丁丙諾啡類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及以下式I、式II或式III所示丁丙諾啡類似物化合物，其中在本文中定義了R1、R2、R8、R3、R3a、R3b、X、Z和Y，R1H3CO(I)OCH3OCH3(III)。本發(fā)明的化合物用于治療由阿片類和ORL1受體的活性調(diào)節(jié)的疼痛和其它病癥。
【專利說明】丁丙諾啡類似物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年7月30日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980129395.2、發(fā)明名稱為“丁丙諾啡類似物”(PCT/US2009/004391，進(jìn)入國(guó)家階段日期2011年I月28日)之申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。其涉及具有作為阿片類受體激動(dòng)劑(opioid receptoragonist)活性的新型丁丙諾啡類似物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有作為阿片類激動(dòng)劑(opioid agonist)和ORLl受體拮抗劑的雙重活性。
【背景技術(shù)】
[0003]疼痛是患者尋 求醫(yī)療咨詢和治療的最常見的癥狀。盡管急性疼痛通常能自愈，但慢性疼痛可持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)，并導(dǎo)致患者個(gè)性、生活方式、功能能力和整體生活質(zhì)量的顯著變化(K.M.Foley, Pain, Cecil Textbook of Medicinel00-107, J.C.Bennett 和 F.Plum編，第 20 版，1996)。
[0004]對(duì)疼痛的傳統(tǒng)治療為施用非阿片類鎮(zhèn)痛藥(如乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳或萘普生)或阿片類鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、氧可酮或氧嗎啡酮)。
[0005]盡管術(shù)語“麻醉劑”經(jīng)常用于指代阿片類藥物，但該術(shù)語并非專門適用于阿片類藥物。術(shù)語“麻醉劑”從希臘詞“昏迷(stupor)”衍生而來，起初指代可誘導(dǎo)睡眠的任何藥物，后來才與阿片類藥物聯(lián)系起來(Gutstein Howard B., Akil Huda, " Chapter21.0pioid Analgesics " (21 章)，Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl:Goodman&Gilman' sThe Pharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版:http://www.accessmedicine.com/content, aspx ? aID = 940653)。在法律層面上,術(shù)語“麻醉劑”是指多種具有濫用或成癮特性的機(jī)理上不相關(guān)的物質(zhì)(Gutstein Howard B.，Akil Huda, " Chapter21.0pioid Analgesics " (21 章)，Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl:Goodman&GiIman' s ThePharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版:http://www.accessmedicine.com/content, aspx ? aID = 940653)。因此,術(shù)語“麻醉劑”不只指代阿片類藥物，也指代如可卡因、甲基苯丙胺、迷幻藥等的藥物，它們通過不同于阿片類受體的受體來發(fā)揮它們的藥理學(xué)作用。此外，由于術(shù)語“麻醉劑”指代如此多樣的不相關(guān)藥物，它們中的許多不具有鎮(zhèn)痛特性，因此不能假定有“麻醉劑”特性的藥物必然為鎮(zhèn)痛藥。例如，如甲基苯丙胺和迷幻藥的藥物不是鎮(zhèn)痛藥，而且不用于治療疼痛。
[0006]直至最近，有證據(jù)表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中存在三種主要的阿片類受體類型，每種類型都有受體亞型。已知這些受體類型為μ、δ和K。由于阿片制劑對(duì)這些受體親和性高且并非機(jī)體內(nèi)源的，所以隨后進(jìn)行研究以鑒定和分離這些受體的內(nèi)源配體。所鑒定出的這些配體分別為內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽。另外的實(shí)驗(yàn)鑒定了阿片類受體樣(0RL-1)受體，其與已知的受體類型高度同源。由于這些受體未顯示藥理學(xué)上的同源性，所以只是根據(jù)結(jié)構(gòu)的原因?qū)⒃撔掳l(fā)現(xiàn)的受體歸為阿片類受體。起初證實(shí)對(duì)μ、δ和K受體具有高親和性的非選擇性配體對(duì)ORL-1受體的親和性低。該特性與還未發(fā)現(xiàn)其內(nèi)源性配體的事實(shí)一起，導(dǎo)致0RL-1受體被歸為“孤兒受體”。
[0007]隨后的研究分離了 0RL-1受體的內(nèi)源配體并解析了其結(jié)構(gòu)。該配體痛敏肽(也稱為孤菲肽FQ(OFQ))為十七氨基酸肽，其結(jié)構(gòu)與阿片類肽家族成員相似。(C.Altier 等， "ORLl receptor-mediated internalization of N-type calciumchannels." Nature Neuroscience，2005，9:31)。
[0008]0RL-1受體和其內(nèi)源激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)提供了發(fā)現(xiàn)可針對(duì)由該受體影響的疼痛治療或其它癥狀而施用的新化合物的機(jī)會(huì)。
[0009]許多0RL-1/痛敏肽領(lǐng)域的文獻(xiàn)提供了 0RL-1受體在腦中的激活可抑制阿片類物質(zhì)介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛的證據(jù)(例如，D.Barlocco 等，"The opioid-receptor-likel (0RL-1)as a potential target for new analgesics." Eur.J.Med.Chem.,2000, 35:275 ；J.S.Mogil 等，"Orphanin FQ is a functional ant1-opioid peptide.!f Neurosc1.,1996,75:333 ；K.Lutfy 等， "Tolerance develops to the inhibitory effect oforphanin FQ on morphine-1nduced antinociception in the rat." NeuroReport,1999，10:103 ;Μ.M.Morgan 等，"Antinociceptio`n mediated by the periaqueductalgray is attenuated by orphanin FQ." NeuroReport，1997，8:3431 ;以及 J.Tian等， "Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-1nducedanalgesia." NeuroReport,1997，8:497)。
