一種富馬酸盧帕他定化合物，其合成方法及其藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物領(lǐng)域，具體講，涉及一種富馬酸盧帕他定化合物，其合成方法及其藥物組合物。所述的富馬酸盧帕他定化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明還涉及一種富馬酸盧帕他定的合成方法，該方法采用了3-甲基-5氯甲基吡啶鹽酸鹽為起始原料，簡(jiǎn)化了合成步驟，不需進(jìn)行繁瑣的萃取等工藝，從而更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的富馬酸盧帕他定化合物的純度高、穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適合于臨床應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】一種富馬酸盧帕他定化合物，其合成方法及其藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物領(lǐng)域，具體講，涉及一種富馬酸盧帕他定化合物，其合成方法及其藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]富馬酸盧帕他定是由西班牙第一大制藥公司一 Uriach制藥公司研制的新型、強(qiáng)效抗過(guò)敏藥，于2003年3月15日首次在西班牙上市，批準(zhǔn)適應(yīng)癥為季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎，商品名Rupafin和Dupafin,劑量為IOmg,—日一次。本品目前除在西班牙上市之外，還在巴西、葡萄牙和希臘上市；在比利時(shí)、盧森堡、愛(ài)爾蘭等國(guó)家處于注冊(cè)階段；在英國(guó)、法國(guó)、南非等正在進(jìn)行III期臨床研究。Uriach制藥公司還許可意大利Recordati公司在西班牙上市。另外，國(guó)外正在進(jìn)行本品用于濕疹治療的III期臨床研究。
[0003]富馬酸盧帕他定具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)雙重作用。此外，富馬酸盧帕他定還對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒、中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞移動(dòng)以及細(xì)胞因子釋放均有抑制作用。其藥理作用主要來(lái)自于盧帕他定，盧帕他定具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)雙重作用；富馬酸對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌有抑制作用，并且還具有抗腫瘤作用以及抗電休克、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳等作用。而富馬酸和盧帕他定的結(jié)合使水溶性大大增加，便于人體吸收，同時(shí)減少盧帕他定的副作用。富馬酸盧帕他定是目前唯一上市的既有抗組胺作用又拮抗PAF活性的抗過(guò)敏藥，因此它比世界最暢銷的抗組胺藥氯雷他定更具有優(yōu)勢(shì)，有望成為治療過(guò)敏性鼻炎、肺炎、皮膚病的一線藥物。
[0004]關(guān)于富馬酸盧帕他定的合成，已公開(kāi)很多專利和文獻(xiàn)；
[0005]《盧帕他定的合成》(辛水波，中國(guó)新藥雜志，2005年)中也公開(kāi)了一種富馬酸盧帕
他定的合成路線，具體為:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種富馬酸盧帕他定化合物，其特征在于，所述的富馬酸盧帕他定化合物使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定化合物，其特征在于，所述化合物的制備方法為:將富馬酸盧帕他定粗品溶解于析晶溶劑中，加熱至40~60°C，加入活性炭，60°C下攪拌脫色30min，趁熱過(guò)濾，過(guò)濾后于在頻率為20~25KHz、輸出功率為40~80W的聲場(chǎng)下，冷卻降溫，析出白色晶體后過(guò)濾，真空干燥，得富馬酸盧帕他定化合物；所述的析晶溶劑為異丙醇、乙腈和N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑，異丙醇、乙腈和N，N- 二甲基甲酰胺的體積比為3~5:1~2:2~4 ;富馬酸盧帕他定與析晶溶劑的重量體積比為Ig: 5~150ml，優(yōu)選為 lg:20 ~120ml.
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定化合物，其特征在于，降溫速度為0.5~3.50C /小時(shí)，優(yōu)選1.5~2.50C /小時(shí)。
4.一種富馬酸盧帕他定的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (O制備地洛他定； (2)將地洛他定、3-甲基-5氯甲基吡啶鹽酸鹽于有機(jī)溶劑中，攪拌滴加堿的水溶液，升溫回流反應(yīng)3~5小時(shí)后將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入二氯甲烷溶解，用稀酸溶液洗滌I~3次得到盧帕他定； (3)盧帕他定與富馬酸反應(yīng)得到富馬酸盧帕他定粗品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸盧帕他定的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中，地洛他定的制備方法為:在反應(yīng)瓶中加入氯雷他定、無(wú)水乙醇、堿和純化水，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫回流反應(yīng)，TLC檢測(cè)氯雷他定消失，停止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮至有大量固體析出，抽濾，洗滌，干燥，得地洛他定；其中，所述的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述的氯雷他定與堿的投料摩爾比1:10~25，優(yōu)選1:20 ;所述的純化水與無(wú)水乙醇體積比為1:1~5，優(yōu)選1:4。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸盧帕他定的合成方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙醇、氯仿、四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選為無(wú)水乙醇；所述的堿選自三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或吡啶，優(yōu)選碳酸氫鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸盧帕他定的合成方法，其特征在于，在步驟(2)中，地洛他定與3-甲基-5氯甲基吡啶鹽酸鹽的摩爾比為1:1~3，優(yōu)選1:1.2 ;地洛他定與堿的投料摩爾比為1:2~10，優(yōu)選1:2.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸盧帕他定的合成方法，其特征在于，在步驟(3)中，盧帕他定與富馬酸反應(yīng)后的析晶溶劑選自極性溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮，更優(yōu)選無(wú)水乙醇。
9.一種富馬酸盧帕他定的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有:富馬酸盧帕他定10~15重量份、乳糖60~75重量份、微晶纖維素24~48重量份、預(yù)膠化淀粉5~8重量份、硬脂酸鎂0.1~0.8重量份；優(yōu)選含有富馬酸盧帕他定12.79重量份、乳糖72.2重量份、微晶纖維素36.0重量份、預(yù)膠化淀粉6.4重量份、硬脂酸鎂0.5重量份。
【文檔編號(hào)】C07C57/15GK103804357SQ201410001066
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年1月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月2日
【發(fā)明者】上官清 申請(qǐng)人:珠海金鴻藥業(yè)股份有限公司