用于治療疾病的烷氧基化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明總體而言涉及用于治療神經(jīng)變性疾病和紊亂，特別是眼科疾病和紊亂的方法和組合物。本發(fā)明提供了烷氧基衍生化合物和包含所述烷氧基衍生化合物的藥物組合物。所述組合物用于治療和預防眼科疾病和紊亂，例如年齡相關性黃斑變性(AMD)和斯塔加特氏病。
【專利說明】用于治療疾病的烷氧基化合物
[0001]本申請為申請日為2008年10月3日，申請?zhí)枮?00880119621.4，發(fā)明名稱為“用于治療疾病的烷氧基化合物”的發(fā)明專利申請(國際申請?zhí)?PCT/US2008/011421)的分案申請。
[0002]交叉引用
[0003]本申請要求享有在2007年10月5日提交的美國臨時申請第60/977，957號、2008年2月19日提交的美國臨時申請第61/066，353號、2008年4月7日提交的美國臨時申請第61/043，127號、2008年5月8日提交的美國臨時申請第61/051，657號和2008年6月9日提交的美國臨時申請第61/060，083號的優(yōu)先權，在此將其每一個均以引用的方式將其全部內(nèi)容并入本文。
【背景技術】
[0004]全世界已經(jīng)有數(shù)百萬的患者患有神經(jīng)變性疾病，例如青光眼、黃斑變性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)。由于這些疾病使得生活品質大大下降,所以在該領域的藥物的研究和開發(fā)顯得十分重要。
[0005]在美國有一千萬至一千五百萬的患者深受年齡相關性黃斑變性(AMD)之苦，并且其已經(jīng)成為全球老年人致盲的主要原因。AMD影響中央視覺并引起稱作黃斑的視網(wǎng)膜的中央部位的感光細胞減少。黃斑變性可以分為兩種類型:干型和濕型。干型比濕型更為常見，大約90%的年齡相關性黃斑變性(AMD)患者經(jīng)診斷為干型。該疾病的濕型和地圖狀萎縮(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)導致最嚴重的視覺喪失。先前認為所有患有濕型AMD的患者都曾經(jīng)較長時間地患有干型AMD。AMD的確切原因至今未知。所述干型AMD可能由與色素在黃斑視`網(wǎng)膜色素上皮細胞中沉積有關的黃斑組織的衰老和變薄引起的。在濕型AMD中，在視網(wǎng)膜下生長出新的血管，形成瘢痕組織，導致出血和滲出液體。位于其上的視網(wǎng)膜遭到嚴重損傷，在中央視覺上產(chǎn)生“盲”區(qū)。
[0006]對于大多數(shù)的患有干型AMD的患者而言，至今還沒有有效的治療方法。由于干型AMD會逐步發(fā)展為濕型AMD，防止或者延緩干型AMD病情發(fā)展的醫(yī)療介入對患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低濕型AMD的發(fā)病率。
[0007]患者察覺的視力衰退或者在例行眼科檢查中由眼科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的典型特征可能為AMD的第一征兆。在黃斑的視網(wǎng)膜色素上皮細胞下的“玻璃疣(drusen)”或膜屑的形成通常是形成AMD的第一物理征兆。后期癥狀包括直線的視覺扭曲，以及在一些嚴重的病例中，在中央視覺出現(xiàn)暗區(qū)、模糊區(qū)域或者缺失視覺的區(qū)域；并且可能發(fā)生色覺變化。
[0008]不同形式的與遺傳有關的黃斑變性也可以出現(xiàn)在年輕患者身上。在其它的黃斑變性中，引起該疾病的因素有遺傳性的、營養(yǎng)性的、創(chuàng)傷性的、感染性的或其它生態(tài)學因素。
[0009]青光眼是用來描述引起緩慢地逐漸視野喪失的一系列疾病(通常是無癥狀的)的通稱術語。沒有癥狀可能導致青光眼直至疾病的末期才作出延遲診斷。在美國青光眼的患者估計在兩百二十萬，其中大約有120，000病例的致盲的原因可歸結于此。這種疾病在日本特別普遍，大約有四百萬報告病例。在世界的許多地方，人們不能像在美國和日本那樣便利地接受治療，因此青光眼成為全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者沒有失明，它們的視覺也通常受到嚴重的損害。
[0010]青光眼的周邊視野的逐漸喪失是由視網(wǎng)膜中神經(jīng)節(jié)細胞的死亡引起的。神經(jīng)節(jié)細胞為連接眼睛和大腦的特殊投射神經(jīng)元。青光眼通常伴隨著眼內(nèi)壓的升高。目前的治療包括使用降低眼內(nèi)壓的藥物；然而，現(xiàn)在的降低眼內(nèi)壓的療法通常不足以完全抑制病情的發(fā)展。神經(jīng)節(jié)細胞被認為是對壓力敏感并且在降低眼內(nèi)壓之前可能遭受永久性的變性。人們觀察到越來越多的正常眼壓的青光眼的病例，其中，神經(jīng)節(jié)細胞在沒有觀察到眼內(nèi)壓升高的情況下發(fā)生變性。目前的青光眼藥物僅僅治療眼內(nèi)壓，并且對防止神經(jīng)節(jié)細胞變性或者使其逆向變性沒有效果。
[0011]最近的報道提出，青光眼除了特別侵害視網(wǎng)膜神經(jīng)元外，還是一種神經(jīng)變性疾病，其類似于大腦中的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的視網(wǎng)膜神經(jīng)元起源于大腦的間腦神經(jīng)元。盡管通常錯誤地認為視網(wǎng)膜神經(jīng)元不為大腦的一部分，但是視網(wǎng)膜細胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關鍵組分，其解釋來自感光細胞的信號。
[0012]阿耳茨海默氏病(AD)為老年人中最常見的癡呆類型。癡呆癥為嚴重影響人進行日?；顒幽芰Φ拇竽X紊亂。僅在美國就有四百萬的阿耳茨海默氏病患者。該疾病的特征為對記憶和其它精神功能至關重要的大腦區(qū)域中的神經(jīng)細胞的喪失。目前市售可得的藥物在一段有限的時間內(nèi)能夠緩解AD癥狀，但是沒有藥物能治療該疾病或者完全停止精神功能的逐步減退。近來的研究表明在患有AD的患者中，支撐神經(jīng)元或神經(jīng)細胞的神經(jīng)膠質細胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知?；加蠥D的患者似乎具有更高的青光眼和年齡相關性黃斑變性的發(fā)病率，說明眼睛和大腦的這些神經(jīng)變性疾病可能存在相似的發(fā)病機理。(參見 Giasson et al., Free Radic.Biol.Med.32: 1264-75 (2002) ； Johnsonet al., Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99:11830-35 (2002) ；Dentchev et al., Mol.Vis.9:184-90(2003))。
[0013]神經(jīng)元細胞的死亡解釋了這些疾病的病理學。不幸的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的能夠提高視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞存活率，特別是感光細胞存活率的組合物和方法非常少。因此，存在著這樣的需求:確定和開發(fā)出可以用于治療和預`防在發(fā)病學機制中以神經(jīng)細胞死亡作為主要或輔助因素的一系列視網(wǎng)膜疾病和紊亂的組合物。
