富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物的藥物活性好，其可以大大增加藥物的半衰期，延長藥物在人體內(nèi)滯留的時間，同時提高血液中藥物的濃度，從而達(dá)到更好的療效。由于藥物的半衰期大大增加，使得藥物在血液中可以更長時間地保持活性濃度，使得在有劑量限制的治療條件下，可以在保持療效的同時減少藥物的使用劑量，從而消除了藥物的不良代謝問題，減少了藥物毒性，使得在用藥過程中的毒副作用減小。
【專利說明】富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的衍生物及其應(yīng)用，屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性硬化癥(MS)是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)一腦、脊髓和視神經(jīng)的慢件自身免疫疾病。目前全球有200多萬人罹患多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥會對運(yùn)動、感覺和思考能力造成損傷，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。多發(fā)性硬化癥是導(dǎo)致年輕成人神經(jīng)性殘疾最常見的原因之一，且女性患病率高于男性。多發(fā)性硬化癥的特點通常是在完全或不完全康復(fù)后容易復(fù)發(fā)。大約400，000美國人罹患該病，而復(fù)發(fā)緩解型是最常見的。其特點是患者功能日益惡化，隨后進(jìn)入恢復(fù)期，但隨著時間推移，恢復(fù)期越來越不完整，導(dǎo)致功能逐步下降和殘疾增加。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)2013年批準(zhǔn)了一種藥物用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥病人，這種藥物的化學(xué)名稱為:富馬酸二甲酯。商品名稱:TECFIDERA。該藥物為口服復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥治療藥物，具有預(yù)防大腦氧化應(yīng)激的作用，此外，它還具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)的作用。百健艾迪公司的研究人員公布了一些富馬酸二甲酯的III期臨床試驗數(shù)據(jù)，表明該藥可以降低MS年復(fù)發(fā)率近50%，一日2次用藥可以減少71%新近損傷或99%擴(kuò)大的損傷，而殘疾進(jìn)展也會降低38%。由于在使用富馬酸二甲酯進(jìn)行治療時，通常為了達(dá)到治療效果而加大用藥劑量，導(dǎo)致產(chǎn)生很多藥物不良代謝問題，由于藥物通過不良代謝反應(yīng)產(chǎn)生的活性代謝物通常是藥物產(chǎn)生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治療過程中會對人體產(chǎn)生較多副作用 ，例如使用富馬酸二甲酯治療的過程會使患者的淋巴細(xì)胞減少，從而增加患者感染的風(fēng)險，同時還會出現(xiàn)其他一些不良反應(yīng)，例如臉紅，腹痛，腹瀉，和惡心等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供富馬酸二甲酯的新型衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物的藥物活性好，同時可解決藥物的不良代謝問題，在用藥過程中的毒副作用小。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)的。
[0005]富馬酸二甲酯的新型衍生物，具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式:
[0006]
R7ORi

UR2
R5^
R6OR8
[0007]式中R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8獨立地為氫或氘或氟,其中至少有一個為氘或氟。
[0008]上述的富馬酸二甲酯的新型衍生物，其中，Rl，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8中一個或幾個為氟。[0009]上述的富馬酸二甲酯的新型衍生物，其中，Rl，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8中一個或幾個為氘。
[0010]上述的富馬酸二甲酯的新型衍生物的應(yīng)用，所述衍生物在制備治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0011]本發(fā)明所述富馬酸二甲酯的新型衍生物可作為治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥疾病的藥物的活性成分，該藥物中也可含有有效量的所述衍生物及可藥用載體或賦形體，制成適合使用的劑型。給藥系統(tǒng)可以是白蛋白結(jié)合型注射液、脂質(zhì)體、粉針、納米粒和環(huán)糊精包合物等，給藥劑型可以是注射液，也可以是固體劑型或半固體劑型，如可以是注射劑、片劑、囊劑、丸劑、散劑或顆粒劑等。 [0012]本發(fā)明所述富馬酸二甲酯的新型衍生物可制成藥學(xué)上可接受的適合用作藥物的鹽，藥學(xué)上可接受的適合用作藥物的鹽是指本發(fā)明所述衍生物與酸或堿所形成的適合用作藥物的鹽，包括無機(jī)鹽和有機(jī)鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明所述衍生物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但并不限于:鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有機(jī)酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
[0013]本發(fā)明所述富馬酸二甲酯的新型衍生物與現(xiàn)有技術(shù)中的富馬酸二甲酯相比，具有如下優(yōu)點:
[0014](I)本發(fā)明所述衍生物的療效更好，其可以大大增加藥物的半衰期，延長藥物在人體內(nèi)滯留的時間，同時提高血液中藥物的濃度，從而達(dá)到更好的療效。
[0015](2)本發(fā)明所述衍生物的藥物使用劑量更小，從而可消除藥物的不良代謝問題，由于藥物的半衰期大大增加使得藥物在血液中可以更長時間地保持活性濃度，使得在有劑量限制的治療條件下，可以在保持療效的同時減少藥物的使用劑量，減少藥物毒性。
[0016](3)本發(fā)明所述衍生物的毒性、副作用更少，由于藥物通過不良代謝反應(yīng)產(chǎn)生的活性代謝物通常是藥物產(chǎn)生毒性和其他副作用的重要因素，消除了藥物的不良代謝問題，則大大降低了藥物的毒性和其他副作用。
【具體實施方式】
[0017]以下通過具體實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
[0018]實施例1
[0019]制備(三氟甲基)富馬酸二酯。
[0020]本發(fā)明所述衍生物的制備包括I個步驟，合成路線如下:
[0021]
O
H,丫^0力 + F3CZ0h --
OO
[0022]制備步驟如下:
[0023]在無水無氧并氬氣保護(hù)下，在干燥三頸燒瓶中加入三氟甲醇和催化劑濃硫酸，攪拌下加入富馬酸，室溫攪拌反應(yīng)24 - 48h，用水淬滅反應(yīng)。加入二氯甲烷，有機(jī)相分別用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化得到(三氟甲基)富馬酸二酯。三氟甲醇和富馬酸的克分子比是2 — 3: I。I克分子的富馬酸使用2 — 5L的二氯甲燒和4 — IOL的飽和食鹽水。
[0024]實施例2
[0025]制備(二氟甲基)富馬酸二酯。
[0026]
【權(quán)利要求】
1.富馬酸二甲酯的新型衍生物，其特征在于，具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式:

2.如權(quán)利要求1所述的富馬酸二甲酯的新型衍生物，其特征在于，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 中一個或幾個為氟。
3.如權(quán)利要求1所述的富馬酸二甲酯的新型衍生物，其特征在于，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 中一個或幾個為氘。
4.如權(quán)利要求1一 3中任一項所述的富馬酸二甲酯的新型衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物在制備治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C69/657GK103724198SQ201310624598
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】陳興海 申請人:鎮(zhèn)江圣安醫(yī)藥有限公司