專利名稱：制備結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物的有效方法。
頭孢羥氨芐是一種眾所周知的具有抗菌活性的抗生素物質(zhì)它在美國專利3，489，752號中已經(jīng)分開并申請了專利權(quán)，依據(jù)這項專利，這個化合物是用氨基保護(hù)的D(-)-α-對羥苯甘氨酸衍生物?；?-ADCA制得的;美國專利3，985，741號分開的制法是用D(-)-α-對羥苯甘氨酸的混合酐酰化7-ADCA，其中D(-)-α-對羥苯甘氨酸混合酐的α-氨基要先用β-酮基化合物，如乙酰乙酸甲酯保護(hù)反應(yīng)混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出一種含高于3%水份的結(jié)晶頭孢羥氨芐溶劑化物，經(jīng)過濾后，將其懸浮在90%的甲醇中。由于這個關(guān)系，由此得到的頭孢羥氨芐晶體含有高含量甲醇，而甲醇是有毒的，因此不適于藥用。
美國專利4，504，657號描述了另一種形式的頭孢羥氨芐，并申請了專利權(quán)，它是具有明確規(guī)定的X-射線衍射圖像特征的頭孢羥氨芐單水合物這個化合物是通過甲硅烷化的7-ADCA與D(-)-α-對羥苯甘氨酰氯鹽酸鹽?；磻?yīng)制得的(同時參見美國專利Re31，730)。反應(yīng)混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出二甲基甲酰胺溶劑化物，經(jīng)過濾后用水或一種水/溶劑的混合物處理以裂解上述溶劑化物，析出所需的最終化合物。
雖然所有已知的將7-ADCA轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜龊^孢羥氨芐水溶液的方法都能應(yīng)用，但分離技術(shù)卻是重要的。例如，頭孢羥氨芐的水溶液可按歐州專利申請001，133號實施例ⅩⅤⅠ或英國專利申請2，064，511號實施例1和2或美國專利4，234，721號實施例1至4中描述的過程制備。
根據(jù)美國Re31，730和美國專利4，234，721號，結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物可通過將頭孢羥氨芐的二甲基甲酰胺溶劑化物懸浮在水或水/溶劑的混合物中制備。在僅使用水的情況下，得到的產(chǎn)物含有雜質(zhì)，這一點已在Re31，730的8欄第41-44行中寫明并得到確證，而且產(chǎn)率也常較低。
因此，美國Re31，730號建議(8欄第41-44行)，最好使用水/有機(jī)溶劑(包括醇)的混合物在這種情況下，水/溶劑的較佳比例為1∶3或1∶1(8欄，第48-54行;實施例5和10;權(quán)利要求19)。但是，在此條件下，有相當(dāng)數(shù)量的所需最終化合物仍留在母液中，因而必須加以回收，此點已在美國專利4，234，721號10欄第3-8行和美國Re.31，730，9欄第62-68行到10欄第1-4行寫明并證實。
現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果將頭孢羥氨芐溶劑化物用6∶94至18∶82體積比的水-異丙醇混合液懸浮，母液中則含有很少或不含頭孢羥氨芐;而且，結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物以一種很純的形式析出，其原因看起來是由于使用了極少量的水的緣故。
曾試圖用其它的醇類代替異丙醇，但至今沒有得到令人鼓舞的結(jié)果的確，如使用乙醇，頭孢羥氨芐分子可被分解;如果使用甲醇，則最終的頭孢羥氨芐分子將會帶有含量過高的同-甲醇。由于甲醇的毒性，這樣得到的頭孢羥氨芐不能使用。使用其它的醇類也沒給出令人滿意的結(jié)果。
除了已知的頭孢羥氨芐二甲基甲酰胺溶劑化物外，現(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)，也可使用其它的新型頭孢羥氨芐溶劑化物，它們分別是頭孢羥氨芐的二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和單甲基甲酰胺溶劑化物。
因此，本發(fā)明關(guān)系到一種生產(chǎn)結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物的方法，依據(jù)這種方法，先將頭孢羥氨芐的溶劑化物懸浮在含6%至18%(重量/重量)水的異丙醇中，溫度在+45℃到+55℃間，時間在1-2小時，然后經(jīng)過濾分離出結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物。