[0014]在脊椎動物的感光細胞中，光子的發(fā)光導致11-順式-亞視黃基發(fā)色團向全反式-亞視黃基的異構化作用，并從視覺視蛋白受體中解偶聯(lián)。這種光致異構化引起視蛋白的構象變化，其反過來引起稱作光轉導的生物鏈反應(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65:851-79 (2003))。視色素的再生需要在總稱為類視黃醇(視覺)周期的過程中發(fā)色團重新轉化為11-順式-構象(參見，例如，McBee et al., Prog.Retin.Eye Res.20:469-52 (2001))。首先，從視蛋白中釋放出發(fā)色團，并在感光細胞中被視黃醇脫氫酶還原。產(chǎn)物全反式視黃醇在已知的視網(wǎng)膜體(retinosomes)的亞細胞結構中以不溶性脂肪酸酯的形式被捕獲在鄰近的視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)中(Imanishi et al., J.Cell Biol.164:373-87(2004))。
[0015]在斯塔加特氏病(Allikmetset al., Nat.Genet.15:236-46 (1997))(一種與充當翻轉酶的ABCR運輸體的變異有關的疾病)中，全反式視黃醛的積聚可以造成脂褐質色素(A2E)的形成，其對視網(wǎng)膜色素上皮細胞具有毒性并導致進行性視網(wǎng)膜變性，因而導致視覺的喪失(Mata et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.USA97:7154-59 (2000) ；ffeng et al.，Cell98:13-23(1999))。已經(jīng)考慮用視黃醇脫氫酶13-順式-RA(異維A酸，Accutane?, Roche)的抑
制劑治療患者作為可能防止和減緩形成A2E并且可能具有維持正常視力的保護性作用的療法(Radu et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.USAlOO:4742-47 (2003))。13-順式-RA 已經(jīng)用來通過抑制11-順式-RDH減緩11-順式-視黃醒的合成(Law et al., Biochem.Biophys.Res.Commun.161:825-9 (1989))，但是使用它也會引起嚴重的夜盲癥。其它人提出，13-順式-RA通過與RPE65(其為在眼睛中的異構化過程必需的蛋白質)結合起到防止發(fā)色團再生的作用(Gollapalli et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.USAlOl: 10030-35(2004))。Gollapalli 等人報道，13-順式-RA阻斷了 A2E的形成，并且提出這種治療可以抑制脂褐質聚積，從而延遲了在斯塔加特氏病或者年齡相關性黃斑變性(兩種疾病都與和視網(wǎng)膜色素有關的脂褐質聚積相關)中的開始喪失視覺的時間。然而，阻斷類視黃醇循環(huán)并形成未配位的視蛋白可能引起更嚴重的結果并使患者的預后變得更差(參見，例如，Van Hooser et al., J.Biol.Chem.277:19173-82(2002) ；ffoodruff et al.，Nat.Genet.35:158-164 (2003))。不能形成發(fā)色團可以導致進行性視網(wǎng)膜變性并產(chǎn)生類似于利伯先天性黑朦(LCA，Leber CongenitalAmaurosis)(其是一種非常罕見的侵襲初生嬰兒的遺傳病)的表型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]在現(xiàn)有技術中存在著這樣的需求:治療導致眼機能障礙的眼科疾病或紊亂(包括上述疾病或紊亂)的有效治療方法。特別的，存在著這樣的迫切的需求:在不引起其它的不必要的副作用(例如進行性視網(wǎng)膜變性、類似LCA的癥狀、夜盲癥或者系統(tǒng)性維生素A缺乏)的情況下，用于治療斯塔 加特氏病和年齡相關性黃斑變性(AMD)的組合物及方法。也需要在本領域內(nèi)開發(fā)對于其它對視網(wǎng)膜不利的眼科疾病和紊亂的有效療法。
[0017]在一個實施方式中，提供了通式(A)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體:
[0018]


(R33)n

R5、。^XRkVRi2

R11 通式(A)
[0019]其中
[0020]Z 為 _ C (R9) (Riq) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、- C (R9) (Riq) -C (R1) (R2) -C (R36)(R37)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；
[0021]R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2 —起形成氧代基團；
[0022]R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；
[0023]R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37 —起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1 —起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1 —起形成直接鍵，以及R37與R2 —起形成直接鍵以提供三鍵；
[0024]R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；
[0025]R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；
[0026]R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、S02R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；
[0027]X 為-O-、-S-、-S (=0) -、-S (=0) 2_、_N (R30) -、-C (=0) -、-C (=CH2) -、-C (=N-NR35)_ 或-C(=N-OR35)-；
[0028]R9和Rw各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1 —起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1 —起形成直接鍵，以及Rw與R2 —起形成直接鍵以提供三鍵；
[0029]R11 和 R12 各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C (=0) R23、-C (NH) NH2、SO2R23、CO2R23 或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；
