一種制備羥基金剛烷甘氨酸衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于通過開發(fā)一個新化合物，提供一條制備羥基金剛烷甘氨酸衍生物(式I，(aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羥基金剛烷)-乙酸)或其鹽的新的并且非常簡易的方法，該方法經(jīng)過一個新化合物2(aS)-a-氨基-1-金剛烷-乙酰胺(式III)，通過水解、上羥基等反應(yīng)，得到化合物式I((aS)-a-[[(1,1-二甲基乙氧基)羧基]-氨基]-1-(3-羥基金剛烷)-乙酸)或其鹽。本發(fā)明同時提供了一條新化合物式III的合成方法，該方法可以克服類似現(xiàn)有技術(shù)中利用酶催化反應(yīng)成本昂貴、不穩(wěn)定，化學(xué)催化法ee值較低，不易純化等缺點，更利于工業(yè)化的生產(chǎn)。
【專利說明】一種制備羥基金剛烷甘氨酸衍生物的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種羥基金剛烷甘氨酸衍生物（式I，（aS)-a-[[(l，1-二甲基乙氧基） 羧基]_氨基]-1-(3-羥基金剛烷）_乙酸）或其鹽的制備方法。式I化合物是制備抗糖尿 病藥物Saxagliptin的重要中間體。

【背景技術(shù)】
[0002] Saxagliptin(沙格列汀）是由BMS公司和AstraZeneca聯(lián)合開發(fā)的一種是一種高 效二肽基肽酶-4 (Dip印tidylP印tidase4，DPP-4)抑制劑，2009年上市，用于II型糖尿 病的治療。糖尿病是一種由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，II型糖尿病 也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。該藥通過選擇性 抑制DPP-4,升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-likeP印tide-l，GLP-l)和葡萄糖 依賴性促胰島素釋放多肽（Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP)水平，從而 調(diào)節(jié)血糖。近年來，該藥的銷售額快速增長，2011年全球銷售額約800百萬美元，2012年前 三個季度的銷售額約為746百萬美元。在全球抗糖尿病的藥物中，Saxagliptin具有廣闊 的前景。
[0003] 目前，查詢到的式I化合物（(aS)-a_[[(l，l-二甲基乙氧基）羧基]-氨 基]-1-(3-羥基金剛烷）_乙酸)或其鹽主要有酶催化和化學(xué)合成兩種制備方法。酶催化方 法（見方案一，參考文獻(xiàn)W02004052850)，通過對化合物a-氧代-1- (3-羥基-金剛烷）-乙 酸（式A)進(jìn)行還原性氨基化作用或轉(zhuǎn)氨基作用，得到式I的前體化合物（aS)-a-(3-羥基 金剛烷）_甘氨酸（式V)。該方案的實現(xiàn)是基于通過對酮酸有活性的苯丙氨酸脫氫酶或其 它氨基酸脫氫酶通過酶促方式實現(xiàn)的。
[0004] 方案一

【權(quán)利要求】
1. 一種式III所示化合物，
2. -種式III所示化合物的制備方法，
所述的拆分劑為（S)-I-苯乙胺或式VI所示的（S)-I-苯乙胺衍生物，
其中，R=H 或 R=2-C1，2-Me，2-OMe 或 R=3-C1，3-Me，3-OMe 或 R=4-Me，4-OMe。
3. 權(quán)利要求2中的方法，拆分劑為（S)-I-苯乙胺。
4. 一種式III化合物制備式I所示羥基金剛烷甘氨酸衍生物的方法，其步驟包括：
a、 式III化合物水解得到式IV化合物； b、 式IV化合物羥基化得到式V化合物； c、 式V化合物通過Boc保護(hù)，最終得到式I化合物。
5. 權(quán)利要求4中的方法，步驟b中使用的氧化體系為濃硫酸/濃硝酸。
6. 權(quán)利要求4所述的式III化合物制備式I所示的羥基金剛烷甘氨酸衍生物的方法， 其中增加原料式III化合物的制備方法，步驟包括：
a、 式II化合物拆分得到式III化合物； b、 式III化合物水解得到式IV化合物； c、 式IV化合物羥基化得到式V化合物； d、 式V化合物通過Boc保護(hù)，最終得到式I化合物； 其中，步驟a中所述的拆分劑為（S)-I-苯乙胺或式VI所示的（S)-I-苯乙胺衍生物
其中，R=H 或 R=2-C1，2-Me，2-OMe 或 R=3-C1，3-Me，3-OMe 或 R=4-Me，4-OMe。
7. 權(quán)利要求6中的方法，拆分劑為（S)-I-苯乙胺。
8. 權(quán)利要求6中的方法，步驟c中使用的氧化體系為濃硫酸/濃硝酸。
【文檔編號】C07C231/12GK104370769SQ201310352898
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月14日
【發(fā)明者】李祥, 楊細(xì)文, 文海波, 宿朝亮 申請人:重慶博騰制藥科技股份有限公司