采用液相催化氧化制備吡啶-2,6-二甲酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備，特別是指一種采用液相催化氧化制備吡啶-2,6-二甲酸的方法。以含氧氣體為氧化劑，以金屬卟啉類化合物為催化劑，以水作為溶劑，在引發(fā)劑作用下催化氧化2,6-二甲基吡啶制成；將反應(yīng)液過濾，濾液滴加氫氧化鈉溶液，分液，下層水層用鹽酸酸化后析出沉淀，過濾得濾餅，將濾餅干燥得吡啶-2,6-二甲酸。本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的污染大、能耗高、催化劑價格昂貴等問題。具有污染小、能耗低、催化劑可回收等優(yōu)點。
【專利說明】采用液相催化氧化制備吡啶-2, 6- 二甲酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備，特別是指一種采用液相催化氧化制備吡啶-2，6-二甲酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]吡啶-2，6-二甲酸是一種重要的醫(yī)藥合成中間體，用途十分廣泛。可以用來合成
2,6- 二乙酸基吡卩定、2，6- 二氨基-4-氯吡唳、(6_甲氧基甲酸氨基_4_氯吡卩定~2~基)氨基甲酸甲酯、6-氨基甲基吡啶-2-甲酸、4-氯吡啶-2，6-二碳酰肼、4-氯吡啶-2，6-二羧酸甲酯、6-氨基乙基吡啶-2-碳酰肼、吡啶-2.6- 二羧酸二甲酯、6-氯甲基吡啶-3-甲酸乙酯、
6-羥甲基吡啶-2-甲酸乙酯、4-氯吡啶-2，6- 二羧酸、2，6-吡啶二甲酰氯、N—甲基一吡啶一2，6— 二甲酸二甲酯吡定鹽，再進一步合成金屬配體化合物、功能材料類、醫(yī)藥中間體等。
[0003]吡啶-2，6- 二甲酸天然存在于細菌芽孢中，但含量較少，無法滿足需求，且不易提取。不利于工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用，最早人工合成文獻報道是在1935年，威斯康星大學(xué)的ALVIN, ff.Singer和S.M.MCELVAIN用高錳酸鉀在水作溶劑的條件下氧化2，6- 二甲基吡啶，收率64%。
[0004]工業(yè)上一般通過對2，6- 二甲基吡啶進行氧化來制備:1、采用化學(xué)計量的強氧化齊?，包括高錳酸鉀、重鉻酸鉀、硝酸等，但是這些方法會產(chǎn)生大量嚴(yán)重污染環(huán)境的廢水，并且這些氧化劑氧化能力強，容易導(dǎo)致過氧化，產(chǎn)品不易分離。2、采用氣相催化氧化，但是需要高溫、高壓反應(yīng)，存在設(shè)備投資大、技術(shù)難度高、能耗大等缺點。
[0005]因此，開發(fā)一種環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和、轉(zhuǎn)化率高的綠色氧化工藝，具有明顯的經(jīng)濟效益和社會效益。國內(nèi)外科學(xué)家們進行了很多嘗試。如在文獻“SyntheticCommunications，22 (18)，26941-6 ;1992”中，采用叔丁醇鉀和氧氣來代替高錳酸鉀，反應(yīng)中還要用到18-冠醚-6做相轉(zhuǎn)移催化劑，以及乙二醇二甲醚做溶劑。在日本專利“ Jpn.KokaiTokkyo Koho, 11343283，14Decl999”中，在有些催化劑存在的情況下用臭氧來氧化2，- 二甲基吡啶，從而制備吡啶_2，6- 二甲酸。但是這些報道的方法都存在工藝難度大、催化劑價格高、轉(zhuǎn)化率低以及選擇性差等缺點，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0006]液相催化氧化是近年來發(fā)展的一種新技術(shù)，采用新的催化劑可降低反應(yīng)溫度及壓力，可在常溫至100°c、常壓下進行氧化反應(yīng)，大幅度節(jié)省了設(shè)備投資成本以及提高了能源利用率，降低了能耗以及廢水廢氣的排放，是一種環(huán)境友好的技術(shù)。目前國內(nèi)外關(guān)于液相催化氧化研究主要集中在苯環(huán)上甲基的氧化以及醇、醛的氧化等，對雜環(huán)上甲基的氧化未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種污染低、能耗小、對環(huán)境友好的采用液相催化氧化制備吡啶-2，6- 二甲酸的方法。[0008]本發(fā)明的整體技術(shù)方案是:[0009]采用液相催化氧化制備吡啶_2，6- 二甲酸的方法，包括如下工藝步驟:
[0010]A、以含氧氣體為氧化劑，以金屬卟啉類化合物為催化劑，以水作為溶劑，在引發(fā)劑作用下催化氧化2，6-二甲基吡啶制成；所述金屬卟啉類化合物選自Co (0THPHA)2、MnTPP、CoTPPCl、CuTPP、ZnTPP 中的一種；
[0011]B、將步驟A中的反應(yīng)液過濾，濾液滴加氫氧化鈉溶液，靜置分層，分液，下層水層用鹽酸酸化后析出沉淀，過濾得濾餅，將濾餅干燥得吡啶_2，6- 二甲酸。