[0010]越來越多的證據(jù)支持了以下觀點(diǎn)，即0RL-1的更普遍調(diào)控作用為拮抗μ受體的作用，這可能導(dǎo)致在用傳統(tǒng)阿片類制劑治療的患者中發(fā)生μ激動(dòng)劑耐受(例如，J.Tian 等， 〃 Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin." Peptides，2000，21:1047 ;和 H.Ueda 等，"Enhanced Spinal NociceptinReceptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence." J.Neurosc1.，2000,20:7640)。此外，0RL-1的激活似乎對(duì)濫用數(shù)種藥物(包括μ激動(dòng)劑)的獎(jiǎng)賞特性有抑制作用。
[0011]已經(jīng)描述某些藥物至少為0RL-1的部分激動(dòng)劑(例如，丁丙諾啡(IC5。為
8.4ηΜ)、芬太奴(IC50 為約 IOOOOnM)、7-苯亞甲基納曲酮(IC50 約 IOOOOnM) (S.Wnendt等，"Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggeredreporter gene assay." Molec.Pharmacol，1999，56:334-338)以及埃托啡(IC50 為約2000nM)(Hawkinson 等，"Opioid activity profiles indicate similarities betweenthe nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors." Eur.J.Pharmacol,2000,389:107-114))。然而，已公開丁丙諾啡對(duì)μ的效力遠(yuǎn)大于其對(duì)0RL-1的效力。
[0012]近期的數(shù)據(jù)顯示丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用可通過利用0RL-1受體拮抗劑進(jìn)行預(yù)處理來增強(qiáng)。釆用小鼠的甩尾測(cè)試，Lutfy等證實(shí)丁丙諾啡的典型鈴形劑量應(yīng)答曲線(其中低和高劑量幾乎不誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用，而中間范圍的劑量可產(chǎn)生最大的鎮(zhèn)痛作用)被0RL-1拮抗劑J-113397的預(yù)處理所消除，并且提高了更高范圍劑量的鎮(zhèn)痛效果(K.Lutfy 等，"Buprenorphine-1nduced antinociception is mediated by mu-opioidreceptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-likereceptors." J.Neurosc1.,2003,23:10331-10337)。
[0013]最近，藥理學(xué)、毒理學(xué)、疼痛治療和麻醉學(xué)領(lǐng)域的一組多學(xué)科專家建議，丁丙諾啡為治療老年患者的慢性嚴(yán)重疼痛的最佳阿片類藥物(Pergolizzi等(2008).0pioidsand the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly:Consensus Statementof an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most OftenUsed World Health Organization step III Opioids (buprenorphine、Fentanyl、Hydromorphone>Methadone>Morphine, Oxycodone.Pain Practice8 (4):287-313)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在所研究的阿片類藥物中，丁丙諾啡提供了最佳的“鎮(zhèn)痛對(duì)副作用”特性。丁丙諾啡為治療神經(jīng)性疼痛的最有效阿片類藥物。丁丙諾啡為唯一的代謝不被受損的腎功能影響的阿片類藥物。丁丙諾啡是唯一的被證實(shí)對(duì)呼吸抑制有天花板效應(yīng)的阿片類藥物，這表明可采用更高的劑量。而且，丁丙諾啡極少可能誘導(dǎo)免疫抑制。專家組將丁丙諾啡增強(qiáng)的治療效果歸功于其獨(dú)特的藥理特性。
[0014]還表明丁丙諾啡在動(dòng)物模型中有改善的副作用特性。一個(gè)對(duì)最近獎(jiǎng)賞和成癮動(dòng)物模型中的數(shù)據(jù)的綜述顯示，與其它阿片類藥物相比，丁丙諾啡有低的成癮和依賴誘導(dǎo)特性(Tzschentike(2002).Behavioral pharmacology of buprenorphine,with a focus onpreclinical models of reward and addiction.Psychopharmacologyl61:1_16.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明提供了可用于治療多種病癥(包括疼痛，尤其是慢性疼痛)的新型丁丙諾啡類似物化合物。更具體而言，本發(fā)明提供了以下式1、式II或式III的化合物以及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，它們對(duì)0RL-1、μ、δ和/或K阿片類受體中的一種或更多種顯示出親和性。在下文中將這些化合物統(tǒng)稱為“本發(fā)明化合物”(在下文中將每種化合物單獨(dú)地稱為“本發(fā)明化合物”)。
[0016]本發(fā)明提供式I的新 化合物以及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物:
[0017]
H3OO°3



(I)
[0018]其中
