氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯，它們的制備及用途
【專利摘要】本發(fā)明提供具有式(I)或(II)結(jié)構(gòu)的化合物，這些化合物可用于治療腫瘤。
【專利說明】氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯，它們的制備及用途
[0001]本申請(qǐng)是國際申請(qǐng)日為2008年2月6日，國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT / US2008 / 001549，國家申請(qǐng)?zhí)枮?00880004292.9，發(fā)明名稱為“氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯，它們的制備及用途”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]在整個(gè)申請(qǐng)中，引用了一些公開出版物。這些出版物的完整引述可以在說明書的結(jié)尾找到。這些出版物的公開內(nèi)容通過引用以其全文形式結(jié)合到本申請(qǐng)中，以更充分地描述本發(fā)明所涉及的現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)。
【背景技術(shù)】
[0003]已經(jīng)檢驗(yàn)了類視黃醇，維生素A的代謝物，對(duì)多種腫瘤包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療效果(Yung等，(1996))。核受體輔阻遏物(N-CoR)與類視黃醇受體密切相關(guān)，并且在配體結(jié)合到該受體上時(shí)被釋放(Bastien等，(2004))。通過阻止蛋白磷酸酶_1和蛋白磷酸酶_2A的作用，抗-磷酸酶增加了磷酸化形式的N-CoR并且促進(jìn)其隨后的胞質(zhì)易位(Hermanson等，(2002))。
[0004]磷酸酶抑制劑斑蝥素對(duì)人的肝部癌癥(肝癌)和上胃腸道癌癥具有抗-腫瘤活性，但是對(duì)泌尿道有毒性(Wang，1989)。
[0005]有關(guān)斑蝥素起蛋白磷酸酶抑制劑作用的報(bào)道的公開引起了對(duì)具有這種化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物的更廣泛的興趣(Li和Casida，1992)。之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，更簡單的同類物及其水解產(chǎn)物(草多索(Endothall),可作為除草劑商購)是肝毒性的(Graziani和Casida, 1997)。結(jié)合性研究顯示，某 些斑蝥素同系物的作用對(duì)于蛋白磷酸酶-2A是直接的而對(duì)于蛋白磷酸酶-1 是間接的(Honkanen 等，1993 ；Li 等，1993)。
[0006]在已知的這種類型的化合物的同類物中，只看到母體，即斑蝥素，及其雙(去甲基)_衍生物，即去甲斑蝥素，被用作抗癌藥物，并且只有去甲斑蝥素被用作抗瘤劑(Tsauer等，1997)。
[0007]盡管有了這些成功，但是這類化合物很少用于篩選抗腫瘤或細(xì)胞毒性活性。目前，非常需要開發(fā)具有更高的活性、較小的毒性并且在作用方面比上述的已知物質(zhì)更具特異性的蛋白磷酸酶抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物:

2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中鍵a不存在； R3 是 OH 或(F， R4是
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中鍵a存在；
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中鍵a存在或不存在；R3 是 OR9 或 S_，其中R9是11或C1-C12烷基；R4是
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
6.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R3 是 OR9,其中R9是H，甲基或乙基；或者所述化合物的鹽或兩性離子。
7.權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中R4是

8.權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是
9.權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是
10.權(quán)利要求4所述的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
11.權(quán)利要求2所述的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
12.權(quán)利要求3所述的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
13.權(quán)利要求4所述的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
14.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體。
15.權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述藥用載體包含脂質(zhì)體。
16.權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述化合物包含于脂質(zhì)體或微球中。
17.一種用于控制不希望有的植被的方法，所述方法包括使植被或其環(huán)境與除草有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的化合物接觸。
18.一種用于抑制植物磷酸酶活性的方法，該方法包括使植物或其環(huán)境與除草有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的化合物接觸。
19.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療真菌感染。
20.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療乳腺癌，結(jié)腸癌，大細(xì)胞肺癌，肺的腺癌，小細(xì)胞肺癌，胃癌，肝癌，卵巢腺癌，胰腺癌，前列腺癌，前髓細(xì)胞白血病，慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，或結(jié)腸直腸癌，或卵巢癌。
21.權(quán)利要求17-20中任何一項(xiàng)所述的方法或應(yīng)用，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
22.化合物或包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
23.化合物或包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
24.權(quán)利要求23所述的化合物或藥物組合物，其中所述類視黃醇受體配體為全-反式視黃酸(ATRA)。
25.權(quán)利要求23所述的化合物或藥物組合物，其中所述組蛋白脫乙酰酶配體為2-氨基-8-氧代_9，10-環(huán)氧-癸酰基，3- (4-芳酰基-1H-吡咯-2-基)-N-羥基-2-丙烯酰胺，APHA化合物8, apicidin,精氨酸丁酸鹽,丁酸,酯肽，depudecin,間-羧基肉桂酸雙-羥基酰胺，N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺，HDAC-3，MS275, oxamfiatin, 丁酸苯酯，pyroxamide, scriptaid, sirtinol, 丁酸鈉，辛二酸二異輕月虧酸,辛二酰苯胺異輕廂酸,制滴菌素A, trapoxin A, trapoxin B或丙戍酸。
26.權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物，其中所述癌癥為乳腺癌，結(jié)腸癌，大細(xì)胞肺癌，肺的腺癌，小細(xì)胞肺癌，胃癌，肝癌，卵巢腺癌，胰腺癌，前列腺癌，前髓細(xì)胞白血病，慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，結(jié)腸直腸癌，或卵巢癌。
27.權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物，其中所述癌癥為胃癌。
28.—種藥物組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物:
29.—種藥物組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物:


30.權(quán)利要求28或29所述的藥物組合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
【文檔編號(hào)】C07D493/08GK103788108SQ201310655668
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2008年2月6日 優(yōu)先權(quán)日:2007年2月6日
【發(fā)明者】約翰·S·科瓦奇, 弗朗西斯·約翰遜 申請(qǐng)人:利克斯特生物技術(shù)公司