[0012]本發(fā)明的具體技術(shù)解決方案還有:
[0013]所述的步驟A中催化氧化反應(yīng)溫度為60-100°C，反應(yīng)的時間為2-4小時。
[0014]所述的步驟A中催化氧化反應(yīng)是在攪拌作用下進行，所述的攪拌條件為機械攪拌。
[0015]所述的步驟A中含氧氣體為空氣、氧氣或臭氧。
[0016]所述的步驟A中催化劑與2，6- 二甲基吡啶的質(zhì)量比為0.5%-2.5%。
[0017]所述的步驟A中引發(fā)劑選自溴化鈉、溴化銨、偶氮二異丁腈、過硫酸銨、過硫酸鉀中的一種，引發(fā)劑與2，6- 二甲基吡啶的質(zhì)量比為1.0%-3.0%。
[0018]所述的步驟B中氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為15%，鹽酸的質(zhì)量百分比濃度為15% ;濾液滴加氫氧化鈉溶液至pH=9，下層水層用鹽酸酸化至pH=5。
[0019]本發(fā)明所具有的實質(zhì)性特點和取得的顯著技術(shù)進步在于:
[0020]1、相對于污染大的化學(xué)氧化法，本發(fā)明的方法綠色環(huán)保，降低環(huán)境污染；
[0021]2、相對于投資高，能耗大的氣象催化氧化法，本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，設(shè)備投資小，能耗小；
[0022]3、相對于國內(nèi)外研究中存在的催化劑價格貴，難以回收、催化效率不高等技術(shù)問題，本發(fā)明的方法引發(fā)劑和催化劑價格低廉，催化劑可回收并重復(fù)利用，降低了產(chǎn)品成本，提聞廣品競爭力；
[0023]4、相對于現(xiàn)有產(chǎn)品，產(chǎn)品的純度最高可達99.8%，大于現(xiàn)有產(chǎn)品98.5%，且不含重金屬。所用檢測方法為HPLC。
【具體實施方式】
[0024]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述，但不作為對本發(fā)明的限定，本發(fā)明的保護范圍以權(quán)利要求界定的內(nèi)容為準(zhǔn)，任何依據(jù)說明書作出的等效技術(shù)手段替換，均不脫離本發(fā)明的保護范疇。
[0025]實施例1
[0026]向1000ml帶溫度計的三頸燒瓶中投入水500ml，引發(fā)劑過硫酸銨2.0g，催化劑CuTPPl.0g,原料2，6- 二甲基吡啶100g，開攪拌，通入空氣(直至反應(yīng)結(jié)束)，加熱升溫至800C，控溫80°C，反應(yīng)3h后，HPLC檢測，轉(zhuǎn)化率:98.0%，停止通空氣，過濾回收催化劑，向濾液中滴加入質(zhì)量百分比濃度為15%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9，靜置分層，分液，下層水層用質(zhì)量百分比濃度為15%的鹽酸酸化，調(diào)pH至5，析出沉淀，過濾，濾餅室溫減壓干燥，得產(chǎn)品150.3g。摩爾收率:96.4%。經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為99.84%。
[0027]實施例2[0028]向1000ml帶溫度計的三頸燒瓶中投入水500ml，引發(fā)劑溴化鈉1.0g，催化劑Co(OTHPHA) 22.5g，原料2，6- 二甲基吡啶100g，開攪拌，通入氧氣(直至反應(yīng)結(jié)束)，加熱升溫至60°C，控溫60°C，反應(yīng)4h后，HPLC檢測，轉(zhuǎn)化率:97.2%，停止通空氣，過濾回收催化劑，向濾液中滴加入質(zhì)量百分 比濃度為15%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9，靜置分層，分液，下層水層用質(zhì)量百分比濃度為15%的鹽酸酸化，調(diào)pH至5，析出沉淀，過濾，濾餅室溫減壓干燥，得產(chǎn)品149.2g。摩爾收率:95.7%。經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為99.73%。
[0029]實施例3
[0030]向1000ml帶溫度計的三頸燒瓶中投入水500ml,引發(fā)劑偶氮二異丁腈1.5g,催化劑MnTPP2.0g,原料2，6- 二甲基吡啶100g，開攪拌，通入臭氧(直至反應(yīng)結(jié)束)，加熱升溫至700C，控溫70°C，反應(yīng)3.5h后，HPLC檢測，轉(zhuǎn)化率:98.2%，停止通空氣，過濾回收催化劑，向濾液中滴加入質(zhì)量百分比濃度為15%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9，靜置分層，分液，下層水層用質(zhì)量百分比濃度為15%的鹽酸酸化，調(diào)pH至5，析出沉淀，過濾，濾餅室溫減壓干燥，得產(chǎn)品149.8g。摩爾收率:96.1%。經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為99.68%。