[0019]R1 選自-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)稀基、-(C2-C12)塊基、-(C3-C12)環(huán)烷基、-(C4-C12)環(huán)烯基、((C3-C12)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基_、((C4-C12)環(huán)烯基P(C1-C6)烷基-、-(5 至 12-兀)芳基、-(5至12-元)雜芳基以及-(3至12-元)雜環(huán)；任何其中基團(tuán)任選地被一個(gè)至三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自-(C1-C6)烷基、0H、鹵素、-C (鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素)、NH2' -NH(C1-C6)烷基、CN 和 SH ；
[0020]R2 選自氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C3-C12)環(huán)燒基、-(C4-C12)環(huán)烯基、-(C6-C14)雙環(huán)烷基、-(C8-C2tl) 二環(huán)烷基、-(C7-C14)雙環(huán)烯基、-(C8-C20)三環(huán)烯基、-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)雜芳基、-(3-至12-元)雜環(huán)或-(7-至12-元)雙環(huán)雜環(huán)；任何其中基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、鹵素、-C (鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素)、- (C1-C6)烷基、鹵代(C「C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、C( = O)、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH 和 OR4 ；
[0021]R3 選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、0H、羥基(C1-C6)烷基-、c( = o)、-c(鹵素)3、-ch(鹵素)2和-012(鹵素)；
[0022]R4 選自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、0H、羥基(C1-C6)烷基'-(C3-C12)環(huán)烷基、-(C6-C14)雙環(huán)烷基、-(C8-C2tl) 二環(huán)烷基、-(C4-C12)環(huán)烯基、-(C7-C14)雙環(huán)烯基、-(C8-C20) 二環(huán)烯基、-(5-至12-兀)芳基、-(5_至12-兀)雜芳基、-(3_至12-元)雜環(huán)以及-(7-至12-元)雙環(huán)雜環(huán)；
[0023]Z 為(CH2)m;
[0024]Y 為(CH2)n;
[0025]m 為整數(shù) 1、2、3、4、5 或 6 ;
[0026]η 為整數(shù) 0、1、2、3、4、5 或 6。
[0027]本發(fā)明還提供了式II的化合物以及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物:
[0028]
【權(quán)利要求】
1.式III的化合物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物:
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IIIA):
3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IIIB):
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為 (I)-(C1-C10)烷基，其任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自 _(C「C6)烷基、0H、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環(huán)、-(5-至12-元)雜環(huán)、苯基以及芐基，并優(yōu)選R1選自甲基、乙基或異丙基，并且優(yōu)選為甲基，其每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自 _(C「C6)烷基、 0H、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環(huán)、-(5-至12-元)雜環(huán)、苯基以及芐基；或 (Ii)-(C2-C12)烯基，其任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自 _(C「C6)烷基、0H、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環(huán)、-(5-至12-元)雜環(huán)、苯基以及芐基，并且優(yōu)選R1選自乙烯基和丙烯基，每個(gè)任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自-(C1-C6)烷基、0H、鹵素、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 ( _)、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環(huán)、-(5-至12-元)雜環(huán)、苯基以及芐基；或 (Iii)-(C3-C12)環(huán)烷基，其任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自 _(C「C6)烷基、0H、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環(huán)、-(5-至12-元)雜環(huán)、苯基以及芐基；或 (Iv)-(C4-C12)環(huán)烯基，其任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自 _(C「C6)烷基、0H、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、-(5-至12-元)碳環(huán)、-(5-至12-元)雜環(huán)、苯基以及芐基；或 (V) ((C3-C12)環(huán)烷基P(C1-C6)烷基_，其中每個(gè)任選地被取代，并且優(yōu)選R1選自環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基以及環(huán)己基甲基，并且優(yōu)選為環(huán)丙基甲基，其中每個(gè)任選地被取代；或 (vi)-(5-至12-元)芳基、-(5-至12-元)雜芳基,或-(3-至12-元)雜環(huán),其中每個(gè)任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自-(C1-C6)烷基、0H、鹵素、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素)、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH、-(5-至 12-元)碳環(huán)、_(5_ 