐化合物(III)在去酸劑存在和4- 二甲氨基吡啶催化下反應(yīng)形成單酯中 間體(IV)，或者是與二酸化合物(III’)在縮合劑N，N- 二環(huán)己基碳二酰亞胺和催化量的 4_ 二甲氨基吡啶存在下，反應(yīng)生成二酸單酯中間體(IV )，2'中間體(IV)經(jīng)硼氫化鈉和碘，完全反應(yīng)后，得到相應(yīng)的取代苯酚羥基酸酯化合物 中間產(chǎn)物(V )，3'中間產(chǎn)物(V )與磺酰鹵試劑在去酸劑存在下經(jīng)磺酰化反應(yīng)得到相應(yīng)的磺酰酯中 間體(VI),4':磺酰酯中間體(vi)與鹵化堿金屬鹽反應(yīng)得到鹵代中間體(vn)，5'鹵代中間體(vn)在包括三乙胺的叔胺類化合物或吡啶存在下，與磷酸進(jìn)行酯化 反應(yīng)后經(jīng)酸化，或進(jìn)一步與堿金屬堿或帶有堿性氨基的胺或氨基酸在堿性條件下成鹽，得 到所說目標(biāo)產(chǎn)物取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物(I )，反應(yīng)過程如下 (VI)(VE)(T )其中，所說的二酸化合物(III’)或二酸酐化合物(III)中的Y為Cb4的直鏈碳鏈，所 說的磺酰鹵試劑為對(duì)甲苯磺酰鹵或甲基磺酰商，X為鹵原子，X'為鹵元素離子，目標(biāo)產(chǎn)物 (I )中的M1和M2為氫或堿金屬離子、質(zhì)子化胺或質(zhì)子化氨基酸。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是反應(yīng)過程中所說的去酸劑為吡啶或包括三 乙胺在內(nèi)的叔胺類化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是所說的制備過程在二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMS0、四氫呋喃、乙醚、三乙胺、 吡啶中的至少一種反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求5至7之一所述的制備方法，其特征是所說相應(yīng)的二酸化合物(III’)或 二酸酐化合物(III)中的Y為飽和碳鏈。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是所說相應(yīng)的二酸化合物(III’)或二酸酐化 合物(III)中的 Y 為-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-O
10.權(quán)利要求1所述取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物(I)在作為經(jīng)靜脈或靜脈外 途徑對(duì)動(dòng)物或人產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的中樞抑制性藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
取代苯酚羥基酸酯的磷酸酯化合物、制備方法及在藥物中的應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示，式中的Y為C1～4的直鏈碳鏈。該化合物水溶性好，水溶液穩(wěn)定，在體內(nèi)酶的作用下可迅速釋放出具有鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉作用的2，6-二異丙基苯酚，且在式(Ⅰ)化合物中由于屏蔽保護(hù)了2，6-二異丙基苯酚中易被代謝的羥基，因而可具有減小2，6-二異丙基苯酚首過代謝的能力，因此經(jīng)靜脈外途徑如口服后可產(chǎn)生中樞抑制作用，故可作為經(jīng)靜脈途徑或如口服等靜脈外途徑給藥的鎮(zhèn)靜催眠和/或麻醉藥物。
文檔編號(hào)A61P23/00GK101885735SQ20101020694
公開日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月23日
發(fā)明者劉進(jìn), 張文勝, 楊俊 申請(qǐng)人:四川大學(xué)華西醫(yī)院