頭孢羥氨芐溶劑化物可以是二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和單甲基甲酰胺溶劑化物，它們可通過向由7-ADCA剛制得的頭孢羥氨芐水溶液中加入從二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、單甲基甲酰胺中選擇的一種溶劑來制備，控制溶液的pH在5.5-6范圍。析出的產(chǎn)物經(jīng)過濾后，得到相應(yīng)的頭孢羥氨芐溶劑化物。
下面給出的實施例通過例證的方式說明了本發(fā)明，其中的核磁共振光譜是在重水溶液中(15mg/ml)于Varian-XL-300分光計上記錄的。
實施例1頭孢羥氨芐二甲基乙酰胺溶劑化物在室溫下向二氯甲烷(700ml)中加入7-ADCA(45g)。在低于25℃攪拌下于15分鐘內(nèi)加入三乙胺(35.5g)，然后在30分鐘內(nèi)滴入三甲基氯硅烷(43.2g)?；旌衔锝?jīng)于30℃攪拌90分鐘后，冷至-10℃。
加入二甲基苯胺(31g)和D(-)-對羥苯甘氨酰氯鹽酸鹽的半二氧六環(huán)溶劑化物(63g)并在-5℃/0℃攪拌混合物90分鐘。加入水(170ml)，并攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。水相用二甲基乙酰胺(350ml)稀釋，并在25℃下緩慢加入二乙胺調(diào)節(jié)pH至6.0在20℃攪拌混合物120分鐘，頭孢羥氨芐二甲基乙酰胺溶劑化物經(jīng)過濾后收集，并用2∶1的二甲基乙酰胺/水而后用丙酮洗滌，在40℃干燥后，得到81.3g標(biāo)題化合物。
K.F.0.51%高壓液相色譜檢測69.3%(按折干計算)核磁共振氫譜(PMR)δ6.9-7.35(m，C6H4-);δ5.59[d，C(7)-H];δ5.15(S，CH-CO);δ4.98[d，CH-S]δ3.02-3.42(m，S-CH2);δ1.8(S，CH3)，是頭孢羥氨芐部份的特征吸收峰，而δ2.83-3.01(s，s，N(CH3)2);δ2.04(d，COCH3)的吸收峰則是由溶劑引起。
核磁共振13C譜δ21.07[CH3-C＝];δ30.93[CH2-S];δ58.78[CH-NH2];δ59.51[CH-S];δ61.16[NH-‖CH-CO];δ124.60[C-CH3];δ126.11[C-COOH];δ166.21[CO，β-內(nèi)酰胺];δ172.37[COOH];δ172.58[CO-NH];δ129.05，δ132.7，δ118.99;δ160.45[芳香碳原子]是頭孢羥氨芐部份的特征峰;下列吸收峰則由溶劑引起δ23.15(CO-CH3);δ37.93[N-CH3];δ40.85[N-CH3]δ176.74[CO]實施例2.
頭孢羥氨芐二甲基乙酰胺溶劑化物向丙酮(170ml)中加入D(-)-對羥苯甘氨酸的甲基但尼氏(Dane)鉀鹽(30.3g)，冷卻混合物至-40℃。
于-40℃下加入氯甲酸乙酯(11.15g)和N-甲基嗎啉(0.25ml)，先在-35℃保持120分鐘，然后再將混合物冷至-55℃。
將7-ADCA(21.5g)于+5℃下加入到水中(50ml)并加入二甲基亞砜(90ml)和三乙胺(11.3g)。將得到的溶液冷卻至0℃后，向7-ADCA的溶液中加入混合酸酐的懸浮液(于-55℃)。
在-25℃攪拌混合物60分鐘;然后將溫度升至0℃，并在60分鐘內(nèi)緩慢加入37%的鹽酸以使pH恒定在1.8。加入二氯甲烷(175ml)并攪拌混合物15分鐘。上層溶液用二甲基乙酰胺(170ml)和丙酮(70ml)稀釋，用三乙胺在0℃調(diào)節(jié)pH為6.5。在0℃攪拌混合物2小時后，溶劑化物先用2∶1的二甲基乙酰胺/水而后用丙酮洗滌，在40℃干燥后，得到40.5g標(biāo)題化合物。
K.F.0.63%高壓液相色譜檢測69.1%(按折干計算)
實施例3頭孢羥氨芐單甲基甲酰胺溶劑化物向二氯甲烷(450ml)中加入7-ADCA(30g)、三甲基氯硅烷(28.8g)，攪拌混合物10分鐘，然后在30分鐘內(nèi)滴入三乙胺(23.7g)，這時讓溫度上升至30℃。在30℃攪拌混合物2小時，然后冷至-10℃加入雙-三甲基甲硅烷基-脲(21g)和D(-)-對羥苯甘氨酰氯鹽酸鹽半二氧六環(huán)溶劑化物(45g)，并將混合物在-5℃反應(yīng)90分鐘;在0℃絳漣 0分鐘后，加入水(115ml)。
攪拌反應(yīng)混合物30分鐘;將水相冷至5℃后用單甲基甲酰胺稀釋(240ml)，在20℃于60分鐘緩慢加入三乙胺，調(diào)節(jié)pH至5.7。攪拌2小時后，過濾漿狀物，濾餅先用2∶1的單甲基甲酰胺/水，然后用丙酮洗滌，在40℃干燥后，得到49g標(biāo)題化合物。
K.F.0.9%高壓液相層析檢測79.8%(按折干計算)核磁共振氫譜除了在實施例1中列出的頭孢羥氨芐部份的特征吸收峰外，還有下列歸因于溶劑的吸收峰δ7.98[S，HCO];δ2.71順式[S，NHCH3]。
核磁共振13C譜除了實施例1中列出的頭孢羥氨芐部份的特征吸收峰外，還有下列溶劑的吸收峰δ27.07[CH3];δ167.6[H-CO]。