至12-元)雜環(huán)、苯基以及芐基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中(i)R2或R8中的至少一個(gè)為-(C1-Cltl)烷基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自O(shè)H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、- (C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2, -NH(CfC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，并且優(yōu)選R2或R8中的至少一個(gè)選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戍基和己基，其中每個(gè)任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = 0)、鹵素、-(:(鹵素)3、-01(鹵素)2、_CH2 (鹵素)、-(c「c6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(c2_c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基_、苯基、芐基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 以及 COOR7 ;或 (ii)R2和R8均為-(C1-Cltl)烷基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6以及C00R7，并且優(yōu)選R2和R8均選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每個(gè)任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C(鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (iii)R2或R8中的至少一個(gè)為-(C2-C12)烯基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素K-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、SH、0R4、C0NR5R6和C00R7，并且優(yōu)選R2或R8中的至少一個(gè)選自2-甲基-丁 -2-烯基和丙烯基，其中每個(gè)任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自 0H、( = O)、鹵素、- C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (iv)R2或R8中的至少一個(gè)為-(C2-C12)炔基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自O(shè)H、( = 0)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素)、- (C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2, -NH(CfC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，并且優(yōu)選R2或R8中的至少一個(gè)為丙炔基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = 0)、鹵素、-C(鹵素)3、-ch(鹵素)2、-CH2(鹵素)'-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ；或 (V)R2或R8中的至少一個(gè)為-(C3-C12)環(huán)烷基，并優(yōu)選為環(huán)丁基或環(huán)己基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = 0)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 ( 1?素)、_ (C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、_ (C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (vi)R2和R8均為-(C3-C12)環(huán)烷基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = 0)、鹵素、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (vii)R2或R8中的至少一個(gè)為-(C4-C12)環(huán)烯基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素K-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (Viii)R2或R8中的至少一個(gè)為-(C6-C14) 二環(huán)烷基、-(C8-CJ三環(huán)烷基、-(C7-C14) 二環(huán)烯基或-(C8-C2tl)三環(huán)烯基，其中每個(gè)任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自O(shè)H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、_CH2(鹵素K-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (ix)R2或R8中的至少一個(gè)為-(5-至12-元)芳基，并優(yōu)選為苯基或亞萘基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)塊基、輕基(C「C6)烷基-、苯基、芐基、NH2, -NH(C「C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 C00R7，并且優(yōu)選其中(a) R2或R8中的至少一個(gè)為苯基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自-(C1-C6)烷基、0H、鹵素、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、( = O)、SH、苯基、-C (鹵素)3、-0C(鹵素)3和-0(c「c6)烷基,或(b)R2或R8中的至少一個(gè)為節(jié)基,其任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自-(C「C6)烷基、0H、鹵素、NH2、-NH(C「C6)烷基、CN、( = 0)、5!1、苯基、-(:(鹵素)3、_0C(鹵素)3 和-O(C1-C6)烷基；或 (χ) R2和R8均為-(5-至12-元)芳基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯 基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6和C00R7，并且優(yōu)選(a) R2和R8均為苯基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自-(C1-C6)烷基、0H、鹵素、苯基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、( = 0)和SH，或(b) R2和R8均為芐基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自-(C1-C6)烷基、0H、鹵素、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、( = 0)和SH ;或(Xi)R2或R8中的至少一個(gè)為((5-至12-元)芳基P(C1-C6)烷基_，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = 0)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)塊基、輕基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，并且優(yōu)選(a) R2或R8中的至少一個(gè)為苯基-(C1-C6)烷基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = 0)、鹵素、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 (鹵素K-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，或(b)R2 或 R8 中的至少一個(gè)為芐基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = 0)、鹵素、-C (鹵素)3、-ch(鹵素)2、-CH2(鹵素)'-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(c2-c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ；或 (Xii)R2和R8均為((5-至12-元)芳基P(C1-C6)烷基_，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(c「c6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(c2_c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基_、苯基、芐基、NH2、-NH (C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7，并且優(yōu)選其中(a) Y、R2 和 R8一起為二苯基丙基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、(=O)、鹵素、-C (鹵素)3、_ch(鹵素)2、-CH2 (鹵素)>-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、SH、0R4、CONR5R6和COOR7或(b) R2和R8均為芐基，其任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 COOR7 ;或 (Xiii)R2或R8中的至少一個(gè)為-(5-至12-元)雜芳基、-(3-至12-元)雜環(huán)，或_(7_至12-元)二環(huán)雜環(huán)，并優(yōu)選為吡啶基，其中每個(gè)任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自0H、( = O)、鹵素、-C (鹵素)3、-CH (鹵素)2、-CH2 (鹵素)、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、_(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、苯基、芐基、NHy-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、OR4、CONR5R6 和 C00R7。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中 (a)R3a或R3b中的至少一個(gè)為氫；(b) R3a和R3b均為氫；(c) R3a或R3b中的至少一個(gè)為OH ；(d)R3a或R3b中的至少一個(gè)為-(C1-C6)烷基，并且優(yōu)選R3a或R3b中的至少一個(gè)選自甲基、乙基和異丙基;(e) R3a和R3b均為-(C1-C6)烷基；(f) R3a或R3b中的至少一個(gè)為-CH2 (鹵素)，并且R3a或R3b中的至少一個(gè)選自 CH2F和CH2Cl。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中(a)Z為-CH2-;或(b)Z為-CH2-并且Y為-CH;或(C)Y為直接鍵合；或(d) Z為-CH2-并且Y為直接鍵合；或(e) Z為-CH2-CH2-;或(f)Y為-CH2-CH并且Z為-CH2-CH2-;或(g)Z為-CH2-CH2-并且Y為直接鍵合；或(h)Z為-CH2-并且 Y 為-CH2-CH ;或⑴ Z 為-CH2-CH2-并且 Y 為-CH ;或(j) Z 為-CH2-CH2-CH2-；或(k) Y 為直接鍵合并且 Z 為-CH2-CH2-CH2-;或(I)Y 為-CH2-CH2-CH 并且 Z 為-CH2- ； (m)Y為-CH 并且 Z 為-CH2-CH2-CH2- ; (n)Y 為-CH2-CH2-CH 并且 Z 為-CH2-CH2- ; (O)Y 為-CH2-CH并且 rL 為-CH2-CH2-CH2'
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中Z為-CH2并且Y為-CH、-CH2-CH或-CH2-CH2-QL
9.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，選項(xiàng)⑴至(iv)，其中(a)Y為-CH并且R2或R8中的至少一個(gè)為苯基；(b) Y為直接鍵合并且R2為芐基；(c)Y為-CH并且R2和R8均為苯基。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中X為(a)(C1-C6)烷氧基，并且優(yōu)選為甲氧基；或
(b)-OH。
11.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(II):
12.權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IIA):.R1
13.權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IIB):