[0030]各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；
[0031]R6、R19、R30, R34和R35各自獨立地為氫或烷基；
[0032]R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22, CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及
[0033]各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；
[0034]各個R33均獨立地選自鹵素、0R34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4 ;且滿足:R5不為2-(環(huán)丙基)-1-乙基或未取代的正烷基。
[0035]在又一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中
[0036]Z 為 _ C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、- C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36)(R37)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-；
[0037]R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2 —起形成氧代基團；
[0038]R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；
[0039]R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36與R37 —起形成氧代基團；
[0040]R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；
[0041 ] R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；
[0042]R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0) R13, SO2R13, CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；
[0043]X 為-O-、-S-、-S (=0) -、-S (=0) 2_、_N (R30) -、-C (=0) -、-C (=CH2) -、-C (=N-NR35)_ 或-C(=N-OR35)-；
[0044]R9和Rw各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與Riq形成氧代基團；[0045]R11 和 R12 各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0) R23、SO2R23, CO2R23 或 SO2NR28R29中；或者Rn與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；
[0046]各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；
[0047]R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；
[0048]R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22, CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及
[0049]各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；
[0050]各個R33均獨立地選自鹵素、0R34、烷基或氟代烷基中；且11為0、1、2、3、或4。
[0051]在另一個實施方式中，提供了具有通式(B)結構的化合物:
[0052]
【權利要求】
1.通式(A)表示的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體:


2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，
Z 為-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、- C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36)(R37)-或-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-； R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2一起形成氧代基團； R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中； R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36與R37 一起形成氧代基團； R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4 —起形成亞氨基； R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基； R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C (=0) R13, SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；
X 為-O-、-S-、-S (=0) -、-S (=0) 2-、-N (R30) -、-C (=0) -、-C (=CH2) -、-C (=N-NR35)-或-C (=N-OR35)-； R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與Rw形成氧代基團； R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R23、S02R23、C02R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基； 各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中； R6> R19、R30> R34和R35各自獨立地為氫或烷基； R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C (=0) R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及 各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中； 各個R33均獨立地選自鹵素、0R34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。
3.根據(jù)權利要求2所述的具有通式(B)結構的化合物，