實施例4頭孢羥氨芐1-甲基-2-吡咯烷酮溶劑化物用1-甲基-2-吡咯烷酮代替二甲基乙酰胺，將7-ADCA(30g)按實施例1中描述的操作反應(yīng)。產(chǎn)量52g。
K.F.0.85%高壓液相層析檢測68.7%(按折干計算)核磁共振C譜除了實施例1中給出的頭孢羥氨芐部份的特征吸收峰外，還有下列屬于溶劑的吸收峰δ3.45[t，CH2(5)];δ2.36[t，CH2(3)];δ1.98[q，CH2(4)];δ2.84[S，N-CH3]核磁共振13C譜除了實施例1中頭孢羥氨芐部份的特征吸收峰外，還有下列溶劑的吸收峰δ19.71[CH2(4)];δ32.27[N，CH3];δ33.45[CH2(3)];δ52.97[CH2(5)];δ180.84[CO(2)]。
實施例5結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物將按實施例1制備的頭孢羥氨芐二甲基乙酰胺溶劑化物(40g)懸浮于含13%(重量/重量)水的異丙醇水溶液中(200ml)，在50℃攪拌90分鐘。冷卻混合物至+5℃，然后收集得到28.5g頭孢羥氨芐單水合物，這個產(chǎn)物與結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物的標(biāo)準(zhǔn)樣品表現(xiàn)出同樣的X-射線衍射圖像。
K.F.4.7%高壓液相層析檢測98.4%(按折干計算)
實施例6結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物將按實施例4制備的頭孢羥氨芐1-甲基-2-吡咯烷酮溶劑化物(30g)懸浮于含10ml水的異丙醇水溶液中(150ml)。在50-52℃攪拌120分鐘。
冷卻混合物至+5℃，然后過濾。
收集得到20.9g結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物。
K.F.4.9%高壓液相色譜檢測98.1%(按折干計算)實施例7結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物將按實施例3制備的K.F.1.4%的頭孢羥氨芐單甲基甲酰胺溶劑化物(50g)懸浮在含40ml水的異丙醇水溶液中(250ml)，在48℃攪拌150分鐘。冷卻混合物至+2℃，并收集結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物。
產(chǎn)量40.8gK.F.5.2%高壓液相色譜檢測99.2%(按折干計算)用頭孢羥氨芐二甲基甲酰胺溶劑化物代替單甲基甲酰胺溶劑化物，按上述操作，可得同樣的最終產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物的制法，其特征在于將頭孢羥氨芐的溶劑化物懸浮于含大約6%至18%(重量/重量)水的異丙醇中，溫度在+45℃-+55℃間，時間1-2小時，結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物經(jīng)過濾分離。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所說的頭孢羥氨芐溶劑化物是二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或單甲基甲酰胺溶劑化物，它們是通過向按已知技術(shù)由7-ADCA剛制得的頭孢羥氨芐水溶液中加入從二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、單甲基甲酰胺中選擇的一種溶劑、控制溶液pH范圍在5.5-6制備得到的，析出的沉淀經(jīng)過濾分離得到相應(yīng)的頭孢羥氨芐溶劑化物。
3.一種藥物組合物，它由按權(quán)利要求1或2的方法制備的結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物和一種可供藥用的載體或稀釋劑所組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物的方法。依據(jù)這種方法，將頭孢羥氨芐溶劑化物在+45℃至+55℃之間的某一溫度下懸浮在含約6％至18％(重量/重量)水的異丙醇中，經(jīng)過濾后就分離得到結(jié)晶頭孢羥氨芐單水合物。使用的頭孢羥氨芐溶劑化物中有一些是新的它們是通過在pH5.5到6之間向頭孢羥氨芐水溶液中加入二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮，或單甲基甲酰胺制備的。
文檔編號C07D501/12GK1031085SQ8810057
公開日1989年2月15日 申請日期1988年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月3日
發(fā)明者萊奧納多·馬希利 申請人:里法爾公司