14.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式1:
15.權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IA):
16.權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，所述化合物為式(IB):
17.權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選取代的-(C1-Cltl)烷基，并且優(yōu)選選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基，優(yōu)選為甲基，其中每個(gè)任選地被取代。
18.權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選取代的-(C2-C12)烯基，并且優(yōu)選選自乙烯基和丙烯基，其中每個(gè)任選地被取代。
19.權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選取代的((C3-C12)環(huán)烷基P(C1-C6)烷基-，并且優(yōu)選選自環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基，并優(yōu)選為環(huán)丙基甲基，其中每個(gè)任選地被取代。
20.權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)的化合物，其中
(i)Z 為 CH2 ;或
(ii)Y為 CH2 ;或 (iii)不存在Y;或 (iv)Z和Y均為CH2;或 (v)R2為任選取代的-(C1-Cltl)烷基，并且優(yōu)選選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基，其中每個(gè)任選地被取代；或 (vi)R2為任選取代的-(C2-12)烯基，并且優(yōu)選選自2-甲基-丁 -2-烯基和丙烯基，其中每個(gè)任選地被取代；或 (vii)R2為任選取代的-(C2-C12)炔基，并且優(yōu)選為任選取代的丙炔基；或 (Viii)R2為任選取代的(5-至12-元)芳基，并且優(yōu)選為任選取代的苯基，并且更優(yōu)選R2為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自O(shè)H、鹵素、-C (鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2 ( 1?素)、- (C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、- (C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、(=O)和 OR4。
21.權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為任選取代的-(C3-C12)環(huán)烷基。
22.權(quán)利要求11至20中任一項(xiàng)的化合物，其中 (a)對(duì)于根據(jù)式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，其中R3a或R3b中的至少一個(gè)為氫；或 (b)對(duì)于根據(jù)式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3aR3b均為氫；或 (c)對(duì)于根據(jù)式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一個(gè)為OH;或 (d)對(duì)于根據(jù)式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一個(gè)為-(C1-C6)烷基，并且優(yōu)選R3a或R3b中的至少一個(gè)選自甲基、乙基和異丙基；或 (e)對(duì)于根據(jù)式(II)、(IIA)或(IIB)的化合物，R3a或R3b中的至少一個(gè)為-CH2(鹵素)，并且優(yōu)選R3a或R3b中的至少一個(gè)選自CH2F和CH2Cl ;或 (f)對(duì)于根據(jù)式(III)、(IHA)或(IIIB)的化合物，R3為氫；或 (g)對(duì)于根據(jù)式(III)、(IHA)或(IIIB)的化合物，R3為OH;或 (h)對(duì)于根據(jù)式(III)、(IIIA)或(IIIB)的化合物，R3為-(C1-C6)烷基，并且優(yōu)選R3選自甲基、乙基和異丙基；或 ⑴R3為-CH2 (鹵素)，并且優(yōu)選選自CH2F和CH2Cl。
23.權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的化合物，其選自: . 7α-(烯丙氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α -(節(jié)氧基甲基)-6,14-內(nèi)型-橋亞乙基四氧帝巴因； . 7α-(炔丙氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； . 22-環(huán)丙基-7 α -(節(jié)氧基甲基)-6,14-內(nèi)型-橋亞乙基四氧帝巴因； .22-環(huán)丙基-7 α -(烯丙氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； . 22-環(huán)丙基-7 α -(炔丙氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； 及其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，或 . 22-環(huán)丙基-7 α-(環(huán)己基甲氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； . 22-環(huán)丙基-7 α-(4-氣節(jié)氧基甲基)-6,14-內(nèi)型-橋亞乙基四氧帝巴因；.22-環(huán)丙基-7 α -((3,4- 二氯)節(jié)氧基甲基)-6,14-內(nèi)型-橋亞乙基四氧帝巴因； .22-環(huán)丙基-7α-((4-三氟甲基芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-(環(huán)己基甲氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α-((4-三氟甲基)芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α-((2-萘基)甲氧甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α -((3,4~ 