4.根據(jù)權利要求3所述的具有通式C結構的化合物:
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中η為O且R11和R12各自為氫。
6.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。
7.根據(jù)權利要求6所述的化合物，其中， R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中； R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與Riq —起形成氧代基團； R6和R19各自獨立地為氫或烷基； R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及 R18選自氫、烷氧基或羥基中。
8.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。
9.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，且R18為氫或羥基。
10.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中R11為氫，且R12為-C(=0)R23，其中R23為烷基。
11.根據(jù)權利要求10所述的化合物，其中， R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中； R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與Riq —起形成氧代基團； R6和R19各自獨立地選自氫或烷基中； R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及 R18為氫、羥基或烷氧基。
12.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中， η為O ; R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；以及 R18為氫或羥基。
13.根據(jù)權利要求6所述的化合物，其中， R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中； R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與Riq —起形成氧代基團； R6和R19各自獨立地為氫或烷基； R16和R17獨立地選自C1-C13烷基中；以及 R18為氫、羥基或烷氧基。
14.根據(jù)權利要求3所述的具有通式(D)結構的化合物:
15.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其中η為O且R11和R12各自為氫。
16.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。
17.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中， R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基； R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及 R18為氫、羥基或烷氧基。
18.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，以及R18為氫或羥基。
19.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。
20.根據(jù)權利要求1所述的具有通式(E)結構的化合物:
21.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中η為O且R11和R12各自為氫。
22.根據(jù)權利要求21所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。
23.根據(jù)權利要求22所述的化合物，其中， R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基； R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及 R18為氫、羥基或烷氧基。
24.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。
25.根據(jù)權利要求22所述的化合物，其中R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；并且R18為氫、羥基或烷氧基。
26.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其選自以下化合物中:
27.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和通式(A)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體:
28.一種化合物，當利用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，該化合物抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC50為約I μ M或更低，其中所述提取物進一步包含CRALBP，其中所述化合物在溶液中于室溫下穩(wěn)定至少約I周。
29.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中所述化合物抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為約0.1 μ M或更低。
30.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中所述化合物抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為約0.01 μ M或更低。
31.一種非-類視黃醇化合物，其抑制導致產(chǎn)生11-順式-視黃醇的異構酶反應，其中所述異構酶反應發(fā)生在RPE內(nèi)，并且其中當將所述化合物施用于受試者時其ED5tl值為Img/kg以下。
32.根據(jù)權利要求31所述的非-類視黃醇化合物，其中所述ED5tl值是在向所述受試者施用單次劑量的所述化合物約2小時或更長時間后測得的。
33.根據(jù)權利要求31或32所述的化合物，其中所述化合物為烷氧基化合物。
34.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中所述化合物為非-類視黃醇化合物。
35.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和權利要求28~32中任一項所述的化合物。
36.一種在類視黃醇循環(huán)中調(diào)節(jié)發(fā)色團量的方法，該方法包括對受試者施用權利要求28~30中任一項所述的化合物。
