一種2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙腈化合物和以該化合物制備tak-875藥物的方法
【專利摘要】本發(fā)明具體涉及到手性化合物2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙腈及其制備方法，以及以該化合物為中間體制備TAK-875藥物的方法，采用本發(fā)明手性化合物2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙腈制備的 TAK-875 與對(duì)比文獻(xiàn)報(bào)道的合成的 TAK-875 相比，在單個(gè)最大雜質(zhì)、含量、收率和光學(xué)純度等方面均優(yōu)于對(duì)比文獻(xiàn)方法，更適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】-種2- (6-羥基-2, 3-二氫苯并映喃-3-基）乙腈化合物 和以該化合物制備TAK-875藥物的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)制備領(lǐng)域，具體涉及到手性化合物2-(6-羥基-2, 3-二氫苯 并呋喃-3-基）乙腈及其制備方法，以及以該化合物為中間體制備TAK-875藥物的的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著合理藥物設(shè)計(jì)思想的日益深入，化合物結(jié)構(gòu)趨于復(fù)雜，手性藥物出現(xiàn)的可能 性越來(lái)越大。1985?2004年上市的550個(gè)新化學(xué)合成藥物中，有313個(gè)藥物具有手性中 心，其中以單一異構(gòu)體上市的手性藥物為167個(gè)。不同的立體異構(gòu)體在體內(nèi)的藥效學(xué)、藥代 動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)不同，并表現(xiàn)出不同的治療作用與不良反應(yīng)。用單一異構(gòu)體代替臨床 應(yīng)用的混旋體藥物，實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)換，也是開(kāi)發(fā)新藥的途徑之一。研究與開(kāi)發(fā)手性藥物是當(dāng)今 藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)。通過(guò)化學(xué)合成法引入手性中心是合成手性藥物的常用方法之一。
[0003] TAK-875是以GPR40為靶點(diǎn)的候選藥物，在糖尿病治療方面具有顯著的療效目前 處于臨床三期?，F(xiàn)有技術(shù)中合成TAK-875采用以下合成路線：

【權(quán)利要求】
1. 具有如下式I結(jié)構(gòu)所示的化合物2-(6-羥基-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙腈：
其中：手性碳原子可以為R或S構(gòu)型。
2. -種根據(jù)權(quán)利要求1所定義的式I化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 在非質(zhì)子極性溶劑中，起始物料A、B在堿性條件下反應(yīng)生成化合物C，其中物料B中 的R為離去基團(tuán)·
2) 在非質(zhì)子性醚類溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，原料C與有機(jī)鋰試劑反應(yīng)生成化合物D :
其中：R1為甲基或丁基； 3) 在非質(zhì)子極性溶劑中，原料D與原料E在堿性條件下反應(yīng)生成化合物F :
其中：R2為C1-C4烷基、芳基或C1-C 3烷基取代的芳基； 4) 在非質(zhì)子極性溶劑中，原料F與三甲基氰基硅烷在四丁基氟化銨的作用下，生成化 合物G :
5)在含氯或腈類溶劑中，原料G在脫甲基試劑的作用下生成化合物I :
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述式I化合物的制備方法，其特征在于，其中： 步驟1)中起始物料B選自（S)-縮水甘油間硝基苯磺酸酯、（R)-縮水甘油間硝基苯 磺酸酯、（R)-對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯、（S)-對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯、（S)-環(huán)氧氯丙烷或 (R)-環(huán)氧氯丙烷；非質(zhì)子極性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、 丙酮、丁酮、乙腈、乙醚、四氫呋喃或1，4_二氧六環(huán)；堿選自碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述式I化合物的制備方法，其特征在于，其中： 步驟2)中有機(jī)鋰試劑選自甲基鋰、正丁基鋰、異丁基鋰或叔丁基鋰；非質(zhì)子性醚類溶 劑選自乙醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)；反應(yīng)溫度為-78°C?-60°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述式I化合物的制備方法，其特征在于，其中： 步驟3)中起始原料E選自甲烷磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?；非質(zhì)子極性溶劑選自二 氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或乙腈；堿選自三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺；反應(yīng)溫度 為-20°C?25°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述式I化合物的制備方法，其特征在于，其中： 步驟4)中非質(zhì)子極性溶劑選自四氫呋喃、乙醚或乙腈；反應(yīng)溫度在35°C?85°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述式I化合物的制備方法，其特征在于，其中： 步驟5)含氯或腈類溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈；脫甲基試劑選自三溴化硼、 三氯化鋁或三溴化鋁；反應(yīng)溫度在_20°C?85°C。
8. -種以權(quán)利要求1所定義的式I化合物為中間體合成化合物TAK-875的工藝，其特 征在于，包括以下步驟： 1) 在非質(zhì)子極性溶劑中，將式I化合物的S構(gòu)型與原料H在堿性條件下反應(yīng)生成化合 物J:
2) 在質(zhì)子極性溶劑中，原料J在堿性條件下水解生成化合物TAK-875 :
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成化合物TAK-875的工藝，其特征在于，其中： 步驟1)中非質(zhì)子極性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙 酮、乙腈、四氫呋喃或1，4_二氧六環(huán)；堿選自碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀；反應(yīng)溫度為50°C? 90。。。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成化合物TAK-875的工藝，其特征在于，其中： 步驟2)中質(zhì)子極性溶劑選自甲醇、乙醇，正丙醇和水中的一種或幾種；堿選自氫氧化 鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；反應(yīng)溫度為60°C?KKTC。
【文檔編號(hào)】C07D307/79GK104370864SQ201310354414
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月14日
【發(fā)明者】王穎, 向永哲, 劉建, 岑國(guó)棟 申請(qǐng)人:成都苑東藥業(yè)有限公司