二氯)節(jié)氧基甲基)-6,14-內(nèi)型-橋亞乙基四氧帝巴因； .7α-((3-甲基)芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .71((4-叔丁基)芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-((反-3-苯基丙-2-烯基)氧甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； 及其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，或 .22-環(huán)丙基-7 α-((3-甲基-芐氧基甲基-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環(huán)丙基-7 α-(2-萘甲氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環(huán)丙基-7 α -((4-叔丁基)節(jié)氧基甲基)-6,14-內(nèi)型-橋亞乙基四氧帝巴因； .22-環(huán)丙基-7 α - ((3-苯基-丙-2-烯基氧甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環(huán)丙基-7 α-((2-甲基)芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環(huán)丙基-7 α-(1-萘甲氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .22-環(huán)丙基-7 α-(環(huán)丁基甲氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-((2-甲基)芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-((4-吡啶基甲氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α-((4-三氟甲氧基)芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-(1-萘甲氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7α-(環(huán)丁基甲氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α-(3-甲氧基)芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氫蒂巴因； .7 α -(芐氧基甲基)-6，14-內(nèi)型-橋亞乙基四氧東罌粟堿； . 7 α -( 二苯基甲氧基甲基)-3,6-二甲氧基-4, 5 α -環(huán)氧-17-甲基-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； .17-環(huán)丙基甲基-7α-(3-三氟甲氧基)芐氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-環(huán)氧-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； . 3，6-二甲氧基-4，5α -環(huán)氧-17-甲基-7 α-(4-苯基)芐氧基甲基-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； . 17-環(huán)丙基甲基-7α -(3-吡啶基)氧甲基-3，6-二甲氧基-4，5 α -環(huán)氧-6 α，14α -橋亞乙基-嗎啡喃； . 7 α-(4-溴)芐氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5α-環(huán)氧-17-甲基-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； . 7 α - (1-萘甲氧基甲基)-17-環(huán)丙基-甲基-6-甲氧基-4, 5 α -環(huán)氧-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； .7 α - (4-甲基節(jié)氧基甲基)-3,6-二甲氧基-4, 5 α -環(huán)氧-17-甲基-6 α，14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； .7 α -芐氧基甲基-3，6-二甲氧基-4，5 α -環(huán)氧-8β-甲基-17-η-甲基-6α，14α-橋亞乙基-嗎啡喃； 7α -(環(huán)辛燒甲基)-3,6-二甲氧基-4,5 α -環(huán)氧-17-甲基-6 α , 14 α -橋亞乙基-嗎啡喃； 及其可藥用鹽、前藥或溶劑化物。
24.一種藥用組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物，以及可藥用載體或賦形劑。
25.—種在細(xì)胞中調(diào)節(jié)阿片類受體功能的方法，其包括將能夠表達(dá)阿片類受體的細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物接觸，其中所述化合物優(yōu)選(a)調(diào)節(jié)μ阿片類受體功能；或(b)用作μ阿片類受體的激動(dòng)劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)ORL-1受體功能，并且優(yōu)選所述化合物用作0RL-1受體的拮抗劑；并且更優(yōu)選所述化合物具有作為μ阿片類受體激動(dòng)劑以及作為0RL-1受體拮抗劑的雙重活性。
27.—種制備組合物的方法，其包括將權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的化合物或所述化合物的藥用衍生物，或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物與可藥用載體或賦形劑混合的步驟。
28.權(quán)利要求1至22中 任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防病癥的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求28的用途，其中所述病癥為疼痛。
30.權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，包括施用有效量的權(quán)利要求I至22中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物的所述有效量不誘導(dǎo)顯著的呼吸抑制，并且優(yōu)選所述藥物用于治療疼痛。
【文檔編號(hào)】C07D489/12GK103450206SQ201310306101
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2009年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2008年7月30日
【發(fā)明者】唐納德·J·凱爾, R·理查德·戈林, 瑪麗安·E·豐迪圖斯 申請(qǐng)人:普渡制藥公司