37.一種用于治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括對所述受試者施用權利要求35所述的藥物組合物。
38.一種治療受試者中眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括向受試者施用通式(F)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體:
39.根據(jù)權利要求37或38所述的方法，其中所述眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。
40.根據(jù)權利要求37或38所述的方法，其中所述眼科疾病或紊亂選自視網(wǎng)膜脫落、出血性視網(wǎng)膜病變、色素性視網(wǎng)膜炎、視錐-視桿細胞營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經(jīng)病變、炎性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管栓塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或與缺血再灌注相關的視網(wǎng)膜損傷、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、遺傳性視神經(jīng)病變、眼葡萄膜炎、視網(wǎng)膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網(wǎng)膜紊亂、與帕金森病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與病毒感染相關的視網(wǎng)膜紊舌L、與光刺激過度相關的視網(wǎng)膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網(wǎng)膜紊亂中。
41.根據(jù)權利要求36所述的方法，該方法減少了所述受試者眼內(nèi)積聚的脂褐質色素。
42.根據(jù)權利要求37所述的方法，該方法減少了所述受試者眼內(nèi)積聚的脂褐質色素。
43.根據(jù)權利要求38所述的方法，該方法減少了所述受試者眼內(nèi)積聚的脂褐質色素。
44.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。
45.根據(jù)權利要求42所述的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。
46.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。
47.一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與權利要求28~32中任一項所述的化合物接觸。
48.一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與權利要求28~32中任一項所述的化合物接觸。
49.一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，該方法包括向受試者施用藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和通式(F)的化合物。
50.一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，該方法包括對所述受試者施用權利要求35所述的藥物組合物。
51.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中在條件和時間足以抑制視桿細胞的暗適應的情況下施用藥物組合物，從而減緩眼睛中的局部缺血。
52.一種抑制受試者眼內(nèi)視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，該方法包括給所述受試者施用權利要求35所述的藥物組合物。
53.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中在條件和時間足以抑制視桿細胞的暗適應的情況下施用藥物組合物，從而抑制視網(wǎng)膜中的新生血管形成。
54.一種抑制視網(wǎng)膜中視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與權利要求28~32中任一項所述的化合物接觸。
55.根據(jù)權利要求54所述的方法，其中所述視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞。
56.根據(jù)權利要求55所述的方法，其中所述視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞為感光細胞。
57.一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，該方法包括給受試者施用藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和通式(F)的化合物。
58.一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，該方法包括對所述受試者施用權利要求35所述的藥物組合物。
59.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。
60.根據(jù)權利要求58所述的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。
61.根據(jù)權利要求38所述的方法，其中所述通式(F)的化合物選自以下化合物中:
62.一種化合物，其選自以下化合物中:
63.一種在類視黃醇循環(huán)中調(diào)節(jié)發(fā)色團量的方法，該方法包括給受試者施用通式(F)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體:
64.一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。
65.一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。
66.一種抑制視網(wǎng)膜中視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)所述的化合物接觸。
67.根據(jù)權利要求66所述的方法，其中所述視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞。
68.根據(jù)權利要求67所述的方法，其中所述視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞為感光細胞。
【文檔編號】C07C317/28GK103553945SQ201310507844
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2008年10月3日 優(yōu)先權日:2007年10月5日
【發(fā)明者】伊恩·L·斯科特, 弗拉基米拉·A·庫克薩, 馬克·W·奧姆, 托馬斯·利特爾, 安娜·加爾, 洪峰 申請人:奧克塞拉有限公司