[0031]實施例4
[0032]向1000ml帶溫度計的三頸燒瓶中投入水500ml，引發(fā)劑溴化銨2.5g，催化劑CoTPPCl 1.5g，原料2，6- 二甲基吡啶100g，開攪拌，通入氧氣(直至反應(yīng)結(jié)束)，加熱升溫至900C，控溫90°C，反應(yīng)2.5h后，HPLC檢測，轉(zhuǎn)化率:96.0%，停止通空氣，過濾回收催化劑，向濾液中滴加入質(zhì)量百分比濃度為15%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9，靜置分層，分液，下層水層用質(zhì)量百分比濃度為15%的鹽酸酸化，調(diào)pH至5，析出沉淀，過濾，濾餅室溫減壓干燥，得產(chǎn)品145.lg。摩爾收率:93.1%。經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為99.85%。
[0033]實施例5
[0034]向1000ml帶溫度計的三頸燒瓶中投入水500ml，引發(fā)劑過硫酸鉀3.0g，催化劑ZnTPP0.5g，原料2，6- 二甲基吡啶100g，開攪拌，通入空氣(直至反應(yīng)結(jié)束)，加熱升溫至100°c，控溫100°C，反應(yīng)2h后，HPLC檢測，轉(zhuǎn)化率:98.1%，停止通空氣，過濾回收催化劑，向濾液中滴加入質(zhì)量百分比濃度為15%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9，靜置分層，分液，下層水層用質(zhì)量百分比濃度為15%的鹽酸酸化，調(diào)pH至5，析出沉淀，過濾，濾餅室溫減壓干燥，得產(chǎn)品150.2g。摩爾收率:96.3%。經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為99.78%。
【權(quán)利要求】
1.采用液相催化氧化制備吡啶-2，6-二甲酸的方法，其特征在于包括如下工藝步驟: A、以含氧氣體為氧化劑，以金屬卟啉類化合物為催化劑，以水作為溶劑，在引發(fā)劑作用下催化氧化2，6- 二甲基吡啶制成；所述金屬卟啉類化合物選自Co (OTHPHA) 2、MnTPP,CoTPPCl、CuTPP、ZnTPP 中的一種； B、將步驟A中的反應(yīng)液過濾回收催化劑，濾液滴加氫氧化鈉溶液，靜置分層，分液，下層水層用鹽酸酸化后析出沉淀，過濾得濾餅，將濾餅干燥得吡啶_2，6- 二甲酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用液相催化氧化制備吡啶_2，6-二甲酸的方法，其特征在于所述的步驟A中催化氧化的反應(yīng)溫度為60°C -100°C，反應(yīng)時間為2-4小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的采用液相催化氧化制備吡啶_2，6-二甲酸的方法，其特征在于所述的步驟A中催化氧化反應(yīng)是在攪拌作用下進行的，所述的攪拌方式為機械攪拌。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用液相催化氧化制備吡啶_2，6-二甲酸的方法，其特征在于所述的步驟A中含氧氣體為空氣、氧氣或臭氧。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用液相催化氧化制備吡啶_2，6-二甲酸的方法，其特征在于所述步驟A中催化劑與2，6- 二甲基吡啶的質(zhì)量比為0.5%-2.5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用液相催化氧化制備吡啶_2，6-二甲酸的方法，其特征在于所述的步驟A中引發(fā)劑選自溴化鈉、偶氮二異丁腈、溴化銨、過硫酸銨、過硫酸鉀中的一種，引發(fā)劑與2，6- 二甲基吡啶的質(zhì)量比為1.0%-3.0%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用液相催化氧化制備吡啶_2，6-二甲酸的方法，其特征在于所述的步驟B中氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為15%，鹽酸的質(zhì)量百分比濃度為15%;濾液滴加氫氧化鈉溶液至pH= 9，下層水層用鹽酸酸化至pH=5。
【文檔編號】C07D213/807GK103497152SQ201310472482
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月11日
【發(fā)明者】張子杰 申請人:河北匯華藥業(yè)有限公司